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Descrição de um projeto para dimensionamento de osmose reversa
Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas
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Não perca as partes importantes!
Edmar Dias da Silva
Orientador Mario Luiz Trindade Rocha
Goiânia 2011
UNIVERSIDADE CANDIDO MENDES PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU INSTITUTO A VEZ DO MESTRE
Apresentação de monografia ao Instituto A Vez do Mestre – Universidade Candido Mendes como requisito parcial para obtenção do grau de especialista em Gestão Estratégica e Qualidade
DEDICATÓRIA
A minha mãe, meu girassol, pela dedicação e por me amar tanto.
A minha esposa por confiar e acreditar em mim.
A Silvana, pelo carinho, pela oportunidade e disposição a me ensinar (sem cobrar nada!), e pela sua paciência com a minha inexperiência. Farei sempre o possível para não esquecer os seus ensinamentos, pois tenho a certeza de que eles me valerão muito tanto em minha vida profissional quanto pessoal.
Ao meu pai pelo apoio moral, carinho e a confiança.
Às minhas jóias Kamylle, Lucas e Ana Carollina que através do seu apoio e companheirismo desprendido mesmo que não saibam medir, me ajudaram a vencer esta fase de forma mais leve e alegre.
A todos que torceram por mim e que tornaram isso possível.
E finalmente a Deus, que sempre segura na minha mão durante a minha caminhada.
RESUMO
Segundo a organização americana de Administração de Alimentos e Medicamentos (Food and Drugs Administration – FDA, 1987), validação consiste em estabelecer evidência documentada, que proporcione com alto grau de segurança, que determinado procedimento quando executado sob condições pré-estudadas e definidas, seja capaz de reproduzir um serviço ou bem dentro das especificações e atributos de qualidade desejáveis. Na indústria farmacêutica todos os projetos de validação devem ser cuidadosamente planejados, objetivando principalmente demonstrar a conformidade do sistema com o projeto aprovado, assim como contribuir para implementações de melhorias. Tratando-se de sistemas de purificação de água, esse estudo de validação deve receber maior atenção, visto que a água é considerada a principal matéria-prima para produtos parenterais e a sua qualidade deve ser garantida desde a sua fase de captação até a sua distribuição, já que as soluções parenterais são aplicadas em via paralela ao tubo digestivo (via enteral) e sua administração é crítica e sua reversão é complexa, pois seu meio de transporte é o sangue e este circula rapidamente pelo corpo estendendo suas características de igual forma. Este trabalho teve como objetivo validar o sistema de tratamento de água da indústria Farmacêutica seguindo as diretrizes ditadas pelo FDA, para tanto foram realizados inicialmente estudos de qualificação do projeto, instalação e qualificação de operação, que compreendem a qualificação de equipamentos e, posteriormente, durante doze meses com o intuito de mostrar os efeitos de sazonalidade, executaram-se análises de qualificação de performance. Ferramentas estatísticas, como avaliação de estabilidade e capacidade, foram adotadas na análise do processo. Foi determinado, através de estudo realizado com a aplicação da ferramenta FMEA e de acordo com as normas vigentes (USP 30 e Farmacopéia Brasileira), que as variáveis críticas do processo seriam condutividade, carbono orgânico total (TOC) e cloração.
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO
As monografias farmacopêicas definem diferentes níveis de exigências, vinculados aos tipos de tratamento considerando-se o uso final do produto onde será empregada uma determinada água. O escopo, instalação e operação de sistemas para produção de PW (Água Potável) e WFI (Água para Injetáveis) possuem componentes similares de controles técnicos e processos. A qualidade atribuída a ambas as águas difere apenas nas quantidades de endotoxinas e contagem bacteriológica exigida para a água WFI durante a sua fase de preparação. A diferença crítica encontra-se no grau de controle do sistema, na purificação final e nos passos necessários para assegurar a remoção da contagem bacteriológica e endotoxinas. Quanto à qualidade físico-química da água WFI, são observados dois parâmetros: TOC (Carbono Orgânico Total) e condutividade. O processo de produção de água para uso farmacêutico utiliza uma seqüência de operações unitárias (etapas de um processo) para dar o tratamento requerido à água e garantir que ela atenda à especificação e assegura que não haja interferência de contaminantes que afetem a qualidade das drogas produzidas ou injetadas, o que é crucial para sua eficácia e para a saúde do paciente. Embora as diferentes farmacopéias descrevam diferentes tipos de água para uso farmacêutico, pode-se dividi-las em dois grupos: água para injeção (WFI Water for injection) e (PW*: Purified Water) água purificada nosso trabalho será focado nestas duas linhas. Tecnologia recente baseada no fenômeno natural de osmose, que consiste na passagem de água pura de uma solução salina diluída, para uma mais concentrada, através de membrana semipermeável. O fluxo de água é interrompido quando se atinge o equilíbrio. A diferença de nível entre as duas soluções é conhecida como pressão osmótica de equilíbrio. Pressão hidráulica, superior a pressão osmótica de equilíbrio, na
Aplicar a Gestão da Qualidade item 7.5.2 da ISO 9001/ Validação de Processos e Serviços, para validar o sistema de tratamento, armazenamento e de distribuição de água WFI (Water for Injection) da empresa Halexistar Indústria Farmacêutica em Goiânia para produção de água industrial, que atenda às especificações requeridas pela USP 30 - The United States Pharmacopeia-, Farmacopéia Brasileira, Portaria n° 500 de 09/10/1997 do Ministério da Saúde, FDA - Food and Drug Administration-, ISPE - International Society for Pharmaceutical Engineering- e BPF - Boas Práticas de Fabricação.
Item 7.5.2 da norma ISO 9001/2008 – Validação dos Processos de Produção e Prestação de Serviço.
Diz que a organização deve validar quaisquer processos de produção e prestação de serviço onde a saída resultante não possa ser verificada por monitoramento ou medição subseqüente e, como conseqüência, deficiências tornam-se aparentes somente depois que o produto esteja em uso ou o serviço tiver sido entregue.
Só para exemplificar: Vocês já imaginaram como uma fábrica de fósforos garante que eles irão funcionar?
A validação deve demonstrar a capacidade desses processos de alcançar os resultados planejados.
CAPITULO – I FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
As Soluções Parenterais (SP), também chamadas de soro, são soluções aplicadas em via paralela ao tubo digestivo (via enteral) podendo ser venosa, arterial, muscular e subcutânea, sua administração é crítica e sua reversão é complexa, pois seu meio de transporte é o sangue e este circula rapidamente pelo corpo estendendo suas características. A história das Soluções Parenterais teve início em 1616, quando o médico inglês William Harvey tornou pública sua descoberta sobre a circulação sanguínea, assim como os detalhes do sistema circulatório do sangue ao ser bombeado por todo o corpo pelo coração. Continuando na história das SP’s tem destaque Thomas Latta que em 1831, devido a uma considerável epidemia de cólera na Inglaterra, aplicou grande quantidade de solução salina, líquido intravenoso, em humanos com o intuito de amenizar os efeitos da desidratação ocasionada pela doença e obteve resultados satisfatórios. Somando-se a essas descobertas que despertaram interesse da sociedade científica quanto às soluções parenterais, tem-se no final do século XIX a descoberta da teoria da infecção microbiana proposta por Louis Pasteur. Abriram-se então caminho para as soluções parenterais seguras. Desde então vem ocorrendo modernização e melhorias na sua fabricação. Segundo Elias (2003), no Brasil o setor se desenvolveu muito tecnologicamente nos últimos 15 anos. As soluções parenterais podem ser classificadas dentre outros aspectos, conforme o seu volume e de acordo com a segurança na administração ao paciente. Quanto ao seu volume, de acordo com a Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (RDC 210), elas estão classificadas
o panorama das empresas que desenvolvem as soluções parenterais – drogas intravenosas ou intramusculares acima de 100 ml – que atualmente chegam a produzir cerca de R$ 31 milhões em medicamentos por mês. Um dos órgãos de controle do ministério da saúde, com uma série de mudanças significativas nos procedimentos de produção, por meio das Resoluções de Diretoria Colegiada – as chamadas e temidas RDC -, estabelecidas atualmente, pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), como o caso da Soluções Parenterais de Grande Volume (SPGV) – acima de 100 ml – de sistema aberto para fechado, o segmento passou por uma pulverização e reduziu de 23 para 11 empresas atuantes no mercado e produção deste tipo de solução. De acordo com o presidente da Associação Brasileira dos Produtores de Soluções Parenterais (ABRASP), Luiz Moreira de Castro, o segmento sofreu com as adequações estabelecidas pela Anvisa, mas isso trouxe desenvolvimento ao mercado. “Muitas empresas tiveram de se adequar as novas RDCs da Anvisa, por isso, empresas importantes no segmento deixaram de existir”, devido ao alto custo para implementação das novas mudanças de sistemas e tecnologias para desenvolvimento e produção em geral destas soluções. A solução parenteral ao contrário do que muita gente pensa ela não está ligada somente no soro ela é mais abrangente, quando foi estabelecida a RCD 45 pela Anvisa – que submeteu a solução parenteral como todo um processo – a agencia estabeleceu que todo o medicamento acima de 100 ml deveria estar enquadrado no sistema fechado. Ainda hoje, os medicamentos abaixo de 100 ml ainda aparecem na versão aberta, como por exemplo, as ampolas de vidro, mas a tendência do mercado é que esse tipo de embalagem desapareça e se transforme em soluções fechadas. Nossa legislação cresce acelerado. A Anvisa tem um papel muito importante, no sentido de impor regras novas, isso sem estrangular as empresas e causar gargalos no mercado. Já está acontecendo atualizações importantes no mercado. Hoje temos uma mudança na legislação, onde a RDC 210 está sendo atualizada e a qualquer momento ela deve ser publicada. Esta nova resolução aproxima muito
o Brasil de países da Europa e dos Estados Unidos, com relação à legislação de regulação. Além disso, a reformulação da Farmacopéia brasileira, também é um fator importante da atualização do País com relação ao controle do que é produzido e distribuído no Brasil. Com relação à indústria, as multinacionais estão mais próximas destes processos por já viverem realidades parecidas em seus países de origem, mas a indústria nacional vem acompanhando este crescimento com responsabilidade e maturidade. O que é sabido por nós é que a humanidade passou em toda sua história por duas grandes revoluções - agrícola e industrial, a água esteve presente nas duas; paradoxalmente ocasionando evolução por um lado e por outro, conflitos, doenças e morte. O termo revolução é usado devido à mudança radical que ocorreu nos lugares nos hábitos e costumes dos humanos nos últimos três milhões de anos. Imaginem pequenos grupos de pessoas vivendo numa caverna, depois noutra, ou ao relento, enquanto se moviam atrás dos animais que caçavam ou dos vegetais que coletavam; nenhum tempo para pensar em algo mais do que comida; vivendo exatamente como animais. A grande novidade foi fazer a água trabalhar pelo homem; e aprender a controlar os rios implicava também em controlar homens. Por mais cuidado que se tenha, sempre é possível ocorrer à contaminação da solução parenteral. Mas é possível reduzir o risco e detectar o problema antes de se administrar o produto ao paciente. Água bruta, a água desse tipo é retirada de poços, lagos, mares, ou seja, é a forma primária de como se encontra a água. Esta, por sua vez pode ser de boa qualidade, já sendo própria para o consumo, que é o caso de aquíferos, onde a água já é previamente filtrada pelo solo terrestre, ou de baixa qualidade imprópria para o consumo, como ocorre na maioria dos casos. Assim, para se tornar de interesse industrial, é necessário retirar sedimento, diminuir a carga de microrganismos e de matéria orgânica, utilizando processos como a filtração por areia, sedimentação, decantação, floculação e carvão mineral. Este processo também é conhecido como abrandamento. A partir deste ponto a água passa a ter outra denominação. Água para injetáveis e água estéril para injetáveis
CAPITULO – II Água para uso farmacêutico
Yuan Lee, prêmio Nobel em Química em 1986, escreveu: “A água é esquisita. É um líquido, quando deveria ser um gás; expande, quando deveria contrair; e dissolve quase tudo que toca, se tiver tempo suficiente. No entanto, sem a esquisitice da água, a Terra deveria ser mais uma bola de gelo sem vida no espaço”. Impossível negar a importância da água, a vida se apoia no comportamento anormal da água que é uma molécula simples e estranha e que pode ser considerada o líquido da vida. É a substância mais abundante da biosfera – onde a encontramos em seus três estados: sólido, líquido e gasoso – o componente majoritário dos seres vivos, podendo representar de 65 a 95% de massa da maior parte das formas vivas. Possui extraordinárias propriedades físico-químicas que são responsáveis por sua importância biológica (ARRAKIS, 2008). A água além de ser indispensável para os seres vivos ainda possui diversas aplicações também importantes. Uma dessas utilidades da água está na manufatura de produtos farmacêuticos (USP 30). A água para uso farmacêutico exige tratamento de alta pureza para assegurar que não haja interferência de contaminantes que afetem a qualidade das drogas produzidas ou injetadas (GRELA, 2004). Esta qualidade é alcançada através de apropriada seleção, instalação, validação e operação dos processos unitários de sua purificação, bem como dos sistemas de armazenagem e distribuição (MORETO e ZARDO, 1999). A principal referência seguida para a produção, armazenagem e distribuição de WFI é a farmacopéia americana USP 30, que dita quais os parâmetros devem ser analisados juntamente com os seus limites de aceitação, assim como sugere como devem ser feitos o monitoramento das variáveis de controle, sanitização do tanque de armazenagem e da tubulação de distribuição de água.
Apesar de existirem outros parâmetros importantes para os processos de purificação de água, como dureza e concentração de cloro na água, os principais atributos físico-químicos e microbiológicos, que são especificados tanto pela USP 30 como pela Farmacopéia Brasileira quarta edição, estão descritos no Quadro 01. QUADRO 01. Parâmetros de qualidade da água WFI Ensaio Valores/Limites
Condutividade < 1,3 μS. cm-
Carbono Orgânico Total < 500 mg.m-
Bactérias Heterotróficas a 35°C/ horas
10 UFC.100 mL-
Coliformes Totais Ausência.100mL-
Coliformes Termotolerantes / E.Coli Ausência.100mL-
Pseudomonas Aeruginosa Ausência.100mL-
Endotoxinas Bacterianas 0,250 EU.mL-
Esterilidade Estéril
FONTE: USP U.S. Pharmacopeia 30ª Ed.
Onde: μS. cm-1^ = microsiemens por centímetro
mg.m-3^ = miligramas por metro cúbico
UFC. mL-1^ = unidades formadoras de colônia por mililitro
determinação já que a determinação da condutividade da água é diretamente proporcional à detecção destes sais dissociados. As moléculas de água se dissociam em íons em função da temperatura e do pH, previsivelmente afetanto a condutividade. No entando desde a USP 23, nenhuma exigência quanto ao pH da água é feita, pois entende-se que, se a água estiver em conformidade com o valor de condutividade fixado, forçosamente deverá estar em conformidade com os valores de pH exigidos, já que em água WFI as concentrações de íons OH-^ e H+^ são iguais devido a sua alta pureza, comprovando que não é necessário medir pH em água ultrapura, conforme a Sociedade Americana para Testes e Materiais (ASTM - American Society for Testing and Materials ) especifica. Em relação à influência da temperatura, a análise da condutividade da água é executada no “Estágio 1”, definido pela USP 30, onde a medida é feita sem compensação da temperatura e com sua simultânea medição, e também sob exclusão de gases atmosféricos (análise em linha), mais especificamente o dióxido de carbono (CO 2 ). Compara-se a leitura de condutividade obtida com o Quadro 02, se o valor medido da condutivida for igual ou menor ao correspondente à temperatura especificada pelo quadro a água está de acordo com a USP 30.
QUADRO 02. Requerimentos de temperatura e condutividade Temperatura [°C] Condutividade [μS.cm-1] 10 0,
15 1,
20 1,
25 1,
30 1, 35 1,
FONTE: USP U.S. Pharmacopeia 30ª Ed.
A determinação de TOC é uma medida indireta de moléculas orgânicas presentes nas águas farmacêuticas, essas moléculas são oriundas tanto de material orgânico presente na água de alimentação como também de bactérias mortas que liberam moléculas orgânicas. A tecnologia de determinação de TOC é baseada na foto-oxidação catalítica, através de radiação ultravioleta, da matéria orgânica, convertendo-a a dióxido de carbono (CO 2 ), que altera sensivelmente a condutividade da água, que por fim é registrada por um condutivímetro e convertida em TOC. A medida da concentração de carbono orgânico é feita diretamente pela diferença da concentração de carbono total e carbono inorgânico, conforme a Equação 01.
TOC = TC – IC Eq. 01
Onde: TC = Carbono Total ( Total Carbon ) IC = Carbono Inorgânico ( Inorganic Carbon )
A análise de TOC é importante, visto que permite revelar a presença de biofilme nos diversos estágios do processo, como no sistema de distribuição e armazenamento, favorecendo a tomada de decisões quanto a procedimentos de ação corretiva ou preventiva em relação às sanitizações do sistema. A USP 30 recomenda que a concentração de TOC na água para injetáveis deve ser de 500 mg.m-3, e ainda prioriza que os analisadores do carbono orgânico sejam qualificados e desafiados com padrões primários de sacarose e benzoquinona, por procedimento descrito como System Suitability Test.
