UNIFIEO – CENTRO UNIVERSITÁRIO FIEO
RAFAELI MEDEIROS
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA: PESQUISA BIBLIOGRÁFICA SOBRE A
AVALIAÇÃO DE RESÍDUOS EM EQUIPAMENTOS DE PRODUÇÃO
EMPREGANDO CROMATOGRIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA
OSASCO
2022
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Trabalho de conclusão de curso sobre validação de limpeza.
Tipologia: Resumos
2023
1 / 22
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UNIFIEO – CENTRO UNIVERSITÁRIO FIEO
RAFAELI MEDEIROS
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA: PESQUISA BIBLIOGRÁFICA SOBRE A
AVALIAÇÃO DE RESÍDUOS EM EQUIPAMENTOS DE PRODUÇÃO
EMPREGANDO CROMATOGRIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA
OSASCO
UNIFIEO – CENTRO UNIVERSITÁRIO FIEO
RAFAELI MEDEIROS
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA: PESQUISA BIBLIOGRÁFICA SOBRE A
AVALIAÇÃO DE RESÍDUOS EM EQUIPAMENTOS DE PRODUÇÃO
EMPREGANDO CROMATOGRIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA
OSASCO
Trabalho apresentado ao curso de pós graduação em química industrial do Centro Universitário FIEO – UNIFIEO. Orientador: Daniel Rossado Oliveira
ABSTRACT
This paperwork is a bibliographic survey of a cleaning validation. The Cleaning Validation is the documented evidence of the cleaning procedures, proving the removal of waste to predetermined levels of acceptance, taking into account factors such as lot size, assay, toxicity information, solubility and equipment contact area with the product. The more common analytical method is based on the technique of High Performance Liquide Chromatography (HPLC), evaluating the following parameters: Specificity / Selectivity, System Suitability, Quantification Limit (LQ) and Limit of Detection (LOD), Linearity, Accuracy, Precision and Robustness. Keywords : Validation, Cleaning, HPLC, Waste
SUMÁRIO
2.7.3 – LIMITE DE QUANTIFICAÇÃO (LQ) E LIMITE DE DETECÇÃO (LD)
- INTRODUÇÃO
- REVISÃO DA LITERATURA
- 2.1. MERCADO FARMACÊUTICO
- 2.2. FORMAS FARMACÊUTICAS
- 2.3. BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO
- 2.4. CONTAMINAÇÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA
- 2.5. CLAE - CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA
- 2.6. VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
- 2.6.1. INSPEÇÃO VISUAL PARA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
- 2.6.2. UTILIZAÇÃO DE SWAB PARA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
- 2.7 PARÂMETROS PARA A REALIZAÇÃO DA VALIDAÇÃO DE MÉTODO
- 2.7.1 – ESPECIFICIDADE/SELETIVIDADE
- 2.7.2 – ADEQUABILIDADE DE SISTEMA/REPETIBILIDADE...................
- 2.7.4 – LINEARIDADE
- 2.7.5 – EXATIDÃO
- 2.7.6 – PRECISÃO
- 2.7.7 – ROBUSTEZ
- 3 - CONCLUSÃO
- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
2. REVISÃO DA LITERATURA
2 .1. Mercado farmacêutico A terapia medicamentosa data desde os primórdios - foram encontrados escritos da Mesopotâmia (3000 a.C.) que remetem a tratamentos com plantas medicinais. Quando havia uma lesão, tratava-se com folhas frescas, água fria ou lama. O uso de vegetais e minerais como medicamento sempre foi utilizado, até que iniciou o desenvolvimento mais complexo como a síntese de medicamentos (ALLEN, 2013). Os Estados Unidos, além de serem os maiores consumidores do mercado farmacêutico, também são os maiores produtores. De acordo com Santos (2012), havia mais de 10 mil indústrias farmacêuticas em 2012. As maiores multinacionais exportadoras estão sediadas na Suíça, Alemanha, Grã- Bretanha e Suécia. As oito maiores empresas contribuem com cerca de 40% do faturamento mundial em um possível processo de concentração crescente (SANTOS, 2012). A indústria farmacêutica é agressiva quanto às inovações. Há uma grande competitividade entre as empresas para investimentos em medicamentos novos, e conta com o respaldo do sistema internacional de propriedade intelectual e expressivos gastos em marketing e propaganda (BASTOS, 2005). A descoberta e aperfeiçoamento de um fármaco é um processo complexo que demanda tempo, dinheiro e conhecimento interdisciplinar. Vários especialistas estão envolvidos nessa elaboração, entre eles químicos, bioquímicos, fisiologistas, patologistas, farmacêuticos pesquisadores e clínicos, médicos e muitos outros. Ainda há o investimento de milhões de dólares até o medicamento estar disponível para a população (ALLEN, 2013). O Brasil é bastante desenvolvido em relação a produção de medicamentos, mas não em relação à inovação, uma vez que as empresas multinacionais lideraram o mercado e fazem suas pesquisas em suas matrizes (SANTOS, 2012).
2. 2. Formas farmacêuticas ''Um medicamento é definido como um agente destinado a diagnóstico, mitigação, tratamento, cura ou prevenção de doenças em humanos ou animais." (ALLEN, 2013). As formas farmacêuticas são definidas como o estado final que o princípio ativo com ou sem excipientes se encontram para conseguir um efeito terapêutico. Esta pode ser de liberação imediata, prolongada ou retardada (ANVISA, 2011). As formas farmacêuticas são desenvolvidas para facilitar o uso e também pela finalidade do fármaco. Formas farmacêuticas como comprimidos, cápsulas, injetáveis, supositórios, pomadas, aerossóis, ajudam na adequação e aceitação do paciente à terapia. A escolha da via de administração também deve ser levada em conta na hora de decidir o fármaco (ALLEN, 2013). 2 .3. Boas Práticas de Fabricação O conceito de garantia da qualidade está profundamente ligado às BPF (Boas Práticas de Fabricação) pois as duas garantem que os produtos farmacêuticos estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos. Dessa forma, um sistema de garantia da qualidade deve assegurar que todos os requisitos das BPF sejam cumpridos (MORETTO, 200 2 ). As Boas Práticas de Fabricação (BPF) são obrigatórias em toda indústria de medicamentos, pois asseguram a alta qualidade do fármaco, sua segurança, e regulariza que após o registro do medicamento não haverá alterações no processo produtivo (ANVISA, 2019 ). As BPF abrangem desde o desenvolvimento, produção, controle de qualidade, definições de responsabilidades, calibração de equipamento até o enfoque dado aos treinamentos dos funcionários, para garantir que os insumos e os medicamentos sejam armazenados, distribuídos e manuseados, de modo a garantir a qualidade total (MORETTO, 2002).
injetor. O diluente juntamente com a amostra vai para a coluna cromatográfica, que consegue separar os componentes. O detector manda o sinal para um computador que mostra em forma de pico o ativo. O restante é descartado em recipiente. (Figura 1) Figura 1 - Diagrama de um CLAE Fonte - Merck ( 2022 ) Para a aceitabilidade do sistema ( system suitability ), há vários parâmetros que devem ser avaliados para definir as condições mínimas que o sistema analítico deve apresentar para a realização dos testes de forma adequada. Os parâmetros a serem avaliados a cada análise podem variar, englobando alguns dos seguintes itens: fator de cauda, resolução entre picos, número de pratos teóricos, capacidade, tempo de retenção e retenção relativa, relação sinal/ruído, e desvio padrão relativo entre replicatas (MACHEREY- NAGEL, 2008). O número de pratos teóricos, N, é indicativo da eficiência da coluna. Pode ser expresso em números de pratos teóricos por coluna ou número de pratos teóricos por metro. Quando maior o número de pratos teóricos, melhor é a eficiência da coluna. Para picos com formato gaussiano, o número de pratos teóricos por coluna é calculado segundo as expressões:
2 / 2 5 , (^54) = h R w t N^ ou 2 (^16) = w t (^) N R (Equação 1) tR= tempo de retenção Wh/2 = largura do pico à meia altura W= largura do pico O fator de capacidade, k’, é a razão entre a quantidade da substância com afinidade pela fase estacionária e a quantidade com afinidade pela fase móvel. Quanto maior a afinidade da substância pela fase estacionária maior a sua retenção. É calculado segundo a expressão abaixo: m R m
T
T T
k
' (Equação 2) TR = tempo de retenção do pico principal Tm = tempo de retenção do solvente (volume morto) O fator de cauda, T, que indica a simetria do pico, apresenta valor igual a 1 quando o pico é perfeitamente simétrico. Esse valor aumenta à medida que a assimetria do pico se torna mais pronunciada. Em alguns casos, valores inferiores a 1 podem ser observados. À medida que a assimetria do pico aumenta, a integração e a precisão se tornam menos confiáveis. O fator de cauda é calculado segundo a expressão:
f
W
T
0 , 05
= (Equação 3)
Onde: W0,05 : largura da base a 5% da altura do pico f :metade da largura da base frontal a 5% da altura do pico
t 1 : tempo de retenção do pico 1 t 2 : tempo de retenção do pico 2 A relação pico-vale (p/v) pode ser usada para avaliar a adequabilidade do sistema para substâncias relacionadas quando a linha de base não permitir a separação entre dois picos (figura 2). O cálculo é realizado conforme a equação abaixo: Hv Hp p / v =^ (Equação^ 6) Onde: Hp = altura acima da linha de base extrapolada do menor pico Hv = altura acima da linha de base extrapolada no ponto mais baixo da curva que separa o menor e o maior pico Figura 3 - Relação pico-vale Fonte: MACHEREY-NAGEL ( 2008 )
2 .6. Validação de Limpeza Dentro das boas práticas de fabricação está incluso a Validação de Limpeza e está deverá ter um POP (Procedimento Operacional Padrão) que remova os resíduos efetivamente até um limite de aceitação (ALENCAR, 2004). Uma das formas mais efetivas para ter certeza de que o procedimento da validação de limpeza é o correto, seria juntar uma equipe multidisciplinar e revisar todos os parâmetros que são necessários para validar esse método. Uma boa maneira de começar seria estudando os conceitos da legislação vigente, incluindo a publicação da FDA ( Food and Drug Administration ) ''Guide To Inspections of Validations of Cleaning Processes '' - July 1993 (THOMAS, 2000). Após a limpeza dos equipamentos, deve-se averiguar a real limpeza através de um método de validação de limpeza, para ter certeza de que não haverá nenhum resíduo, tanto de fármaco quanto de produtos de sanitizantes, para o próximo lote a ser manipulado na mesma máquina (KATHIRESAN, 2010). É imprescindível, para a execução da validação química, profissionais de pesquisa e desenvolvimento. Além de desenvolver e validar o método do ativo que se enquadra no pior caso, estes providenciam o preparo da solução Swab e explicam a técnica para quem irá realizar a amostragem na produção (THOMAS, 2000). Para o desenvolvimento de um método analítico, é necessário ter em mente o objetivo da validação, a extensão, qual metodologia usar, o desenvolvimento e o seu método, o planejamento e execução da validação (THOMAS, 2000). Para um método de limpeza ser validado, os seguintes parâmetros devem ser avaliados: Especificidade/seletividade, Adequabilidade do Sistema, Limite de Quantificação (LQ) e Limite de Detecção (LD), Linearidade, Exatidão, Precisão e Robustez (THOMAS, 2000). A escolha de qual princípio ativo deverá ser validado depende de alguns fatores. Primeiramente há um estudo para verificar quais os produtos são
realizada uma extração e a recuperação desta deve ser maior que 70% e a interferência deste Swab deve ser a menor possível (FORSTH, 1998). O Swab deve ser embebido em um solvente que solubilize o ativo. A área pode ser de 25cm² ou 100cm², dependendo da validação do método. A técnica de amostragem da placa também depende da validação, onde é testado quatro tipos de técnica e a que obtiver maior recuperação é a utilizada (FORSTH, 1998). É realizado uma pesquisa para ver os lugares mais difíceis de serem limpos. Esse procedimento deve ser adotado em todos equipamentos e utensílios utilizado durante o processo de produção do produto. Após esta amostragem, o Swab é devolvido ao laboratório onde a análise é realizada (FORSTH, 1998). 2 .7 Parâmetros para a realização da Validação de método 2 .7.1 – Especificidade/Seletividade A especificidade é a habilidade do método de avaliar inequivocamente o ativo na presença de todos os outros componentes potenciais da amostra. Deve-se demonstrar que não há nenhum pico eluindo no mesmo tempo de retenção do pico principal. A prova resulta da comparação dos cromatogramas de agentes usados na limpeza do equipamento utilizado no processo de fabricação do fármaco, agentes de limpeza (exemplo: detergente, álcool 96% e água), fase móvel, placebo, ativo, e solução contendo ativo e placebo (EMER, 2 007). Seletividade é a habilidade do método em determinar exatamente o analito sem interferência significativa dos demais componentes da formulação matriz e das impurezas (ANVISA, 20 17 ). Para que isso ocorra deve ser demonstrado que não há interferência na área do pico e na mesma faixa de tempo de retenção do analito e garantir a pureza dos picos cromatográficos com o intuito de demonstrar que o pico cromatográfico é atribuído a um só componente (EMER,200 7 ).
2. 7 .2 – Adequabilidade de Sistema/Repetibilidade A Adequabilidade do sistema é executada utilizando a solução padrão de referência oficial (EMER, 2007). A Adequabilidade do Sistema avalia o desempenho do equipamento, da parte eletrônica, dos procedimentos analíticos e das amostras como um único componente (EMER,200 7 ). 2 .7.3 – Limite de Quantificação (LQ) e Limite de Detecção (LD) O Limite de detecção é a menor quantidade de substância em análise que pode ser detectada, mas não necessariamente quantificada. O Limite de quantificação é a menor quantidade de substância em análise que pode ser determinada com Exatidão e Precisão aceitáveis (ANVISA, 20 17 ). 2 .7.4 – Linearidade Linearidade é a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar que os resultados obtidos são diretamente proporcionais à concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo especificado. Deve-se realizar com pelo menos 5 concentrações diferentes. Deve-se avaliar se houve uma relação linear entre a concentração e a absorbância que geralmente é medido por área ou altura (ANVISA, 2017 ). De acordo com a RDC 166/2017, para avaliação da linearidade ''devem ser apresentados os seguintes dados: I.- representação gráfica das respostas em função da concentração do analito; II.- gráfico de dispersão dos resíduos, acompanhado de sua avaliação estatística; III.- equação da reta de regressão de y em x, estimada pelo método dos mínimos quadrados; IV.- avaliação da associação linear entre as variáveis por meio dos coeficientes de correlação (r) e de determinação (r²); V.- avaliação da significância do coeficiente angular. '' (ANVISA, 2017 )
2. 7 .7 – Robustez A robustez de um método analítico é a capacidade do método em permanecer inalterado na presença de variações pequenas, mas propositais (deliberadas). É usada para indicar confiabilidade no método analítico. Quando constatadas suscetibilidades do método a variações nas condições analíticas, essas deverão ser controladas e precauções deverão ser incluídas no procedimento (ANVISA, 2017 ). A robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir a pequenas e deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Constatando-se a susceptibilidade do método às variações nas condições analíticas, estas deverão ser controladas e precauções devem ser incluídas no procedimento (EMER, 2007).
3 - CONCLUSÃO
O POP (Procedimento Operacional Padrão) de limpeza dos equipamentos de uma indústria farmacêutica deve assegurar que os métodos e reagentes utilizados para a eliminação de resíduos e contaminantes não provoquem nenhum tipo de interferência físico-química ou microbiológica nos respectivos equipamentos e/ou lotes subsequentes. Para assegurar que esta limpeza foi efetiva, necessita-se de um controle minucioso da mesma e, portanto, de sua validação. Em busca da qualidade de uma análise com resultados adequados ao método proposto, a validação com os testes relatados na RDC 166 /20 17 é o caminho mais eficiente para esta constatação. A validação de residual químico deve ser realizada para garantir que o método utilizado seja capaz de detectar resíduos do ativo que teve contato com a peça, mesmo após a lavagem. É importante ressaltar a importâncias de analistas bem treinados, equipamentos e materiais aptos para esse tipo de análise.