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Relatorio TRÍPLICE REAÇÃO DE LEWIS EM Homo sapiens sapiens E CHOQUE HISTAMÍNICO EM Canis familiaris
Tipologia: Provas
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TRÍPLICE REAÇÃO DE LEWIS EM Homo sapiens sapiens E CHOQUE HISTAMÍNICO EM Canis familiaris
Anna Layse Barros da Silva Oliveira
Teresina - PI Abril/ INTRODUÇÃO
A histamina é um dos principais mediadores químicos envolvidos na resposta inflamatória, anafilática e na resposta alérgica. Sendo pré-formada e armazenada nos mastócitos, ela é liberada mediante uma estimulação, como no caso da hipersensibilidade imediata e nas reações alérgicas, pela interação do complexo antígeno-anticorpo na superfície dos mastócitos. Ela apresenta ainda ações sobre diversos grupos de músculos lisos, em especial sobre os músculos brônquicos (broncoconstrição) e dos vasos sanguíneos (vasodilatação), responsáveis em parte pelos sinais e sintomas da resposta alérgica (GILMAN, 1996). Este fármaco pode atuar em pelo menos três subtipos de receptores, os H1, H2 e H3. Há dois processos que caracterizam bem a ação da histamina tanto nos seus receptores H1 com nos H2. Tais processos (Reação Tríplice de Lewis e Choque Histamínico) denotam os efeitos da histamina sobre os vasos e sobre a pressão arterial (SILVA, 1994).
Os experimentos realizados objetivaram a demonstração dos fenômenos que ocorrem na Tríplice Reação de Lewis em Homo sapiens , mediante aplicação de histamina, bem como os efeitos desta droga sobre a pressão arterial e freqüência
maneira: isolou-se a artéria e veia femorais. A veia femoral foi canulada para obtenção de um acesso venoso para aplicação de mais anestésico, caso houvesse necessidade, e ainda das outras drogas utilizadas no experimento, tais como adrenalina, histamina e prometazina. A cânula arterial posta na artéria femoral foi ligada a um manômetro de mercúrio para efetuar as medidas das variações da pressão arterial durante o experimento. Passada a etapa preparatória, registrou-se, então, o valor da pressão arterial e frequência cardíaca do animal, sendo esses dados coletados antes e depois de cada experimento. Realizaram-se as seguintes experiências: Teste de reatividade do animal (adrenalina 2 ug/ Kg de peso), injeção intravenosa de 20 ug/Kg de histamina, injeção intravenosa de adrenalina a 2 ug/Kg de peso seguida de nova injeção intravenosa de histamina a 20 ug/ Kg. No procedimento seria feita a injeção intravenosa de 1 ampola de Prometazina (Fenergan), seguida de injeção intravenosa de adrenalina a 2 ug/Kg até a recuperação do animal, que não foram feitas devido a falhas na aparelhagem de medição da pressão arterial. Os dados referentes à pressão arterial e frequência cardíaca antes e depois de cada experimento foram registrados e, ao final dos procedimentos experimentais, o animal foi sacrificado com injeção de cloreto de potássio na veia femoral canulada. Os dados foram registrados em tabela.
Tabela 1.0 - Registro da observação da “Tríplice reação de Lewis” após a aplicação de uma gota de histamina sobre a pele escarificada de Homo sapiens e do tempo transcorrido para o aparecimento dos sinais_._ Teresina-PI, 2011.
Sinais Características Tempo (segundos)
Ponto avermelhado
Ponto vermelho localizado, bem delineado e irritativo
Rubor Rubor intenso localizado e posteriormente extendido as áreas próximas a escarificação
Pápula Edema inicialmente localizado (pápula) seguido de expansão as proximidades da escarificação
FONTE : LABORATÓRIO DE FARMACOLOGIA DA UFPI, ALUNOS DE FARMÁCIA – 2011.
Tabela 2.0 - Registro da pressão arterial e frequência cardíaca, antes e após aplicação intravenosa de solução de adrenalina (2 ug/ Kg), histamina (20 ug/ Kg ) e prometazina (2 mL), nessa ordem em Canis familiaris. Teresina-PI, 2011.
Soluções P.A. (mmHg)
ANTES APÓS
F.C. (bat.min) ANTES APÓS
Adrenalina 70 100 132 180
Histamina 100 60 144 142
Adrenalina 60 - - -
Histamina - - - -
Prometazina - - - -
Adrenalina - - - - LEGENDA: P.A: Pressão arterial; F.C.: Frequência cardíaca. FONTE : LABORATÓRIO DE FARMACOLOGIA DA UFPI, ALUNOS DE FARMÁCIA – 20101.
Gráfico 1.0 – Simulação da variação da pressão arterial, antes e após aplicação intravenosa de solução de adrenalina (2 ug/ Kg), histamina (20 ug/ Kg ) e prometazina (2 mL), nessa ordem em Canis familiaris. Teresina-PI, 2011.
“Quando injetada por via intradérmica, a histamina desencadeia um fenômeno característico conhecido com “resposta tripla”. Esta resposta é constituída de (1) um ponto avermelhado localizado, que se estende por alguns milímetros a partir do local da injeção, que aparece dentro de poucos segundos e atinge um máximo em cerca de 1 min; (2) um rubor vermelho mais intenso, ou “eritema”, que se estende cerca de 1 cm ou mais além da mancha vermelha original e desenvolve- se mais lentamente; e (3) uma pápula que é visível dentro de 1-2 min e que ocupa a mesma área da pequena mancha vermelha original no local de injeção. A mancha vermelhada resulta do efeito vasodilatador direto da histamina , o rubor é devido a estimulação induzida pela histamina de reflexos axônicos que indiretamente provocam vasodilatação; e a pápula reflete a capacidade da histamina de aumentar a permeabilidade capilar.” (GILMAN, 1996). “A Histamina endógena desempenha um papel modulador em uma variedade de respostas inflamatórias e imunes. Após a lesão tecidual, a histamina liberada causa vasodilatação local e extravasamento de plasma contendo mediadores da inflamação aguda e anticorpos”. (KATZUNG, 2010). De acordo com a Tabela 1.0, ao se escarificar a pele de Homo sapiens em presença de histamina na área lesada, observou-se esta série de transformações que bem caracterizam a Tríplice Reação de Lewis. “Dessa forma na tríplice reação de Lewis temos três zonas bem caracterizadas. A primeira deve-se ao efeito vasodilatador direto da histamina sobre os vasos de pequeno calibre; a segunda é conseqüência dos reflexos axonais induzidos pela histamina, que causam vasodilatação por via indireta; e a terceira resulta do aumento da permeabilidade vascular induzido pela histamina” (SILVA, 1994).
“A microcirculação próxima ao local que sofreu injúria tecidual apresentará mudanças tanto no calibre dos vasos, como no fluxo sanguíneo local. Há uma vasoconstricção inicial e fugaz, seguida de uma vasodilatação e de um aumento da permeabilidade vascular (principalmente venular). Ocorre abertura dos esfíncteres pré-capilares e a densidade sanguínea local aumenta, ocasionando o rubor ou vermelhidão” (SILVA, 1994). Essa atividade pode ser bem exemplificada pelo ponto vermelho localizado, bem delineado e irritativo, decorrente da própria escarificação da pele, que pôde ser observado inicialmente no experimento, que foi precedido de uma linha esbranquiçada representativa da isquemia primária e fugaz, conforme os resultados apresentados na Tabela 1.0.
“O rubor intenso se deve à estimulação induzida pela histamina dos reflexos axonais antidrômicos que causam indiretamente vasodilatação. Estes arcos reflexos são incompletos. O estímulo atinge o vaso sanguíneo por uma fibra sensitiva, sem antes esta passar pelo neurônio do gânglio sensitivo, dando como resposta a vasodilatação” (SILVA, 1994). Em GILMAN, 1996 é dito que a vasodilatação que ocorre após pequenas doses de histamina é causada pela ativação dos receptores H 1 e é mediada principalmente pela liberação de óxido nítrico do endotélio. Essa característica secundária da Tríplice reação de Lewis, também foi bem caracterizada durante o experimento, representado pelo rubor intenso localizado e posteriormente extendido as áreas próximas a escarificação, conforme descrito na Tabela 1.0. Ainda em GILMAN, 1996, é dito que o edema resulta da ação da amina sobre os receptores H 1 nos vasos da microcirculação e está associado à separação das células endoteliais, resultante da contração de actina e miosina intracelular, que permite a transdução de líquidos e moléculas para o tecido perivascular. “A pápula reflete a capacidade da histamina de causar edema. Primeiro, há saída de íons e pequenas moléculas (H 2 O), seguida de moléculas maiores (albumina, fibrinogênio) e, dependendo de intensidade e duração do estímulo inflamatório, podem sair até elementos figurados do sangue, como os leucócitos. Isto é facilitado pelo aumento relativo da concentração de eritrócitos nos capilares, devido ao extravasamento inicial de plasma e ainda pela inversão na posição dos leucócitos em relação às hemácias na luz vascular (normalmente, os leucócitos ocupam a parte central da coluna líquida e as hemácias, o compartimento lateral)” (SILVA, 1994). Esse efeito também pôde ser bem exemplificado durante o procedimento experimental, conforme listado na Tabela 1.0, onde houve a formação de um edema inicialmente localizado (pápula) seguido de expansão as proximidades da escarificação. “Esse efeito clássico da histamina sobre os pequenos vasos resulta da passagem de proteína plasmática e líquido para os espaços extracelulares, em aumento no fluxo de linfa e seu conteúdo de proteínas e na formação de edema. Os receptores H1 são claramente importantes nessa resposta, e não se sabe ao certo se os receptores H2 também participam nesse processo. O aumento da permeabilidade resulta sobretudo, das ações da histamina sobre as vênulas pós- capilares, nas quais a histamina provoca contrações das células endoteliais e sua
início e de curta duração. Em contraste, a ativação dos receptores H 2 provoca dilatação que se desenvolve mais lentamente e é mais duradoura. Os receptores H (^2) localizam-se nas células musculares lisas vasculares e os efeitos vasodilatadores produzidos pela sua estimulação são mediados pelo AMP cíclico. Os receptores H (^1) são encontrados nas células endoteliais, e sua estimulação leva a formação de substâncias vasodilatadoras locais. KATZUNG, 2010 cita que os efeitos da Histamina no organismo podem ser reduzidos através de um antagonismo fisiológico com a Epinefrina, que possui ações sobre o músculo liso opostas às da Histamina, porém pode atuar em receptores diferentes. Essas ações são resultantes da ativação dos receptores α- adrenérgicos. Com outra aplicação de adrenalina esperava-se um aumento da P.A e na F.C., mas por motivos não bem estabelecidos relacionados ao organismo do cão, a qualidade da substância utilizada e a problemas na aferição do aparelho de registro de pressão arterial, esse por sua vez, devido a demora na preparação do animal para sua canulação que promoveu coagulação dentro do sistema da aparelhagem, não foi possível verificar as alterações esperadas dos valores de P.A e F.C., conforme Tabela 1.0.
“A histamina administrada em altas doses ou liberada durante a anafilaxia sistêmica provoca uma queda profunda e progressiva na pressão arterial. À medida que os pequenos vasos sanguíneos se dilatam, grandes volumes de sangue são retidos, e conforme sua permeabilidade aumenta, o plasma escapa da circulação. À semelhança do choque cirúrgico ou traumático, esses efeitos diminuem o volume sanguíneo efetivo, reduzem o retorno venoso e diminuem acentuadamente o débito cardíaco” (GILMAN, 1996). Na injeção seguinte de Histamina, era esperada a redução da pressão arterial, decorrente do choque histamínico, conforme o Gráfico 1.0. Seria observado os mesmos fenômenos ocorridos na primeira administração desta droga, ou seja, queda da pressão arterial e da freqüência cardíaca (TABELA 1.0, GRÁFICO 1.0). As razões de tais acontecimentos são as mesmas já mencionadas anteriormente. “A vasodilatação envolve tanto os receptores H 1 quanto os H 2 distribuídos pelos vasos de resistência na maior parte dos leitos vasculares.
Dessa forma a histamina diminui a resistência periférica total, diminuindo a pressão. Em altas doses, a histamina tem ações diretas sobre o coração que afetam tanto a contratilidade quanto os eventos elétricos. Aumenta a força de contração tanto do
músculo atrial quanto do ventricular, promovendo influxo de Ca2+, e acelera a freqüência cardíaca, apressando a despolarização diastólica do nódulo SA” (GILMAN, 1996). Logo após uma queda muito acentuada da pressão arterial, seria administrado Fenergan (Prometazina), e esperava-se uma elevação da P.A e queda na F.C., conforme Gráfico 1.0. O Fenergan (prometazina) é um antagonista dos receptores H 1 pertencente ao subgrupo da fenotiazina, ele bloqueia as ações da Histamina por antagonismo competitivo reversível. A elevação da P.A. é facilmente explicada pelo bloqueio do acesso da Histamina aos receptores H 1 responsáveis pela ação vasodilatadora que provocou a queda na P.A. observada na administração do autacóide em estudo, é importante citar que o reflexo barorreceptor compensatório também auxilia no aumento da P.A. Ao contrário da adrenalina, que exerce antagonismo fisiológico com a histamina, a prometazina é uma droga que exerce antagonismo farmacológico com este fármaco. “O mecanismo pelo qual os anti-histamínicos interferem com os efeitos da histamina parece ser, em sua maior parte, o de competição com a histamina, pelos seus receptores específicos. As drogas anti-histamínicas agem simplesmente por ocuparem os receptores da histamina sem ativá-los, e assim impedem que a histamina ocupe e ative os seus receptores” (SILVA, 1994). Dessa forma ao impedir a interação histamina-receptor o fenergan vai desencadear efeitos contrários aos comumente promovidos pela histamina, ou seja, aumento da pressão e da freqüência. Entretanto, a recuperação do choque histamínico não é total porque o fenergan atua apenas nos receptores H (^1)
e, como já se sabe, a vasodilatação promovida pela histamina se dá por atuação desta nos dois tipos de receptores (H 1 e H 2 ), além do fato de que o efeito da prometazina se dá mais lentamente devido a forma de antagonismo, onde o antagonismo fisiológico é feito em receptores diferentes daquele do agonista, ocasionando efeitos contrários, enquanto que no antagonismo farmacológico, é necessário a competição entre agonista e antagonista, ou seja, o antagonista necessita deslocar o agonista natural de seu receptor para promover o mesmo efeito do antagonista fisiológica, decorrendo para isso, mais tempo. É por essa característica que em situações de urgência e emergência, como no choque histamínico é de preferencia o uso de antagonistas fisiológicos, como a adrenalina, e para o tratamento de manutenção, utiliza-se um antagonista farmacológico, caso
Após os experimentos realizados em Homo sapiens e em Canis familiaris , conclui-se que a histamina possui uma grande ação vasodilatadora, bem como no aumento da permeabilidade vascular, via receptores H 1 e H 2 , vistas na Tríplice Reação de Lewis. A potente atividade hipotensora da histamina administrada em altas doses foi evidente, a sua ação tanto sobre os receptores H 1 como H 2 dos vasos sanguíneos resultou no choque histamínico. Verificou-se que o uso de anti- histamínicos H 1 e de epinefrina reverte o quadro de choque provocado por histamina
e que um antagonista fisiológico seria mais eficaz em casos de emergência do que um antagonista farmacológico.
GILMAN, A., GOODMAN, L. S. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9 ed. Rio de Janeiro: McGraw Hill, 1996.
KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
SILVA, P. Farmacologia. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994.
