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Tireotoxicose
Introdução
A tireotoxicose é definida como a síndrome clínica de hipermetabolismo resultante do aumento dos níveis séricos de tiroxina livre (T4) e / ou triiodotironina livre (T3) (1). O termo tireotoxicose não é sinônimo de hipertireoidismo, a elevação dos níveis dos hormônios tireoidianos causada por um aumento em sua biossíntese e secreção pela glândula tireoide (Tabela 1) (2). Por exemplo, a tireotoxicose pode resultar da destruição de folículos tireoides e tireócitos nas várias formas de tireoidite, ou pode ser causada por uma ingestão excessiva de hormônio tireoidiano exógeno. Também deve ser notado que a elevação dos níveis de hormônio tireoidiano livre nem sempre resulta em tireotoxicose em todos os tecidos. Na síndrome de Resistência à Hormona da Tireoide (RTH), as mutações dominantes negativas nas apostas dos receptores da hormona tiroideia (TRbeta) resultam na diminuição da ação da hormona tiroideia nos tecidos em que TRbeta é o receptor predominante, por exemplo no fígado e na pituitária, enquanto outros tecidos como o coração, que expressam principalmente TRalpha, mostram sinais de aumento da ação do hormônio tireoidiano (ver Capítulo 16 D). A forma mais comum de tireotoxicose é a doença de Graves, discutida no Capítulo 10. Este capítulo revisa outras etiologias da tireotoxicose (Tabela 1). A determinação da etiologia da tireotoxicose é importante para estabelecer uma terapia racional.
Doenças de Graves
Resumo
A doença de Graves inclui tireotoxicose, bócio, exoftalmia e mixedema pré-tibial quando totalmente expresso, mas pode ocorrer com uma ou mais dessas características.
A doença de Graves é uma doença de “autoimunidade”, mas a causa final da autoimunidade permanece incerta. Uma forte tendência hereditária está presente. A herança dos antígenos HLA DR3, DQ 2 e DQA1 * 0501 predispõe à doença de Graves. A resposta imune anormal é caracterizada pela presença de anticorpos dirigidos contra antígenos do tecido tireoidiano, incluindo anticorpos que reagem com o receptor da tireotrofina por ligação ao receptor. Alguns desses anticorpos agem como agonistas e estimulam a tireoide. O mais conhecido dos anticorpos é o fator sérico relatado pela primeira vez como “LATS”, agora conhecido como “TSAb”. Foi relatado na doença de Graves ativa que a função das células T supressoras de linfócitos é diminuída e o número de células supressoras é reduzido. Hipotetiza-se que uma anormalidade no controle das respostas autoimunes esteja presente nesta doença e leve à produção de altos níveis de autoanticorpos que podem estimular a tireoide ou, eventualmente, causar danos à tireoide e morte celular.
A glândula tireoide está hiperfuncionando na doença de Graves. A resposta hipofisária ao TRH também é suprimida. A glândula é incomumente responsiva a pequenas doses de iodeto, que bloqueiam a síntese de hormônios e inibem a liberação do hormônio da glândula.
A incidência da doença de Graves é relatada em estudos recentes como sendo de 1 a 2 casos por 1.000 habitantes por ano na Inglaterra. Essa taxa é consideravelmente maior do que a taxa de cerca de 0,3 casos por 1. relatados anteriormente neste país. A frequência nas mulheres é muito maior do que nos homens.
As características clássicas da tireotoxicose são nervosismo, sono diminuído, tremor, taquicardia, aumento do apetite, perda de peso e aumento da transpiração, e os sinais são bócio, ocasionalmente com exoftalmia e raramente com mixedema pré-tibial. Os achados físicos incluem pele e cabelos finos, tremores, um coração hiperativo, unhas de Plummer, fraqueza muscular, relaxamento reflexo acelerado, esplenomegalia ocasional e, frequentemente, edema periférico. Vitiligo autoimune ou urticária podem coexistir em pacientes com doença de Graves.
A doença geralmente começa gradualmente em mulheres adultas e é progressiva, a menos que seja tratada. A tireotoxicose pode causar insuficiência cardíaca congestiva. Prolapso da válvula mitral, taquicardia atrial e fibrilação são comumente causados por tireotoxicose. Amenorréia ou ciclo anovulatório é comum em mulheres e a fertilidade é reduzida. A tireotoxicose em casos não tratados leva a danos cardiovasculares, perda óssea e fraturas, ou inanição, e pode ser fatal. A história de longo prazo também inclui remissão espontânea em alguns casos e eventual desenvolvimento espontâneo de hipotireoidismo, uma vez que a tireoidite autoimune coexiste e destrói a glândula tireoide.
DEFINIÇÕES
A doença de Graves é uma síndrome caracterizada por hipertireoidismo, uma oftalmopatia particular e mixedema pré-tibial. Raramente acropacias da tireoide estão associadas. Geralmente, aumento da tireoide, bócio e ação excessiva do hormônio tireoidiano são as características da doença, mas a presença de todo ou qualquer componente individual se encaixa em um paciente dentro da síndrome, e os pacientes não precisam ser hipertireoidianos para ter a doença de Graves. A síndrome inclui tipicamente duas categorias principais de fenômenos. Os específicos para a doença de Graves, e causados pela autoimunidade per se, incluem a exoftalmia, aumento da tireoide e estimulação da tireoide, e as alterações dérmicas. O segundo conjunto de problemas é causado pelo excesso de hormônio tireoidiano. Essa tireotoxicose, ou hipertireoidismo, não difere daquela induzida por qualquer outra causa de excesso de hormônio tireoidiano. As outras causas do excesso de hormônio tireoidiano estão descritas no THYROIDMANAGER. Excesso de hormônio tireoidiano causa um distúrbio disseminado no metabolismo, uma vez que o
recentemente as evidências indicando uma associação de DAIT com deficiência de ACTH, doença de Addison, hepatite crônica, doença celíaca, DM-1, esclerose múltipla, miastenia, PA, insuficiência ovariana prematura, cirrose biliar primária, vitiligo, AR, LES, esclerose sistêmica, urticária e angioedema (8). Os pacientes com DAIT podem ter anticorpos, menos frequentemente, para enzimas esteroidogênicas suprarrenais, enzimas esteroidogênicas ovarianas e componentes da glândula pituitária, qualificando-se assim para a Síndrome Autoimune Endócrina Múltipla [9]. Além disso, até 25% dos pacientes com doença ativa de Graves apresentam níveis baixos de anticorpos contra o DNA e, ocasionalmente, têm anticorpos para as mitocôndrias do fígado [10, 11]. Outra evidência de autoimunidade em curso na doença de Graves é a elevação de ICAM-1 e citocinas IL-6 e IL-8 observadas em pacientes com hipertireoidismo [12, 13]. Os anticorpos anticardiolipina estão presentes em incidência aumentada em pacientes com doença autoimune da tireoide, incluindo a doença de Graves. No entanto, estes não são necessariamente patogênicos e podem ser marcadores inespecíficos de desregulação imune [14].
A doença de Graves está associada estatisticamente com um grupo de doenças autoimunes, incluindo anemia perniciosa, vitiligo [15], alopecia [16], angioedema [17], miastenia gravis [18] e púrpura trombocitopênica idiopática [13]. Uma associação fraca provavelmente está presente na artrite reumatóide e no lúpus eritematoso sistêmico [19]. A doença de Graves é um exemplo de uma doença autoimune específica do órgão e parece não ser estatisticamente mais comum entre indivíduos que têm dermatomiosite ou esclerodermia [20].
Até 90% dos pacientes com doença de Graves apresentam anticorpos direcionados para o “antígeno microssômico” na tireoide, conhecido atualmente por peroxidase da tireoide [21-25]. Uma proporção menor, aproximadamente 50%, tem anticorpos dirigidos contra a tireoglobulina [25]. Raramente os pacientes têm anticorpos direcionados contra T4 ou T3 [23]. Esses anticorpos são muito semelhantes aos presentes na tireoidite de Hashimoto e no mixedema idiopático. Células mononucleares do sangue periférico [26], linfócitos da tireoide [27] e linfócitos linfonodais demonstraram imunidade mediada por células para TG, TPO e TSH-R [28,29], e também para epítopos peptídicos específicos de TSH-R, TPO e TG [30-35]. A consequência funcional de ter anticorpos TG é incerta, mas eles não parecem, em geral, causar destruição das células da tireoide. Os complexos imunes TG / anti-TG são raramente depositados na membrana basal do rim dos glomérulos e podem, em circunstâncias extremamente raras, produzir doença [36-38]. Não se sabe se os anticorpos anti- TPO desempenham um papel na doença de Graves, embora se possa considerar que sejam citotóxicos e funcionem na patologia da tireoidite de Hashimoto [38]. Presumivelmente, os anticorpos contra TPO podem causar, de forma semelhante, citotoxicidade na doença de Graves. Cerca de 1/3 dos pacientes com doença autoimune da tireoide têm anticorpos ANA, e os pacientes com ANA + também podem ter anticorpos antiRo, anti-La, anti-dsDNA e anticardiolipina, e até 10% têm Síndrome de Sjogren (27,1).
Anticorpos antirreceptor de TSH
Os anticorpos de importância central na doença de Graves são aqueles dirigidos contra o receptor de TSH na membrana celular da tireoide. Fatores proteicos na circulação, considerados como tendo um papel na doença de Graves, foram descritos por mais de cinco décadas. Foram descritos fatores séricos que produzem exoftalmia em modelos experimentais, incluindo peixes e porquinhos-da-índia, e receberam a substância de produção de exoftalmia eponym [40,41]. Por um tempo, este material foi pensado para ser uma molécula de TSH modificada.
A primeira evidência clara de um fator circulante que poderia induzir a hiperatividade da tireoide veio dos estudos de Adams e Purves, que mostraram a presença de um fator no soro humano que poderia estimular a tireoide de porquinhos da índia [42]. Em última análise, eles descobriram que a infusão desse material em uma liberação humana estimulada de hormônio da tireoide [43] (Figura 10-1). Devido ao tempo de duração de sua ação ser maior que o TSH, este material foi denominado Estimulador de Tireoide de Longa Ação, ou LATS. Posteriormente, demonstrou ser uma gamaglobulina, e assim começou o conceito inteiramente novo de uma doença autoimune devido à estimulação da tireoide por um anticorpo contra um antígeno na tireoide, que imitava a ação do estimulador natural, o TSH. Quase três décadas depois, o antígeno ao qual este anticorpo foi direcionado foi identificado como o receptor da proteína da superfície da tireoide para TSH (TSH-R) [44,45].
Nas últimas três décadas, uma enorme literatura cresceu em torno da identificação, quantificação e importância fisiopatológica desses anticorpos anti- receptores [46-48]. Os anticorpos podem ser classificados em pelo menos três tipos gerais. Anticorpos estimulantes da tireoide (TSAb, às vezes TSI) interagem com o receptor de TSH de uma maneira funcional positiva e iniciam a função da adenil ciclase e a função da fosfolipase A2 do receptor, causando todos os aspectos da estimulação da tireoide [49-51]. Funcionalmente, isso é provavelmente idêntico aos efeitos induzidos pelo próprio TSH. Outros anticorpos podem interagir com o receptor de uma maneira ligeiramente diferente, presumivelmente ligando-se a diferentes epítopos no receptor, e podem bloquear a ligação do TSH ao receptor enquanto não estimulam eles próprios a função. Esses anticorpos são conhecidos como anticorpos bloqueadores da estimulação tireoidiana, ou TBAb [52-55]. Um terceiro conjunto de anticorpos pode ligar-se ao receptor, mas não estimula nem inibe a sua função. Estes são conhecidos como imunoglobulinas de ligação a tirotrofina. Eles são comumente reconhecidos por ensaios que detectam sua capacidade de interferir com a ligação do TSH ao receptor e são identificados como TRAb ou TBII [53]. Provavelmente todos os pacientes com doença de Graves têm uma mistura de todos esses anticorpos. Se a TSAb predominar, a estimulação da tireoide ocorre e, se a atividade for suficiente, o paciente pode se tornar hipertireoideo e ser caracterizado como portador da doença de Graves. Se os anticorpos bloquearem a ação do TSH, eles podem induzir hipotireoidismo, caso
semelhante a metaloprotease da matriz clivando o precursor de 120 kDa para formar o receptor heterodimérico. Subsequentemente, a redução das ligações dissulfureto por uma dissulfureto isomerase de proteína pode separar as duas moléculas e levar à eliminação da subunidade “alfa”. É um conceito interessante que a disseminação da subunidade alfa pode estar intimamente relacionada ao início da autoimunidade contra o receptor de TSH. O derramamento do receptor é aumentado pela estimulação do TSH das células da tireoide (58). O ectodomio amino-terminal do receptor humano de TSH foi expresso na superfície de células CHO como uma molécula ancorada a glicosilfosfatidilinositol. Este material pode ser liberado das células e é biologicamente ativo na medida em que liga as imunoglobulinas do soro de pacientes com doença de Graves, e exibe ligação saturável de TSH (46), indicando que todas as “informações imunológicas” relacionadas à produção de anticorpos reside na porção extracelular do TSH-R.
Durante a terapia antitireoidiana, os TSAB tendem a diminuir e, se presentes em concentrações significativas no final de um período de terapia, o paciente raramente entra em remissão [62]. Da mesma forma, após a cirurgia, os TSAb tendem a diminuir se o paciente entrar em um estado eutireoideo [63]. Após a terapia com iodo radioativo, os TSAb são estimulados a níveis aumentados durante vários meses ou um ano, provavelmente devido à liberação de antígenos [64,65]. Os TSAbs retornam gradualmente aos níveis mais baixos durante os anos subsequentes. Também é possível que, durante a terapia com drogas antitireoidianas, ocorra algum tipo de modulação imunológica e os anticorpos estimulantes predominantes sejam substituídos por anticorpos que tenham atividade de ligação ou bloqueio. Os epitopos específicos aos quais os anticorpos estimulantes da tireoide se ligam ao receptor de TSH não foram identificados. Há evidências de que o TSAb se liga a sequências na porção do terminal amino do domínio extracelular, enquanto aqueles com atividade de bloqueio tendem a se ligar a sequências na porção do terminal carboxi mais próxima da membrana plasmática [66].
Reatividade linfocitária ao TSH-R
Linfócitos de pacientes com doença de Graves são reativos ao TSH-R, como mostrado pela sua proliferação durante a incubação in vitro com TSH-R in vitro [67], e a peptídeos derivados do receptor de TSH. Mostramos que os linfócitos dos pacientes reagem às sequências peptídicas na TPO (AA110-129, 211-223, 842-861 e 882-901), bem como do TSH-R (AA44-62, 158-176, 237- 252 e 248-263) [32,68-70]. Células T específicas do receptor da hormona estimulante da tireoide também foram desenvolvidas a partir do tecido da tireoide de doentes com doença de Graves [71]. Os péptidos de TSHR (GLKMFPDLTKVYST) e (ISRIYVSIDVTLQQLES) que têm ácido aspártico ou glutâmico na posição quatro do seu motivo de ligação são particularmente ativos, induzindo respostas de células na doença de Graves e células T de animais imunizados, e são provavelmente importantes no desenvolvimento da resposta imunitária a TSHR. (72).
É provável que a imunidade ao receptor de TSH desempenhe um papel direto no desenvolvimento da oftalmopatia de Graves, provavelmente mediada pela secreção imune de citocinas inflamatórias. Crisp et al observaram o TSH-R imunorreativo em amostras de gordura normal e orbitária. Até 5% dos pré- adipócitos orbitais apresentaram reatividade ao TSH-R. A diferenciação de pré- adipócitos em adipócitos foi induzida pela estimulação do TSH, e na diferenciação, mais dos adipócitos apresentaram reatividade ao TSH-R, e também produção de AMP-cíclico após estimulação do TSH [73-74]. Bell et al também encontraram RNAm de TSH-R em amostras de tecido adiposo orbital e abdominal, e proteína TSHR nestes tecidos. Pré-adipócitos ativados por TSH. Além da relação com a oftalmopatia de Graves, esses autores sugerem que a sinalização de TSHR pode ser importante no desenvolvimento do tecido adiposo [75]. Haraguchi et al relatam que o TSH causa proliferação e inibe a diferenciação de pré-adipócitos de ratos, novamente apoiando a ideia de que o TSH-R pode ser um importante regulador deste processo em animais e possivelmente no homem, pelo menos nos adipócitos da órbita [75]. Acredita-se que a imunidade ao TSH-R leva à produção de citocinas no tecido orbital, que na verdade medeiam o processo inflamatório. Hiromatsu et al investigaram perfis de citocinas no tecido ocular e descobriram que citocinas Th1, como IFNγ, TNFα, IL-1β e IL-6 estavam primariamente presentes no músculo ocular, enquanto IL- 4 e IL-10 foram detectadas em muitas amostras de gordura orbitária. Assim, tanto a reatividade imunitária do tipo Th1 como a do tipo Th2 podem desempenhar um papel, embora possa diferir nos tecidos envolvidos [76]. Wakelkamp et al descobriram que as concentrações séricas de sIL-2R, IL-6, sIL- 6R, TNFα e sCD30 estavam elevadas nos pacientes com oftalmopatia de Graves, em comparação com os controles. Eles também concluem que as citocinas do tipo Th1 e Th2 estão elevadas nesses pacientes [77].
O papel da estimulação antigênica do TSH-R também é sugerido pelo desencadeamento da doença de Graves pelo tratamento de bócio não tóxico com grandes doses de 131I, que libera antígenos da tireoide, com alguns pacientes desenvolvendo oftalmopatia típica [78].
fibroblastos sugere que o receptor do IGF-I e seus anticorpos ativadores podem representar uma via pela qual eventos patogênicos importantes na oftalmopatia associada à tireoide são mediados (83). Células B de pacientes com Graves” são relatadas para expressar aberrantemente o IGF-1-R, sugerindo que esses anticorpos poderiam estimular sua própria produção pelas células B (84). Os anticorpos IGF1R existem no soro de cerca de 10% dos indivíduos “normais”, e uma porcentagem similar de pacientes com DG, e são estáveis ao longo do tempo, indicando que não têm um papel único no GD (85). Gershengorn e cols. Demonstraram que o monoclonal hTSHR Ab, M22, estimulou a secreção de HA por fibroblastos / preadipócitos GO e isso envolveu uma conversa cruzada entre o TSHR e o IGF-1R (86). Esta conversa cruzada baseia-se na ativação do TSHR em vez da ativação direta do IGF-1R e leva à estimulação sinérgica da secreção de HA. Atualmente, parece improvável que anticorpos específicos anti-IGFR desempenhem um papel importante no GO. No entanto IGF1, PDGF-AB e BB aumentam a ação dos anticorpos TSH e TSHR para produzir hialuronano por fibroblastos orbitais (87), apoiando a ideia de que a estimulação coincidente de TSHR e IGFR em fibroblastos de adipócitos pode ser importante.
CAUSAS DA DOENÇA DE GRAVES
Como a doença de Graves é aceita como uma síndrome de doença induzida por autoimunidade à tireoide, a questão de causa resolve o motivo pelo qual a autoimunidade à tireoide está presente. Não está claro que qualquer outra “causa” da doença de Graves esteja presente, além da imunidade desordenada. Não há, por exemplo, nenhuma evidência de que a tireoide ou seus antígenos protéicos sejam inicialmente anormais [88]. A compreensão contemporânea é que o processo envolve uma variedade de fatores que permitem que a auto reatividade ocorra. (Tabela 10-2) Embora nosso sistema imunológico seja projetado para prevenir a auto reatividade, em certa medida, níveis muito baixos de auto reação estão normalmente presentes [2]. Presumivelmente, fatores genéticos e ambientais interagem para aumentar essa imunidade, de um nível baixo e fisiologicamente sem importância, a um grau que cause um estado de doença. Vários desses fatores podem ser identificados com alguma certeza, e outros foram sugeridos e serão anotados. Sempre é possível, quando uma causa individual específica não é conhecida, que, em última análise, uma única causa da doença de Graves seja descoberta. Ideias atuais sugerem que este não é o caso.
Fatores Ambientais - Causas Reconhecidas da Doença de Graves
Informações consideráveis se acumularam sobre fatores no ambiente que podem induzir a doença de Graves. Danos à tireoide, por radiação ou injeção de etanol, com liberação de antígenos, foram citados acima. A indução de autoimunidade tireoidiana, incluindo a doença de Graves, após o uso terapêutico de IL-1alfa, IL-2, IFN alfa e gama, CAMPATH e drogas usadas no tratamento do
HIV, são observadas abaixo. O tabagismo aumenta em cerca de 2 vezes o risco de DG, enquanto o uso de álcool e a atividade física parecem não estar relacionados, e a obesidade diminui o risco (89).
Seleção Tímica de Linfócitos
Os linfócitos desenvolvem-se a partir de precursores presentes na medula óssea e amadurecem no timo, onde passam por maturação e seleção progressivas. Linfócitos que não reconhecem as moléculas de HLA endógenas passam por seleção negativa, assim como aqueles que reagem fortemente com epítopos endógenos apresentados pelas moléculas de HLA [90,91]. Nesse processo, 95 - 98% de todos os linfócitos que se desenvolvem no timo sofrem apoptose. Spitzweg et al relatam que NIS, TSH-R, TPO e Tg-RNAs estão presentes e processados para peptídeos imunorreativos no timo humano, e outros grupos relataram achados similares (92,93). Estes dados sugerem que os linfócitos pré-T podem ser educados no timo para reconhecer epitopos relacionados com a tireoide e, assim, gerar auto tolerância contra estes antigénios relacionados com a tireoide. A expressão desses antígenos tireoidianos no timo fetal está sob controle do gene AIRE, e a ausência desse gene leva a uma doença poli autoimune fatal. Na síndrome de Down, apesar de ter 3 cópias do gene AIRE, a expressão dos antígenos tireoidianos no timo é reduzida, e acredita-se que isso cause a elevada incidência de autoimunidade em Down (94). Claramente esse processo é imperfeito, pois as células reagem com esses antígenos estão presentes no sangue periférico de pacientes normais e naqueles com doença autoimune da tireoide [92]. Presumivelmente, num processo de desenvolvimento concebido para proporcionar o repertório máximo de linfócitos, alguns linfócitos que reconhecem fracamente os antigénios autólogos no contexto do HLA autólogo podem persistir na circulação. Não se sabe se isso varia de pessoa para pessoa e se está envolvido na seleção da doença de Graves.
Mimetismo Molecular
Uma teoria persistente da etiologia das doenças autoimunes é que a exposição a um epítopo peptídico particular em um antígeno ambiental pode desenvolver reatividade imunológica para uma sequência de aminoácidos idêntica à presente em um antígeno endógeno humano, como receptor de TSH, TPO ou TG. Através deste mimetismo molecular, a exposição a um vírus ou bactéria poderia produzir reatividade imunológica aumentada a um componente do corpo. Acredita-se que esta sequência desempenhe um papel na febre reumática e na glomerulonefrite. Não foram apresentados alguns exemplos desta sequência para doenças da tireoide. No entanto, existem algumas evidências de que proteínas presentes em um parasita intestinal comum, Yersinia Enterocolitica, podem induzir a reatividade de anticorpos ao receptor de TSH [95,96]. Estas proteínas parecem ser codificadas por plasmídeos que vivem
experimentalmente que a infecção pelo vírus Reo de um rato neonatal pode induzir tiroidite e autoimunidade tireoidiana [109].
Alterações na função imune e citocinas
(Veja a discussão de Tregs abaixo) A administração de citocinas IFN-alfa, IL-2 e GM-CSF em quimioterapia pode aumentar a DAIT ou, em alguns casos, parece induzi-la de novo. Esses agentes podem agir para aumentar a imunidade latente, e uma ação direta na célula da tireoide também pode estar envolvida [110-112]. A depleção de linfócitos circulantes é usada na terapia da Esclerose Múltipla. Em um grupo de 34 pacientes tratados (usando CAMPATH), um anticorpo monoclonal humanizado, um terço desenvolveu a Doença de Graves em 6 meses durante a recuperação da depleção de células T. A interrupção do tratamento imunossupressor do TIDM pelo paciente pode ter um desenvolvimento “re-ligado” da doença de Graves. Esses tratamentos podem desviar o sistema imunológico de um tipo de resposta TH1 para um tipo TH [113]. Muito provavelmente, essas terapias reduzem o número de Tregs ou alteram o balanço entre as células efetoras (Th17, Th23) e as células T reguladoras (114).
As células que expressam as citocinas pró-inflamatórias IL-17, IL-22 e IL- 23R estão aumentadas no sangue e na tireoide de pacientes com DAIT, incluindo Graves” (114).
O início ou a piora da autoimunidade antitireoidiana e da disfunção tireoidiana foram relatados durante o tratamento com Interferon-α para hepatite crônica, ou Interferon-β para esclerose múltipla. O tratamento com interferão-α de doentes com hepatite crónica devido ao vírus da hepatite C está associado ao desenvolvimento de hipotiroidismo primário, hipertiroidismo de Graves e tiroidite destrutiva, sendo especialmente prevalente em mulheres (risco relativo de 4,4) e na presença de Anticorpos TPO (risco relativo de 3,9) (116). No entanto, um estudo deste problema em um grande grupo de pacientes tratados para esclerose múltipla não encontrou evidências de uma tendência ao desenvolvimento de disfunção tireoidiana durante o tratamento com Interferon-β (117).
Fatores genéticos
O aumento da incidência da doença de Graves em certas famílias [118,119] e em gêmeos idênticos [120,121] durante décadas indicou uma poderosa influência genética no desenvolvimento da doença. Estudos de pares de gêmeos sugerem que os fatores genéticos representam 79% do risco para o desenvolvimento da doença de Graves, enquanto os fatores ambientais são considerados presumivelmente para o restante (121). Uma amostra representativa de pares de gêmeos saudáveis foi identificada através do Twin Dinamarquês. Registro; 1372 indivíduos, divididos em 283 monozigóticos (MZ),
285 dizigóticos do mesmo sexo (DZ), e 118 pares de gêmeos do sexo oposto foram investigados. O TPOab sérico e o Tgab sérico foram medidos. A concordância proband-wise e as correlações intraclasse foram calculadas, e a modelagem genética quantitativa foi realizada. Componentes genéticos (com intervalos de confiança de 95%) representaram 73% (46-89%) do risco de ser positivo para anticorpos da tiróide. Ajustando-se para covariáveis (idade, TSH e outros), a estimativa da influência genética nas concentrações séricas de TPOab foi de 61% (49-70%) no sexo masculino e 72% (64-79%) no sexo feminino. Para concentrações séricas de TGAb, as estimativas foram de 39% (24-51%) e 75% (66-81%), respectivamente (122). Marcadores precoces de autoimunidade tireoidiana parecem estar sob forte influência genética.
O primeiro fator genético a ser associado à doença de Graves foi o HLA- B8 [123], um componente principal de histocompatibilidade de classe I (MHC). A herança desse gene, expresso na superfície das células apresentadoras de antígenos, mostrou conferir maior risco de contrair a doença de Graves. Posteriormente, essa relação foi encontrada para ser mais especificamente com uma molécula MHC de classe II, HLA-DR3 [124,125]. A herança desse gene aumenta o risco de doença de Graves em até 5,7 vezes. Nosso laboratório demonstrou que a molécula HLA DQA1 * 0501 também estava intimamente e independentemente associada ao risco de contrair a doença de Graves [126,127]. Em contraste, a herança do HLA DRbeta 1 * 07 parece ser protetora [128].
A razão pela qual os genes HLA estão associados à doença de Graves parece agora ser clara, embora a via exata seja menos certa. Essas moléculas existem como dímeros na superfície das células apresentadoras de antígenos. No início de uma resposta imune, a célula apresentadora de antígeno exibe um epitopo específico complexado em uma proteína DR. O reconhecimento desse complexo bi-molecular pelo receptor da célula T leva à estimulação da célula T. Em contraste com as possíveis especificidades de 10-7 ou superiores presentes nos receptores de células T individuais, o espectro de moléculas de HLA é muito mais restrito. Existem entre 50 e 100 moléculas DR diferentes e um número muito menor de moléculas DQ e DP, todas codificadas no cromossomo 6, no genoma humano [129]. Cada humano possui genes que codificam duas moléculas DR, duas DQ e duas moléculas DP. Destes, os DR são mais abundantemente expressos e mais importantes. As moléculas de HLA existem como dímeros na superfície de células apresentadoras de antígeno, e seus domínios extracelulares formam uma estrutura que pode ser comparada a um coque de cachorro-quente, no qual o epítopo peptídico é embalado como um cachorro-quente em um coque de cachorro-quente. (Figura 10-1.1, abaixo) Essa combinação, a molécula de DR e seu epitopo de aminoácidos fechado de 9- aminoácidos, constitui a estrutura que é vista e reconhecida, ou não, pelo receptor em um receptor de célula T.
As sequências de aminoácidos da molécula DR determinam a forma da fenda apresentadora de antígeno, e peptídeos formados a partir de antígenos proteicos se encaixam na fenda com maior ou menor afinidade, dependendo de
TSHR-DNA em um plasmídeo, enquanto camundongos controle que eram transgênicos HLA DQ6b não desenvolveram os anticorpos. Alguns dos soros reconheceram uma sequência peptídica linear presente no terminal amino do TSHR (134).
n este notável estudo cristalográfico de raios X, uma molécula HLA Classe I é vista de cima. As duas subunidades de interligação formam uma fenda de ligação ao antigénio na qual o epitopo peptídico deve encaixar e permanecer se for para ser reconhecido pelo receptor da célula T (a). Em (b), fortuitamente, um epítopo peptídico é encontrado ocupando a fenda, encaixando- se como o cachorro-quente em um coque.
Diagrama esquemático de como um peptídeo, como um derivado do TSH-R, pode se encaixar nas 9 “bolsas” formadas na superfície de uma molécula DR pelos peptídeos nas cadeias alfa e beta. Os aminoácidos se encaixam em um sulco com um aspecto de sua estrutura voltado para a molécula DR, e o outro voltado para fora e se tornando, com a superfície do DR, a estrutura que é reconhecida por células T específicas.
CTLA4:
Um segundo gene foi encontrado para ser relacionado à propensão para desenvolver a doença de Graves, e este gene também está envolvido em respostas imunes [135,136]. Quando uma reação imunológica começa, o “primeiro sinal” é através do reconhecimento pelo receptor da célula T do seu epítopo cognato apresentado em uma molécula HLA. No entanto, se apenas o primeiro sinal for recebido por uma célula T, a célula T tenderá a ser desativada ou “anergizada”. Para que uma resposta imune progressiva se repita, deve haver um "segundo sinal" fornecido por uma das várias moléculas de adesão que existem na APC e na célula T, e que tendem a aumentar a afinidade da interação [137]. Destes, um dos mais importantes é o “B7”, que existe em duas formas, B7.1 e B7.2, presentes na superfície das APCs. Essas moléculas interagem com seus receptores cognatos nas células T, CD28 para B7.1 e CTLA4 para B7.2. Em muitas situações, a interação entre B7.1 e CD28 dá um estímulo positivo ao crescimento da célula T, enquanto a interação com CTLA4 fornece um sinal negativo [138]. O CTLA4 existe como um gene com várias isoformas. Estes são devidos a um polimorfismo na sequência líder e a um polimorfismo do dímero AT na região 3 não traduzida do exon 3, que também estão intimamente ligados ao polimorfismo no exon 1 [139]. Verificou-se que a herança do polimorfismo AT de 106 pares de bases está associada a uma maior incidência de doença de Graves, especialmente em machos [135,136]. O alelo G (alanina) de posição 49
recentemente descrito em um locus no cromossomo 18q21 que também está associado com IDDM. (148).
Estudos de ligação de membros da família de Graves sugeriram que o locus de suscetibilidade no cromossomo 20q11, que foi denominado GD-2 por Davies et al, está relacionado ao gene CD-40, expresso em células B e outras células imunes. Recentemente, este grupo identificou um polimorfismo na sequência de Kozak do gene CD40 na posição – 1 do local de início da translação. O genótipo CC foi associado à doença de Graves e apresentou um risco relativo de 1,6. Estudos prévios utilizando uma população mista de pacientes não tinham suportado tal ligação, mas em uma população caucasiana, esta associação e ligação foram mostradas (150). A frequência do genótipo C / C do CD40 foi aumentada no GD em comparação aos controles, mas a diferença não foi significativa (60,5% versus 55,8%, p = 0,062, odds ratio [OR] = 1,21, intervalo de confiança de 95% [IC]: 0,96-1,53). Em uma metanálise com dados de estudos anteriores, o OR combinado para o genótipo C / C como fator de risco para DG foi de 1,22 (IC95%: 1,08-1,38, p = 0,001). Não houve interação entre os genótipos de CD40 e outros alelos de susceptibilidade a GD. Não foram encontradas associações genótipo-fenótipo significativas. O polimorfismo CD C-T parece ter um efeito modesto sobre a suscetibilidade genética à DG esporádica (151).
Um polimorfismo promotor do gene CYP27B1 foi associado à Doença de Graves e outras doenças autoimunes (152). Curiosamente, esse gene catalisa a conversão de 25-OH-D em 1,25-OH-D, o metabólito ativo de D. Uma possível relação do receptor Vit D com Graves foi mencionada acima. Um gene específico de célula B (“ZFAT”) foi ligado à doença autoimune da tireóide, embora não especificamente a Graves (153). Polimorfismos do gene da IL-13 foram estudados em pacientes japoneses com DG e indivíduos controles saudáveis sem autoanticorpos antitireoidianos ou história familiar de doenças autoimunes. Um polimorfismo C / T na posio -1112 da regi promotora foi medido utilizando o modo de sequenciação direta, e um polimorfismo Arg-Gln (G2044A) no ex 4 foi examinado utilizando o modo de polimorfismo de comprimento de fragmento de rastreio por PCR. Os polimorfismos do gene da IL-13 estão associados à susceptibilidade ao GD no Japão (154).
A tirosina fosfatase linfoide, codificada pelo gene da proteína tirosina fosfatase-22 (PTPN22), é um poderoso inibidor da ativação das células T. Recentemente, um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP), codificando uma arginina funcional para a alteração do resíduo de triptofano no códon 620 da PTPN22 em caucasianos, mostrou estar associado à DG e outras doenças autoimunes. Essa variação inibe a função do gene, que normalmente é a modulação negativa da sinalização via ligação a Csk e fosforilação de Lck. Usando um ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) -restringtion fragment (XcmI) para examinar genótipos no polimorfismo do códon 620 em 334 pacientes não relacionados com DAIT e 179 controles, nenhum dos pacientes com DAIT e controles tinha o alelo do triptofano. De interesse, camundongos
deficientes neste gene não desenvolvem sinais de autoimunidade, sugerindo que pode não ser importante na etiologia da DAIT (155).
O polimorfismo + 869T / C no gene TGF-beta1 tem sido associado à gravidade e à intratabilidade da doença de Graves e da tireoidite (156). O CD foi relacionado à doença de Graves e a IL-23R à oftalmopatia (157). Uma associação significativa entre o polimorfismo da Helicase induzível pelo Interferon, o Ala946Thr e o IFIH1 para doenças autoimunes específicas de órgãos, incluindo a doença de Graves, foi relatada por Sutherland et al (158). Os polimorfismos IL-1alfa e IL-1beta estão associados a populações asiáticas de Graves'on (159). Associações de genes com GD ou AITD, e uma longa lista de outros genes TNFAIP3, FoxP3, TBX21, HLX, BTNL2, Notch4 e CXCR4, foram relatados.
Embora a análise de ligação tenha sido frequentemente considerada superior aos estudos de associação gênica para determinar os efeitos genéticos em doenças autoimunes, de fato a análise de ligação pode ser limitada na definição desses locos, e estudos de associação em grande escala podem ser mais úteis na identificação de suscetibilidade genética fatores para AITD. Uma triagem genômica ampla foi realizada em pares relativos afetados com doença autoimune da tireoide. 1119 pares relativos caucasianos afetados com doença autoimune da tireoide (GD ou AIH) foram recrutados para o estudo. O estudo teve como objetivo identificar regiões de ligação genética ao AITD. Três regiões de ligação sugestiva foram obtidas nos cromossomos 18p11 (escore máximo LOD 2,5), 2q36 (escore máximo LOD 2,2) e 11p15 (escore máximo LOD 2,0). Nenhuma ligação ao HLA foi encontrada. A ausência de evidência significativa de ligação em qualquer locus em um conjunto de dados tão grande argumenta que a suscetibilidade genética ao AITD reflete um número de loci cada um com um efeito modesto (78,17).
O resultado final desse tipo de pesquisa não está claro no momento. A conclusão mais óbvia é que existem vários genes - provavelmente muitos - que aumentam a possibilidade de desenvolver imunidade aos componentes da proteína da glândula tireoide. Assim, a herança é poligênica. Em vez de herdar um gene que, de maneira dominante, induz a doença de Graves, os indivíduos herdam muitos genes diferentes relacionados ao desenvolvimento da autoimunidade tireoidiana. Se uma carga suficiente dos genes que atuam positivamente é herdada, eles suportam o desenvolvimento da doença de Graves ou outros AITD, especialmente se outros fatores estiverem presentes, tais como lesões na tireoide. Uma ilustração dramática da influência genética é fornecida em um relatório recente de hipertireoidismo “adotivo” após transplante alogênico de células-tronco de um gêmeo HLA-idêntico com Graves’.
