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I. Introdução
Patogenia viral caracteriza os agravos causados por infecções virais, que determinam alterações morfológicas e funcionais nos tecidos e órgãos de um organismo, com conseqüente manifestação de doença. A manifestação clínica da doença depende de fatores como virulência da amostra viral, suscetibilidade do hospedeiro, efeitos de substâncias bioquímicas geradas a partir da interação vírus-célula e das reações inflamatórias e imunológicas resultantes dessa interação. Portanto, uma doença ocorre somente se o vírus se replica em número suficiente para danificar ou destruir diretamente células essenciais, causar a liberação de toxinas pelos tecidos infectados, danificar genes celulares ou danificar funções orgânicas indiretamente como resultado da resposta imune do hospedeiro à presença de antígenos virais. Embora alguns vírus possam estabelecer infecções assintomáticas, sua multiplicação nas células hospedeiras usualmente causa danos e, freqüentemente, morte celular. Desde que os vírus são totalmente dependentes da sobrevivência de seus hospedeiros para continuar existindo, eles tendem a estabelecer infecções brandas nas quais a morte do hospedeiro é mais exceção do que regra. Importantes exceções são o vírus da raiva, o Hantavírus, o HIV e o Ebola.
- Patogênese - é o processo pelo qual uma infecção conduz ao estabelecimento de uma doença. Todo vírus é essencialmente patogênico, uma vez que, para continuar existindo, tem que invadir uma célula e, às expensas do seu metabolismo, ser replicado. Toda infecção viral, em maior ou menor extensão, provoca danos à célula hospedeira. A patogênese viral está diretamente relacionada ao ciclo vital dos vírus. Células ou organismos infectados são denominados de hospedeiros. O termo patogenicidade refere-se aos mecanismos de infecção e desenvolvimento da doença. Uma vez ocorrida uma contaminação, a possibilidade de ocorrer uma infecção é diretamente proporcional ao número de vírus infectantes multiplicado por sua virulência e inversamente proporcional à resistência local, celular e humoral do hospedeiro. A patogenicidade pode ser expressa pela relação:
- Infecção - Trata-se do conflito entre mecanismos de defesa do hospedeiro e a capacidade de agressão intrínseca do microrganismo, levando a implantação, crescimento e multiplicação deste no organismo do hospedeiro, causando algum tipo de prejuízo. A ação combinada de muitos fatores leva ao aparecimento de uma infecção ou doença. A infecção viral expressa o fenômeno da invasão de uma célula por um vírion ou seu ácido nucléico, seguido de domínio do metabolismo celular, replicação e montagem de componentes virais e liberação de novos vírions. Uma infecção viral que produza reações adversas em um hospedeiro susceptível é denominada de doença viral ou virose. Para que uma infecção ocorra é necessário que haja uma fonte de vírus com virulência e em número suficiente para iniciar o contágio do hospedeiro com maior ou menor resistência.
- Virulência - representa o conjunto de mecanismos de agressão do microrganismo. O termo virulência refere-se à intensidade da patogenicidade. Existem vírus mais virulentos, como por exemplo, o vírus da varíola, e vírus menos virulentos, como o vírus do resfriado comum. O grau de virulência está diretamente relacionado à capacidade do vírus causar doença a despeito dos mecanismos de defesa do hospedeiro. A virulência é afetada por diversas variáveis tais como a quantidade de unidades infectantes, a rota de entrada no corpo e defesas não-específicas e específicas do hospedeiro. A virulência não depende só do patógeno. Um vírus de baixa virulência em adultos sadios pode se comportar como virulento em crianças, idosos e indivíduos imunossuprimidos por deficiências imunológicas natas, infecção com HIV, terapias imunossupressivas (quimioterapia anticâncer ou pós-transplantes), queimaduras extensas, desnutrição severa, entre outros fatores. Dentre a população de determinado vírus, freqüentemente ocorrem linhagens extremamente virulentas. Ocasionalmente, essas linhagens se tornam dominantes como resultado de pressões seletivas incomuns. Os genes e proteínas virais responsáveis por funções específicas de virulência estão apenas começando a serem identificados.
- Resistência - conjunto de defesas apresentadas pelo hospedeiro. Uma infecção viral não implica obrigatoriamente em doença. Se o mecanismo de defesa do corpo funcionar eficazmente os vírus podem não provocar doença. O hospedeiro destrói o patógeno ou permanece infectado por longo período sem apresentar sintomas. Neste último caso, o hospedeiro é caracterizado como portador
assintomático. Os portadores assintomáticos representam um importante problema de saúde pública porque é muito pouco provável que procurem tratamento médico e terão uma probabilidade muito maior de espalhar o agente infeccioso do que indivíduos com sintomas. 4.1. Infecção latente - estado de equilíbrio entre o vírus e a célula. O organismo mantém vírus na intimidade dos tecidos, sem apresentar qualquer sintoma. 4.2. Infecção clínica inaparente - infecção assintomática, porém apresentando o mesmo caráter viral cíclico que a infecção clínica manifesta.
- Transmissão - os vírus apenas serão encontrados no meio exterior se puderem ser transferidos de um hospedeiro para outro, sendo que esse hospedeiro pode ser representado por uma única espécie, ou como no caso das zoonoses, transferir-se de uma espécie à outra. A transmissão natural dos vírus pode ocorrer de forma horizontal ou vertical. 5.1. Transmissão horizontal - representa a transmissão de vírus de um indivíduo para outro da mesma espécie ou não. As vias de transmissão podem ser por contato direto (indivíduo infectado para hospedeiro suscetível) ou indireto (através de fômites ou perdigotos), veiculada por água ou alimentos contaminados ou através de vetores representados por animais vertebrados ou invertebrados. Um vetor biológico é definido quando o vírus é capaz de se replicar nesse animal. Quando o animal simplesmente carreia o vírus em seus tecidos, o vetor é considerado mecânico. 5.2. Transmissão vertical – é representada pela transmissão do vírus da mãe para o embrião/feto, durante a gestação, ou durante o nascimento pela passagem através do canal do parto, ou ainda pela amamentação.
- Portas de Entrada - Denominam-se portas de entrada as vias de penetração de um vírus em um organismo. O corpo humano apresenta três grandes superfícies epiteliais em contato direto com o ambiente: a pele, a mucosa do trato respiratório e a mucosa do trato digestivo. Em menor extensão temos as mucosas da conjuntiva e do trato urogenital. Para conseguir penetrar no organismo, os vírus devem ser capazes de infectar células em uma dessas portas de entrada, ao penetrarem na pele ou mucosas, na circulação sangüínea por trauma, mordeduras de animais, injeções, transfusões ou transplantes (transmissão horizontal) ou ainda por via congênita durante a gestação, durante o nascimento e na amamentação através do colostro e do leite (transmissão vertical). Os vírus são disseminados no meio exterior através dessas mesmas superfícies. Freqüentemente, mas não obrigatoriamente, escapam pela rota utilizada como porta de entrada. Como um grupo, os vírus utilizam todas as possíveis portas de entrada, mecanismos de disseminação, órgãos alvo e sítios de excreção.
II. Etapas da infecção viral
Correspondem às fases de ataque ao hospedeiro. Obedecem ao caráter cíclico que a maioria das viroses apresenta. Os primeiros processos de uma infecção ocorrem através da excreção do vírus, transmissão e portas de entrada. Os ciclos de replicação são freqüentemente denominados ciclos vitais dos vírus. Esses ciclos duram de 8 a 40 horas para vírus de animais e de 20 a 30 minutos para bacteriófagos. 2.1. Implantação do vírus na porta de entrada Vírus são altamente específicos quanto ao hospedeiro. Uma amostra ou grupo de vírus é capaz de infectar e causar doença em uma única espécie de hospedeiro (vírus da varíola só infecta humanos) ou em um grupo de espécies relacionadas (vírus da raiva infectando mamíferos). Essa especificidade se relaciona ao fato de que os vírus têm de se aderir à superfície da célula hospedeira para poder infectá-la. Aderência ocorre mediante reconhecimento, entre proteínas virais e receptores celulares específicos presentes na membrana citoplasmática da célula hospedeira. Dessa forma, vírus de um ser eucarioto multicelular que infecta apenas tecidos específicos do hospedeiro, estabelece o fenômeno identificado como tropismo tecidual. Tropismo tecidual é decorrente da interação de componentes de superfície viral com receptores específicos da célula hospedeira, estabelecendo infecção. Este processo, denominado adsorção , é o primeiro e crucial evento da infecção viral após a entrada do vírus no hospedeiro.
b) Infecções Persistentes – Ao contrário das infecções agudas, as infecções persistentes não são eliminadas rapidamente e as partículas virais ou produtos virais continuam sendo produzidos por longos períodos. As partículas infecciosas podem ser produzidas continua ou intermitentemente por meses ou anos. Existem três tipos de infecções persistentes: Infecção crônica – o vírus é continuamente replicado e excretado. Infecção de evolução lenta – caracteriza-se por longos períodos de incubação. O desenvolvimento da doença tem um curso longo, progressivo e freqüentemente fatal. Infecções latentes – o vírus persiste numa forma “não infecciosa” com períodos intermitentes de reativação. O período de latência de uma virose é definido como o período em que o vírus permanece no organismo sem provocar manifestações clínicas. Geralmente no período de latência não há detecção de partículas virais. O material genético do vírus pode existir no citoplasma da célula hospedeira (vírus herpes) ou ser incorporado ao genoma (retrovírus).
III. Alterações morfológicas condicionadas por vírus:
Os vírus podem ter diversos efeitos sobre uma célula animal, tais como, infecção lítica, infecção persistente, infecção latente e transformação de tecidos normais em tumores. Diversos vírus, com genoma constituído de DNA de cadeia dupla, que causam lise celular em hospedeiros permissíveis , provocam o desenvolvimento de tumores cancerosos em hospedeiros não-permissíveis por integrarem-se ao genoma celular e codificarem a síntese proteínas virais que se ligam ao DNA da célula hospedeira. Em última instância, os distúrbios das funções do corpo, que observamos como sinais e sintomas das viroses, resultam do dano causado pelos vírus nas células. Esses danos podem resultar da replicação viral na célula, das conseqüências da resposta imune, ou de ambas. As lesões virais em células do hospedeiro podem gerar fenômenos de natureza degenerativa ou de natureza proliferativa. Entre esses dois extremos, temos as viroses nas quais as necroses sejam seguidas por hiperplasias, e vice-versa. Um vírus de reprodução rápida leva freqüentemente a predominância de processos degenerativos ou necroses, assim como onde não possam aparecer processos de regeneração, como no sistema nervoso central. Se ao contrário, o vírus for lento em termos de reprodução, e as células atacadas forem divisíveis, é esperado um efeito estimulante do vírus, tendo como conseqüência uma hiperplasia celular. 3.1. Viroses citolíticas O vírus induz na célula lesões morfológicas observáveis ao microscópio ótico, que são denominadas como efeito citopático (ECP). Essas alterações são resultantes da depleção causada pelos vírus durante a síntese de macromoléculas (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, enzimas), rompimento de lisossomos e modificações na membrana citoplasmática. Resulta também do efeito relativo a toxicidade viral produzida pela acumulação de vírions ou de proteínas virais no interior da célula. O dano celular causado por um vírus altamente citocida acarreta um predomínio de processos degenerativos, que culminam na morte celular e lesão tecidual. Ex.: febre amarela, influenza, poliomielite, sarampo, raiva. 3.2. Viroses citocinéticas Alguns vírus induzem alterações no código genético da célula que resultam em proliferação celular e desordenada e contínua. Vírus oncogênicos são vírus que participam do processo de transformação celular, estabelecendo uma associação com a célula infectada que em vez de destruí-la, cria condições para manter e intensificar seu ciclo replicativo. Dessa forma o processo hiperplásico domina o quadro histológico, acarretando a formação de neoplasias (tumores) e alterações celulares proliferativas. Adenovírus oncogênicos induzem tumores malignos em animais de laboratório. Ex.: papiloma (HPV), sarcoma de kaposi, hepatite B, leucemia de células T (HTLV).
IV. Períodos da Infecção
4.1. Período de incubação Corresponde ao período compreendido entre o início da infecção até o momento em que os primeiros sintomas tornam-se aparentes. Na maioria das viroses, o período de incubação varia entre 2 e 15 dias. O período de incubação mantém uma relação de proporcionalidade com o período de transmissibilidade, isto é, quanto maior for o período de incubação, mais tempo o organismo permanece transmitindo o vírus. O vírus não repousa durante o período de incubação, na verdade entra em confrontação com o organismo.
4.2. Período Prodrômico Período da infecção em que o indivíduo apresenta sintomas clínicos generalizados e inespecíficos da doença (p.ex.: febre, mal estar, dor de cabeça, náuseas e enjôos, mialgia) e que antecede os sintomas característicos da doença. 4.3. Período de Transmissibilidade Período durante o qual o indivíduo infectado permanece excretando e transmitindo o vírus.
V. Fatores que afetam a Patogênese viral
Muitos fatores afetam os mecanismos da patogênese viral, determinando se a infecção ocorrerá. Os fatores de virulência capacitam o início da infecção, disseminação e replicação em quantidade suficiente para danificar o órgão-alvo. Inicialmente, o grau de acesso do vírus aos tecidos e órgãos, é afetado por barreiras físicas (muco e outras barreiras teciduais), distância no interior do corpo, diferentes suscetibilidades à infecção e capacidade de replicação sob efeito inibitório dos mecanismos de defesa, em caso de inflamação, febre e presença de macrófagos, anticorpos específicos e interferon. Para causar doença, o vírus deve ser capaz de ultrapassar barreiras de defesa. Mesmo que inicie a infecção do tecido ou órgão susceptível, a replicação de vírions em quantidade suficiente para produzir doença será evitada pela resistência do hospedeiro. Os mecanismos de resistência são geneticamente controlados, e variam entre indivíduos, raças e grupos étnicos. Para sobrevivência dos hospedeiros (humanos, animais, plantas, microrganismos) e até mesmo dos próprios vírus, é conveniente que a maioria das pressões seletivas naturais favoreça a dominância de linhagens virais menos agressivas, pois não provocam quadros clínicos severos ou morte. Infecções brandas ou assintomáticas são resultantes da ausência de fatores de virulência. Vacinas desenvolvidas com vírus vivos são compostas por linhagens virais deficientes em fatores de virulência e causa somente infecção subclínica, se replicando apenas o suficiente para induzir imunidade. Mutações espontâneas ou induzidas no genoma viral podem alterar a patogênese de uma doença. Tais mutações são de particular importância pelo surgimento de linhagens resistentes a drogas antivirais. 5.1. Seletividade e adaptação A estrutura básica dos vírus permite seleção e adaptação simultânea. Vírions intactos são tão seletivos que a maioria só pode infectar uma fração limitada de tipos celulares. Esta seletividade se deve à interação com receptores celulares específicos para adsorção e penetração do vírion ou seu genoma na célula. Por outro lado, muitos genomas virais são tão adaptáveis que ao serem introduzidos experimentalmente, se replicam em praticamente qualquer tipo de célula.
VI. Doenças Virais em Humanos de acordo com o agente etiológico
Nome popular Agente causador Transmissão Hospedeiro Bronquiectasia Família Adenoviridae Infecções por vírus, bactérias, fungos e micoplasmas, obstruções brônquicas por corpos estranhos, vapores de gases tóxicos, drogas (heroína), transmissão congênita Homem Bronquite Vírus respiratório sincicial, Rhinovirus sp., Coronavirus sp., Aviadenovirus sp., Influenza Infecções por vírus ou bactérias, poeira, ar poluído, vapores de gases tóxicos, fumaça do cigarro aves, Homem Dengue Flavivirus sp. Picada da fêmea contaminada de mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus Primatas Diarréia Rotavirus sp., Norovirus sp., Astrovirus sp., vírus da família dos Adenovirus Infecções por vírus, bactérias ou parasitas, água e alimentos contaminados, efeitos colaterais de drogas, intolerância à lactose Homem Doença de inclusão citomegálica Cytomegalovirus^ sp. Fluidos corporais (urina, saliva, sangue, lágrimas, sêmen e leite materno), relações sexuais, transplante de órgãos, transfusão sanguínea Homem Ébola Filovirus sp. Fluidos corporais (urina, saliva, sangue, lágrimas, sêmen e leite materno), relações sexuais Primatas Eritema infeccioso Parvovirus B19 Fluidos corporais (urina, saliva, sangue, lágrimas, sêmen e leite materno), contato direto Homem Esofagite (^) CytomegalovirusSimplexvirus^ sp., sp. Refluxo gastroesofágico, infecção por vírus e fungos do gênero Candida , alergias alimentares, ingestão de soda cáustica Homem Febre aftosa Aphtae epizooticae Fluidos corporais (urina, saliva, san e leite materno), contato diretogue, lágrimas, sêmen Animais de casco fendido (bovinos, caprinos, bubalinos, suínos, ovinos e cervídeos, elefantes)
