Baixe Prevalência da Doença de Fabry em Pacientes com Doença Renal Crônica em Natal: Hemodiálise e outras Manuais, Projetos, Pesquisas em PDF para Bioquímica Médica, somente na Docsity!
RESUMO
Introdução: A Doença de Fabry é uma doença genética de depósito lisossômico caracterizada pela deficiência da enzima α-galactosidase A (ceramida trihexosidase). Isso gera acúmulo de globotriaosilceramida (GL-3) no endotélio vascular, podendo ocasionar complicações renais, cardíacas e cerebrovasculares. Diante da terapia de reposição enzimática, torna-se essencial o diagnóstico desta doença, o que pode ser conseguido através de um rastreamento de pacientes em hemodiálise. Objetivos: O presente estudo objetivou determinar a prevalência da doença em pacientes portadores de doença renal crônica em hemodiálise na cidade de Natal – RN, avaliando as principais co-morbidades associadas. Métodos: Foram selecionados indivíduos do sexo masculino em hemodiálise, entre 18 e 65 anos, excluindo-se pacientes cuja etiologia da falência renal era: diabetes mellitus , lupus eritematoso sistêmico, nefropatia obstrutiva, pielonefrite crônica e doença renal policística. Uma amostra sanguínea foi coletada para avaliação da atividade da α-galactosidase A em papel de filtro. Os pacientes com valores inferiores a 2,5μmol/L/h tiveram a atividade enzimática testada em leucócitos e responderam a um questionário sobre as manifestações clínicas relacionadas. Resultados: Dos 191 pacientes, 16 (8,3%) cursaram com atividade enzimática em papel de filtro inferior a 2,5μmol/L/h. Apenas um paciente (0,52%) apresentou dosagem da atividade enzimática em leucócitos inferior ao valor da normalidade, sendo compatível com Doença de Fabry. Não foram encontradas as manifestações típicas da doença neste paciente. Conclusão: Observou-se uma prevalência da Doença de Fabry de 0,52% dentre os pacientes estudados nos centros de hemodiálise de Natal – RN no ano de 2006.
Descritores: Doença de Fabry. Hemodiálise. Alfa-galactosidase A. Doença renal crônica.
ABSTRACT
Introduction: Fabry Disease is a genetic illness of lisosomic deposition characterized by the deficiency of the enzyme alpha-galactosidase A (ceramide trihexosidase), generating an accumulation of globotriaosilceramide (GL-3) in the vascular endothelium, capable of leading to renal, cardiac and cerebrovascular complications. Faced with the therapeutic possibility of enzymatic supplementation, the diagnosis of this disease becomes essential, and can be achieved through the screening of hemodialysis patients. Aims: The present study aimed at determining the prevalence of Fabry Disease in patients with chronic kidney disease undergoing hemodialysis in the city of Natal, Rio Grande do Norte, Brazil, evaluating the main associated comorbidities. Methods: The sample consisted of male subjects between 18 and 65 years of age, undergoing hemodialysis, excluding patients whose etiology of renal failure was diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, obstructive nephropathy, chronic pyelonephritis, or polycystic kidney disease. A blood sample was collected for an evaluation of alpha-galactosidase A activity in filter paper. Patients with values inferior to 2.5 μ mol/L/h had their enzymatic activity tested in leukocytes, and a questionnaire about related clinical manifestations was applied. Results: From 191 patients, 16 (8.3%) had an enzymatic activity in filter paper inferior to 2.5 μ mol/L/h. Only one patient (0.52%) exhibited a level of enzymatic activity in leukocytes inferior to the normal value, compatible with Fabry Disease. The typical manifestations of the disease were not found in this case. Conclusion: A prevalence of Fabry Disease of 0.52% was observed among patients studied in hemodialysis centers in Natal in 2006.
Keywords: Fabry Disease. hemodialysis. Alpha-galactosidase A. Chronic kidney disease.
Prevalência da Doença de Fabry em Pacientes Portadores de Doença
Renal Crônica Submetidos à Hemodiálise em Natal – RN
Prevalence of Fabry Disease in Patients With Chronic Kidney Disease on
Hemodialysis in Natal – RN, Brazil
Luis Alcides de Lucena Marinho 1 ; Juliana Florinda de Mendonça Rêgo 2 ; Thiago Carlos de Oliveira
Ramos 2 ; Tatiana Maria Sabóia Alves 2.
(^1) Disciplina de Nefrologia do Hospital Universitário Onofre Lopes. Clínica de Doenças Renais, Pró-Rim e Incor-Natal
- Natal, RN; 2 Acadêmicos de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) – Natal, RN.
Artigo Original
Recebido em 08/08/07 / Aprovado em 28/09/
Endereço para correspondência:
Juliana Florinda de Mendonça Rêgo Rua Massaranduba 7.944, Cidade Satélite 59067-610, Natal, RN Telefones: (084) 3218-3221/ 9945-1646/ 8845- E-mail: [email protected]
(^236) Prevalência da Doença de Fabry em Natal - RN
INTRODUÇÃO
A Doença de Fabry é uma afecção genética de depósito lisossômico, com padrão de herança recessiva ligado ao cromossomo X, apresentando diversos efeitos sistêmicos, sendo caracterizada pela deficiência ou ausência da enzima α-galactosidase A (α-GAL), também chamada de ceramida trihexosidase. Essa condição mór- bida é conhecida ainda como doença de Anderson-Fabry, Morbus Fabry ou angioqueratoma corporis difusum , tendo sido descrita pela primeira vez há pouco mais de um século^1. A incidência estimada da Doença de Fabry é de um em cada 40.000 indivíduos do sexo masculino, sendo esta doença já descrita em diversas etnias 2. Os pacientes com Doença de Fabry apresentam mutações no gene da enzima lisossômica α-GAL. Diver- sas mutações já foram descritas, o que pode justificar as diferenças observadas em relação aos sintomas clínicos e comprometimento de diferentes órgãos3-5. O resultado fenotípico se reflete na incapacidade ou na diminuição da capacidade de catabolizar lipídeos com resíduos terminais de α-galactosil, havendo acúmulo progressivo destes nos lisossomos de diferentes tecidos, notadamente no endotélio vascular, sendo o principal desses lipídeos a globotriaosilceramida (GL-3). O acúmulo de GL-3 no endotélio vascular tem conseqüências de importância clínica, tais como complicações renais, cardíacas e cerebrovasculares2,6-10. Na maioria dos casos de Doença de Fabry tipo clássico, as alterações patológicas renais são progressivas, com evolução para doença renal crônica (DRC) e necessidade de terapia renal substitutiva^2. A maior porcentagem dos pacientes que iniciam esse tratamento não tem reconhecido o diagnóstico de Doença de Fabry, apresentando erroneamente o diagnós- tico de glomerulonefrite crônica (GNC) como etiologia da insuficiência renal. Portanto, o diagnóstico nestes pacien- tes mostra-se de fundamental importância, uma vez que o recente advento do tratamento específico com reposição enzimática pode melhorar a qualidade de vida destes indivíduos, bem como reduzir a progressão da doença em vários casos. Desnick et al. recomendam iniciar a terapia de reposição enzimática o mais cedo possível nos pacientes sintomáticos^11. As principais características clínicas dos pacientes com Doença de Fabry clássica são: acroparestesia inter- mitente e crises episódicas de dor e febre; angioquera- tomas; hipoidrose e uma opacidade córnea verticilada característica que não interfere na visão. Os indivíduos heterozigotos apresentam quadro clínico mais leve e a maioria não manifesta sintomas durante a infância ou vida adulta, podendo apresentar alguma sintomatologia em torno da quarta ou quinta décadas de vida.
Além dos sintomas clínicos, o diagnóstico defini- tivo da Doença de Fabry se dá através da medida da ativi- dade enzimática da α-galactosidase A, que está reduzida nos leucócitos e/ou no plasma dos pacientes acometidos. Desde a década passada, o diagnóstico também pode ser feito através de marcadores moleculares. A atividade da α-GAL pode ser determinada no plasma ou em leucócitos através da reação com um substrato fluorogênico de 4- metilumbeliferil-α-D-galactopiranosideo, conforme des- crito por Desnick et al.^2. Este estudo objetiva determinar a prevalência da Doença de Fabry em pacientes do sexo masculino com DRC em hemodiálise, na cidade de Natal – RN, avaliando também as principais co-morbidades associadas a essa doença.
MATERIAIS E MÉTODOS
Trata-se de um estudo de desenho transversal. Para a determinação da prevalência, foram considerados como numeradores todos os pacientes que apresentaram diagnóstico de Doença de Fabry em estágio terminal de DRC, em tratamento por hemodiálise, sendo os denominadores os demais pacientes em hemodiálise testados. Foram revisados os prontuários de todos os indivíduos do sexo masculino, entre 18 e 65 anos de idade, que se encontravam em tratamento hemodialítico, nos serviços de Hemodiálise de Natal – RN (Clínica de Doenças Renais, Instituto do Rim, Pró-Rim e Néfron Clínica), no mês de outubro de 2006, excluindo-se pacientes cuja etiologia da falência renal foi: diabetes melitus tipo 1 e 2, lupus eritematoso sistêmico, nefropatia obstrutiva, pielonefrite crônica e doença renal policística. Obteve-se um total de 200 pacientes, os quais preencheram os critérios de inclusão e exclusão propostos. Dentre esses pacientes, dois recusaram-se a participar da pesquisa, um foi transferido para outro estado e seis foram a óbito antes da conclusão do projeto, totalizando, assim, uma amostra final de 191 pacientes. Todos os indivíduos autorizaram sua inclusão no estudo através de termo de consentimento livre e esclarecido. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. O rastreamento da Doença de Fabry foi feito pela coleta de amostra sanguínea do set arterial da máquina de hemodiálise, na primeira hora de tratamento, com uso de seringa e agulha (25x8mm) descartáveis. Quatro gotas foram colocadas em papel filtro, o qual foi deixado secar por, aproximadamente, 4 horas em temperatura ambiente. A amostra permaneceu sob refrige- ração simples até a determinação da atividade de α-galacto- sidase A, o que aconteceu num prazo máximo de sete dias. Foi utilizado um ensaio fluorométrico, que tem como substrato o 4- metilumbeliferil-α-D-galactopiranosideo 12. Indivíduos cujos valores estavam abaixo do limite inferior da normalidade (2,0μmol/L/h) e os que se apresentavam até 25% superior a ele
(^238) Prevalência da Doença de Fabry em Natal - RN
incerto quanto à doença de base, estando em hemodiálise há 49 meses. Não apresentava as manifestações clínicas típicas e seu exame oftalmológico não mostrou opacidade de córnea. Seu ecocardiograma transtorácico evidenciou hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e insuficiência mitral leve, com índice de massa do ventrículo esquerdo de 124,059g/m^2 e fração de ejeção de 64%. Uma ultra- sonografia abdominal revelou esplenomegalia e altera- ções renais compatíveis com DRC, sendo a espessura córtico-medular do rim direito de 1,2 e a do rim esquerdo de 0,5cm. Nos demais pacientes, a atividade em leucócitos variou entre 3,05 a 27,56nmol/mg de proteína/h. Na análise estatística, não se encontrou diferença significante (p=0,4413) entre a prevalência da Doença de Fabry na cidade de Natal e na população estudada no Japão por Nakao et al. em estudo semelhante 13.
DISCUSSÃO
A Doença de Fabry é uma doença rara e comu- mente subdiagnosticada devido ao seu quadro clínico ser bastante variável^14 , porém é possível encontrar indivíduos com essa patologia através do rastreamento de pacientes em tratamento hemodialítico sem diagnóstico etiológico definido, uma vez que há uma grande prevalência da variante renal. Isso foi mostrado em estudo realizado por Obrador et al ., no qual cerca de 96% dos pacientes com Doença de Fabry iniciavam o tratamento renal substitutivo 15. Whybra et al. avaliaram a evolução clínica de 20 portadores da Doença de Fabry. Além dos sintomas dermatológicos, diversas outras alterações relacionadas foram descritas, incluindo acroparestasia, insuficiência renal, doença cerebrovascular e distúrbios gastrointesti- nais e cardíacos^16. No presente estudo, o paciente encon- trado não apresentava acroparestesias, queixas gastroin- testinais ou sintomas dermatológicos, além de não ter sinais ou sintomas de doença cerebrovascular, apre- sentando, porém, história de HAS há cinco anos e HVE ao ecocardiograma. Apesar de a HVE ser sinal comum em pacientes com Doença de Fabry, a presença da HAS no paciente não permite concluir que a hipertrofia seja manifestação daquela doença. MacDermot et al. investigaram 98 homens com Doença de Fabry. A expectativa de vida encontrada foi de aproximadamente 50 anos. Dor neuropática foi observada em 93 pacientes (77%). Complicações cere- brovasculares foram observadas em 24,2% dos pacientes e insuficiência renal em 30%. Também foi observada uma alta freqüência de surdez, sendo confirmada em
78% dos exames audiométricos feitos nos pacientes. A idade média ao diagnóstico foi 21,9 anos. Nesses pacientes, também se constatou que o interesse e freqüência escolar, a prática de esportes e a execução de atividades sociais foram significativamente afetadas pelo desenvolvimento da Doença de Fabry. Apenas um paciente de 46 anos desempenhava atividade profissio- nal. Identificou-se, ainda, que a função sexual foi afetada pela presença de angioqueratoma genital, dor genital e disfunção erétil 17. O paciente encontrado neste estudo tinha 39 anos no momento do diagnóstico da Doença de Fabry, com início de hemodiálise aos 34 anos; não apresentava alterações auditivas ou visuais ao exame físico; não possuía interesse por atividades sociais ou escolares, além de não ter concluído o ensino fundamental; trabalhava como artesão e referia função sexual mantida, porém com interesse afetado, havendo diagnóstico de infertilidade conjugal secundária por provável fator masculino. Estudo semelhante a este foi realizado por Nakao et al. , que avaliaram pacientes com DRC, sem diagnóstico de base definido, submetidos à hemodiálise. Dentre os 514 homens investigados, seis (1,2%) apre- sentavam níveis baixos de atividade plasmática da α-galactosidase A. As idades dos pacientes diagnostica- dos variaram entre 30 e 68 anos. Todos tiveram o diagnóstico de GNC como etiologia da disfunção renal, o que difere do paciente encontrado em Natal, que possuía diagnóstico incerto quanto à doença de base. Apenas um paciente apresentou as manifestações típicas da Doença de Fabry: angioqueratoma, acroparestasia e opacidade de córnea. O trabalho conclui que a prevalência da “variante renal” da doença de Fabry justifica a avaliação da atividade da α-GAL nos pacientes em tratamento dialítico ou transplantados renais que não tenham uma causa diagnosticada para DRC 13. A prevalência de 0,52%, relatada neste estudo, está abaixo daquela referida por Nakao et al. (1,2%), o que pode ser justificado pela diferença no número total de pacientes analisados ou por uma tendência diferente nas populações, além de haver uma maior amplitude na faixa etária utilizada naquele estudo (20 a 90 anos). No entanto, não se encontrou diferença significante (p=0,4413) entre as prevalências das duas populações. Nos dois estudos, observou-se uma escassez de sintomatologia clínica entre os pacientes diagnosticados, o que mostra que a ausência de sinais clássicos como angioqueratoma ou acropares- tesia não afasta o diagnóstico da doença. A ausência de estudos semelhantes concluídos em outras cidades do Brasil impossibilita o conhecimento da prevalência da Doença de Fabry na população do país e do perfil do brasileiro quanto a esta doença.
J Bras Nefrol Volume 29 - nº 4 - Dezembro de 2007 239
CONCLUSÃO
A grande importância do diagnóstico da Doença de Fabry está no recente advento da terapia de reposição enzimática, que reduz o depósito de GL-3 no endotélio vascular renal, o que sugere melhora na expressão clínica da doença. Entretanto, a relação entre a produção de GL- 3 e as manifestações clínicas específicas da Doença de Fabry ainda não foi estabelecida 18. Observou-se uma prevalência da Doença de Fabry de 0,52% dentre os pacientes estudados nos centros de hemodiálise de Natal – RN no ano de 2006.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem aos funcionários da Néfron Clínica e Instituto do Rim, na pessoa de Dr. José Bruno de Almeida; da Clínica de Doenças Renais e Pró-Rim, na pessoa de Dr. Luís Alcides de Lucena Marinho, e a todos os pacientes que participaram deste estudo. Registram-se, também, agradecimentos ao Laboratório Genzyme e ao Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo da UNIFESP.
REFERÊNCIAS
- Peters F, Vermeulen A, Kho T. Andersen-Fabry’s disease: alpha galactosidase deficiency. Lancet 2001;357:138-40.
- Desnick R, Ioannou Y. Eng, C. α-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver Cr, Beaudet Al Sly Ws et al., editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease , 8th^ ed., New York, McGraw-Hill, 2001. pp 3733-4.
- Asthon-Prolla P, Ashley G, Giugliani R, Pires R, Desnick R. Eng C. Fabry disease: comparison of enzymatic, linkage and mutation analysis for carrier detection in a family with a novel mutation (30delG). Am J Med Genet 1999;84:420-4.
- Brown L, Miller A, Bhuptani A, Sloane M, Zimmerman M, Schilero G, et al. Pulmonary involvement in Fabry disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1004-10.
- Knol I, Ausems M, Lindhout D, Van Diggelen O, Verwey H, Davies J, et al. Different phenotypic expression in relatives with Fabry disease caused by a W226X mutation. Am J Med Genet 1999;82:436-9. 6. Okuda S. Renal involvement in Fabry´s disease. Intern Med 2000;39:601-2. 7. Linhart A, Palécek T, Bultas J, Ferguson J, Hrudová J, Karetová D, et al. New insights in cardiac structural changes in patients with Fabry´s disease. Am Heart J 2000;39: 1101-8. 8. Alizad A, Sewall J. Echocardiografic disease; part 2. Storage disease. J Am Soc Echocardiog 2000;13:164-70. 9. Meroni M, Sessa A, Battini G, Tazzari S, Tarelli L. Kidney involvement in Anderson-Fabry disease. Contrib Nefhrol 1997;122:178-84. 10. Grewal R. Stroke in Fabry´s disease. J Neurol 1994; 241:153-6. 11. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, et al. Fabry Disease, an under-recognized multisystemic disorder: Expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med 2003;138:338-46. 12. Chamoles NA, Blanco M, Gaggioli D. Fabry disease: enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper. Clin Chim Acta 2001;308:195-6. 13. Nakao S, Kodama C, Takenaka T, Tanaka A, Yasumoto Y, Desnick R, et al. Fabry disease: Detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a “renal variant” phenotype. Kidney Int 2003;64:801-7. 14. Linthorst GE, Hollak CE, Korevaar JC, Van Manen JG, Aerts JM, Boeschoten EW. Alpha-Galactosidase A deficiency in Dutch patients on dialysis: a critical appraisal of screening for Fabry disease. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:1581- 15. Obrador GT, Ojo A, Thadhani R. End-stage renal disease in patients with Fabry disease. J Am Socof Nephrol 2002; 13(Suppl 2):S144-6. 16. Whybra C, Kampman C, Willers I, Davies J, Winchestrer B, Kriegsman J, et al. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes. J Inherit Metab Dis 2001;24:715-24. 17. MacDermot K, Holmes A, Miners A. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001;38:750-60. 18. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, Caplan L, et al. Safety and efficacy of recombinant human α-galactosidade A – replacement therapy in Fabry`s disease. N Engl J Med 2001;345:9-16.
