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Genética 2 Mutação, reparo e recombinação I Mutação Alteração na sequência de DNA de um determinado locus em um organismo, ou seja, uma alteração em uma dupla fita de DNA de uma determinada região de um determinado GENE. Em termos fenótipos (funcionais), as mutações só podem ser visualizadas quando ocorrem em um gene, pois a consequência disso reflete na função de uma proteína. Só podemos afirmar em termos funcionais ou fenotípicos que está acontecendo uma mutação, quando a mutação altera o funcionamento de um gene (pouco expresso, nível de transcrição seja baixo, perda de função de um gene ou fazer um gene ser mais funcional do que antes)...
Mutação de ponto: Alteração de um único par de bases no DNA ou de um pequeno número de pares de bases adjacentes, isto é, mutações que estão mapeadas em um só local, ou “ponto”, dentro de um gene. Tipos de mutação de ponto:
- Transição: troca um par de bases por outro da mesma categoria química (pir./pir. Ou pur./pur.)
- Transversão: troca de um par de bases por outro de categoria química diferente (pir./pur ou pur./pir.)
- Indel: inserção ou deleção de um ou mais pares de bases Mutação de ponto Consequências moleculares das mutações de ponto (em uma região codificadora)
Em synonymous mutation temos o 1º, 2º, 3ºe o 4º aminoácido igual (thr, lys e arg). A mutação ocorre no 3º códon, que era composto por A, G, A que codifica arginina, a mutação está na Adenina (base púrica) para uma Citosina (base pirimidina). Sendo assim a mutação de ponto que ocorreu foi uma transversão. O aminoácido não mudou, pois o código genético é degenerado. Mutação indel – mudança na matriz de leitura. A natureza de uma mutação pode ser tanto espontânea (natural; taxa fixa) como induzida (mutágeno; taxa aumentada) Mutação de ponto espontânea Mecanismos de mutação de ponto espontânea Erros espontâneos de replicação Erros espontâneos físicos
A transição e a transversão ocorre da seguinte forma: A partir da dupla fita de DNA com o pareamento guanina + citosina. Na replicação do DNA vamos ter 2 fitas moldes, e como na imagem, a guanina se transforma em uma forma enol rara G*, ai entra o sistema de reparo (se não houver o sistema de reparo, o erro passa pra próxima geração). (para entender o mutante fazer correlação dos nucleotídeos a partir do DNA parental).
Desaminação: perda do grupo amina (NH2), da citosina (C), gerando uracila (U); o que, por conseguinte, resulta em uma transição. Acontece principalmente dentro da mitocôndria por conta da via de fosforilação oxidativa. Mutação de ponto induzida Pode ser induzida através da utilização de compostos conhecidos como mutágenos Mecanismos de indução de mutação de ponto:
Substituição de base – substituição de uma base no DNA Alteração de base – alteração de uma base no DNA de tal forma que ela faça um pareamento especificamente errado com outra base. Danos à base – danificação de uma base de modo que ela não possa mais se parear com qualquer outra base sob condições normais; o que consequentemente, bloqueia a síntese do DNA. Exemplo de compostos danosos à bases: o Ultravioleta o Radicais de oxigênio o Aflatoxina B o Agentes intercalares (proflavina, acridina laranja, ICR-191) Mau pareamento especifico
Reparo do DNA no qual bases modificadas são mudadas de volta as suas estruturas originais Quando o DNA sofre uma torção, acaba resultando uma distorção na base do DNA (dano volumoso) formando um calombo que quando uma DNA polimerase está presente, o calombo impede que a DNA polimerase prossiga. Isso acaba impedindo a replicação e a transcrição, e pode levar a quebra na dupla fita de DNA e o não fornecimento do RNA. Reparo do DNA no qual bases modificadas são mudadas de volta às suas estruturas originais.
Reparo por excisão de base Reparo de DNA que primeiro remove a base modificada e então substitui todo o nucleotídeo. Por depender de homologia, esse sistema é conhecido como “sistema de reparo dependente de homologia”. No reparo por excisão de base, os danos ao DNA, não volumosos, são reconhecidos por um tipo de DNA glicosilase que cliva as ligações base-açúcar, liberando a base incorreta. O reparo consiste, então, na remoção do sítio, que agora não tem a base (sitio apurínico ou apirimidínico; sitio AP), e na inserção de um nucleotídeo correto orientado pelo nucleotídeo complementar localizado no filamento não danificado. Reparo por excisão de nucleotídeo Reparo do DNA que remove lesões volumosas e outros tipos de danos. O NER é adicionado quando os danos volumosos (causados por CPD) não são reparados; o que pode causar bloqueio tanto da replicação quanto da transcrição do DNA.
Reparo por excisão de nucleotídeo (NER): reparo acoplado à transcrição (TC-NER) CSA e CSB são proteínas que, juntamente com a RNA polimerase, reconhecem complexos de transcrição parados. As demais proteínas e mecanismos são comuns aos dois processos. Cockayne: mutações em CSA ou CSB (apoptose, envelhecimento precoce; nanismo, surdez e retardo). A falta dos dois sistemas de sinalização (CSA e CSB), de onde estão os danos volumosos é o que causa a doença. “ O reparo por excisão de nucleotídeo é uma via versátil que reconhece e corrige as lesões do DNA devidas, amplamente, a danos de UV, e ao fazer isso, alivia forquilhas de replicação e complexos de transcrição travados. Os pacientes com XP ou Cockayne são sensíveis a UV devido a mutações em proteínas chave de reparo de excisão de nucleotídeos que reconhecem ou repara bases danificadas.” Reparo pós-replicação: reparo de mau pareamento
Processo que corrige nucleotídeos, mas pareados no DNA após a replicação ter sido completada. As enzimas cortam nucleotídeos incorretamente pareados do filamento recém- sintetizado e usam o filamento de nucleotídeo original como molde para a substituição. Passos do reparo do mau pareamento: 1.Reconhecer bases mal pareadas 2.Determinar qual base está errada 3.Remover a base incorreta e fazer a síntese de reparo Reparo propenso a erro: síntese de DNA translesão Mecanismo que permite com que nucleotídeos “errados” sejam incorporados ao DNA para que, depois os mesmos sejam corrigidos por outros sistemas de reparo. Esse último recurso para salvar a célula da morte quando há bloqueio de replicação, por isso, é também “conhecido como sistema SOS”.
A NHEJ é uma via propensa a erro que repara quebras bifilamentares em eucariotos superiores ligando as pontas livres de volta. Reparo por recombinação homologa Reparo de DNA com quebras bifilamentares durante o processo de divisão celular. Esse mecanismo usa cromátides-irmãs disponíveis na mitose como moldes para garantir o reparo. Como? A helicoidização de filamento dependente de síntese é um mecanismo livre de erro que repara quebras bifilamentares nas células em divisão nas quais uma cromátide- irmã está disponível para servir como molde para a síntese de reparo.
Os 2 sistemas não utilizam a informação da fita complementar
