Skripta iz imunologije, Skripte od Imunologija

Preuzmite Skripta iz imunologije i više Skripte u PDF od Imunologija samo na Docsity!

IMUNOLOGIJ

A

Po ispitnim pitanjima

Đorđe Ramić

ISPITNA PITANJA

I GRUPA

1. Opšta svojstva imunskog sistema i tipovi imunskog odgovora
2. Prepoznavanje i memorija u urođenoj imunosti
3. Komponente urođene imunosti i uloga mikrobiote u imunskom sistemu
4. Reakcije u urođenoj imunosti: infalamacija i antivirusna odbrana
5. Preuzimanje i obrada antigena
6. Struktura i funkcija MHC molekula
7. Antigeni i antigenski receptori na limfocitima
8. Mehanizmi nastanka raznolikosti antigenskih receptora
9. Sazrevanje T- i B- limfocita II GRUPA
10. Aktivacija i proliferacija T- i B- limfocita
11. Migracija naivnih, efektorskih i memorijskih T-limfocita
12. Diferencijacija i efektorske funkcije Th1 i Th17 subpopulacija CD4+ T-limfocita
13. Diferencijacija i efektorske funkcije Th2 subpopulacije CD4+ T-limfocita
14. Diferencijacija i efektorske funkcije CD8+ T-limfocita
15. T-zavisni humoralni imunski odgovor
16. T-nezavisni humoralni imunski odgovor
17. Efektorske funkcije antitela
18. Sistem komplementa (putevi i regulacija aktivacije i funkcije)
19. Citokini III GRUPA
20. Mehanizmi odbrane protiv bakterijskih infekcija
21. Mehanizmi odbrane protiv virusnih infekcija
22. Mehanizmi odbrane protiv parazitskih i gljivičnih infekcija
23. Imunski odgovor na tumore
24. Principi imunoterapije malignih bolesti
25. Kongenitalne imunodeficijencije, principi dijagnostike i lečenja
26. Stečene imunodeficijencije, principi dijagnostike i lečenja
27. Principi pasivne imunizacije u profilaksi infektivnih bolesti

I GRUPA

1. Opšta svojstva imunskog sistema i tipovi imunskog odgovora Pojmovi Imunski sistem – skup ćelija, tkiva i molekula koji učestvuju u odbrani organizma od patogena, alergijskim reakcijama, tumorskoj imunosti i autoimunosti. Imunski odgovor – odgovor imunskog sistema na patogene, maligne ili sopstvene ćelije. Kada je upitanju adaptivni imunski odgovor, on može biti primarni (kada se imunski sistem prvi put sretne sa antigenom) i sekundarni (ponovljen odgovor na isti antigen, ali brži i efikasniji). Imunost / imunitet – stanje otpornosti organizma na (infektivnu) bolest. Može biti aktivna (indukovana infekcijom ili vakcinacijom) ili pasivna (preneta unosom antitela ili limfocita iz aktivno imunizovane jedinke). Antigeni – molekuli različite hemijske prirode koji bivaju specifično prepoznati od strane antitela ili limfocita. Antigeni koji izazivaju imunski odgovor se nazivaju imunogenima. Imunološka tolerancija – sposobnost imunskog sistema da ne reaguje na potencijalno antigenične sopstvene molekule, ćelije i tkiva. Osnovna svojstva i podela imunskog sistema Osnovne funkcije imunskog sistema su: odbrana od infektivnih agenasa, prepoznavanje i uništavanje oštećenih i malignih ćelija, podrška reparaciji tkiva, održavanje homeostaze (koju patogeni narušavaju zarad sopstvene koristi i preživljavanja). Imunski sistem se deli na:  Nativni, urođeni – prva linija odbrane, nespecifičan i brz odgovor: o epitelne barijere – ćelije i prirodni antibiotici, fizička barijera protiv prodora patogena, o urođene limfoidne i mijeloidne ćelije – sistem mononuklearnih fagocita, dendritske ćelije, granulociti, mastociti, o proteini plazme – citokini, sistem komplementa;  Adaptivni – zahteva vreme za prepoznavanje antigena, podrazumeva odgovor na veliki broj specifičnih antigena, sposoban je da „pamti“ i da ubrzano i efektivnije odgovori na svaki ponovljen susret sa istim antigenom, kao i da toleriše sopstvene antigene organizma: o B-limfociti (za humoralnu imunost) – stvaraju antitela na antigene različite hemijske prirode, o T-limfociti (za celularnu imunost) – interaguju sa peptidnim antigenima direktno ili preko fagocita. Uprkos podeli, komponente urođene i adaptivne imunosti često interaguju jedne s drugim npr. preko sistema komplementa. Poreklo ćelija imunskog sistema Ćelije imunskog sistema (kao i sve ćelije krvi) potiču od zajedničkog prekursora. On daje mijeloidnu (ćelije krvi) i limfoidnu (limfociti) ćelijsku lozu. Od mijeloidne loze

nastaju granulociti, monociti, mastociti... Limfoidna loza daje B- i T- limfocite, NK ćelije i druge. Neke od ovih ćelija cirkulišu u krvi, a druge su stalno u tkivima. Limfatična tkiva Tkiva imunskog sistema su raspoređena u:  Centralne (primarne, generativne) limfne organe – koštana srž i timus. U njima B i T limfociti sazrevaju i postaju kompetentni da odgovore na antigen;  Periferne (sekundarne) limfne organe – limfni čvorovi, slezina, imunski sistem kože i sluzokoža. U njima započinje adaptivni imunski odgovor zrelih, naivnih limfocita na patogene. APĆ koncentrišu i prezentuju antigene limfocitima, koji se onda (ukoliko ih prepoznaju) diferenciraju u efektorske i memorijske ćelije koje odlaze u tkiva. U perifernim limfnim organima T-limfociti se nalaze u parakorteksu (u slezini u PALS-u), a B-limfociti u korteksu i germinativnom centru limfnog folikula. Ovakva anatomska organizacija je uslovljena dejstvom hemokina koji se vezuju za receptore na limfocitima i privlače ih. Neuroimunologija U novije vreme se raznim metodama proučavaju dvosmerne neuroimunološke interakcije. Neke od njih su:  Aktivacija eferentnog vlakna vagusa inhibira proizvodnju proinflamatornih citokina urođene imunosti (npr. TNF), što predstavlja mehanizam za regulaciju zapaljenja,  Holinergički i adrenergički signali u slezini regulišu stvaranje antitela  Neuropeptidi koji nastaju u odgovoru na mikrobe i druge lokalne stimuluse utiču na aktivaciju ILC2 u disajnim putevima, pa tako i na Th2 odgovor,  Mikrobiom creva indukuje signale enteričkih nerava koji pokreću aktivaciju makrofaga i regulišu ravnotežu između Th17 i Treg ćelija.  Razvoj neurona je regulisan produktima razgradnje sistema komplementa i citokinima, a citokini mogu da utiču i na kognitivne funkcije kao što su pamćenje i socijalno ponašanje.

2. Prepoznavanje i memorija u urođenoj imunosti Prepoznavanje patogena u urođenoj imunosti Urođeni imunski sistem prepoznaje strukture koje su zajedničke za različite vrste mikroba, a ne postoje na normalnim ćelijama domaćina, te je raznovrsnost antigena koji mogu biti prepoznati daleko manja od one koju poseduje adaptivni imunski sistem. Ćelije urođene imunosti poseduju receptore koji prepoznaju tzv. molekulske obrasce patogena

ili PAMP-ove ( Pathogen-associated molecular patterns), odnosno molekule mikroba koji

stimulišu urođenu imunost i najčešće su neophodni za njihovo preživljavanje i infektivnost. Zbog toga, mikrobi ne mogu samo mutiranjem da izbegnu urođenu imunost, kao što to rade sa adaptivnom. Takođe, ćelije urođene imunosti prepoznaju i DAMP-ove

(Damage-associated molecular patterns) ili molekulske obrasce oštećenja. To su

supstance koje se oslobađaju iz oštećenih ili nekrotičnih ćelija domaćina, npr. ekstracelularni ATP ili histonski proteini, na koje imunski sistem odgovara uništavanjem oštećenih ćelija i reparacijom tkiva. Zbog toga, do imunskog odgovora dolazi i usled sterilnog oštećenja tkiva. Receptori za PAMP-ove i DAMP-ove su kodirani genima koji su identični u svim ćelijama, tj. ne dolazi do rekombinacije, kao što je to slučaj sa receptorima na ćelijama adaptivne imunosti. Ti receptori su raspoređeni neklonski, tj. isti receptori su eksprimirani na svim ćelijama istog tipa, što znači da npr. svi makrofagi mogu da odgovore na iste mikrobe. Procenjuje se da imunski sistem poseduje oko 100 tipova receptora za

U fagocite spadaju pre svega monociti (makrofagi) i neutrofili. Oni predstavljaju ćelije krvi koje bivaju privučene na mesta infekcije gde prepoznaju i fagocituju mikrobe kako bi ih uništili. Neutrofili ili polimorfonukleari su najbrojniji leukociti u krvi, a njihova količina se povećava u odgovoru na neke bakterijske i gljivične infekcije. Dominantni su akutnim

infekcijama. Njihovo stvaranje je stimulisano od strane CSF ( Colony stimulating factors).

Neutrofili eksprimiraju i receptore za antitela, kao i produkte aktivacije sistema komplementa, što može dodatno da pojača njihovu fagocitnu aktivnost. U slučaju sterilnih oštećenja tkiva, oni uklanjanju ćelijski debris. Budući da kratko žive (nekoliko časova), ne obezbeđuju produženu zaštitu. Monociti su manje zastupljeni od neutrofila. U zapaljenskim reakcijama, monociti prelaze u tkiva i diferenciraju se u dugoživeće makrofage koji imaju iste funkcije kao neutrofili. Makrofagi koji borave u mozgu, jetri i plućima, ne vode poreklo od cirkulišućih monocita, već od progenitora iz žumančane kese ili fetalne jetre. Pored uklanjanja mikroba i ćelijskog debrisa, makrofagi imaju i ulogu u reparaciji oštećenog tkiva, kao i produkciji citokina za regulaciju inflamatornih procesa. Kao i neutrofili, eksprimiraju receptore za antitela, kao i produkte aktivacije sistema komplementa, što može dodatno da pojača njihovu fagocitnu aktivnost. Makrofagi mogu biti aktivirani posredstvom dva različita puta. Klasičnom aktivacijom nastaju M1 makrofagi, pod uticajem jakih TLR signala i IFN-γ kojeg sekretuju NK i Th1 ćelije. M1 makrofagi uništavaju mikrobe i pokreću inflamaciju. Alternativnom aktivacijom nastaju M2 makrofagi, pod uticajem IL-4 i IL- koje stvaraju Th2 i Tfh ćelije i u odsustvu jakih TLR signala. Ovi makrofagi regulišu inflamaciju i učestvuju u reparaciji tkiva (luče faktor rasta za fibroblaste i druge ćelije tkiva). Dendritske ćelije (DĆ) Dendritske ćelije funkcionišu kao stražari u tkivima. Oni odgovaraju na mikrobe lučenjem citokina koji pokreću inflamaciju i stimulišu adaptivni imunski odgovor. DĆ razgrađuju mikrobe i prikazuju njihove proteinske antigene limfocitima (one su najpotentnije antigen-prezentujuće ćelije - APĆ), što za posledicu ima aktivaciju tih limfocita. Postoje dve glavne vrste dendritskih ćelija: konvencionalne (klasične) i plazmocitoidne (morfološki su slične plazmocitima, nalaze se u krvi i tkivima i glavni su izvor IFN tipa I). DĆ u koži su Langerhansove ćelije. Mastociti Mastociti su ćelije poreklom iz kostne srži, raspoređene po koži i mukoznim barijerama. Učestvuju u odbrani od helminata i drugih patogena i zaštiti od otrova zmija i insekata, ali takođe izazivaju alergijske reakcije. Poseduju TLR receptore, kao i receptore za antitela i komponente sistema komplementa. Prilikom aktivacije, oslobađaju sadržaj svojih citoplazmatskih granula. U njima se nalaze vazoaktivni amini (histamin) koji izazivaju vazodilataciju kapilara i povećavaju njihovu propustljivost, kao i proteolitički enzimi koji ubijaju bakterije ili inaktiviraju mikrobne toksine. Mastociti takođe sekretuju lipidne medijatore (prostaglandine i leukotriene) i citokine (TNF) koji imaju proinflamatorno dejstvo. Urođene limfoidne ćelije Urođene limfoidne ćelije, ILC1, ILC2 i ILC3, su rezidentne ćelije tkiva koje ne poseduju TCR i luče citokine slične onima koje sekretuju Th1, Th2 i Th17. NK ćelije Ove ćelije prepoznaju inficirane i tumorske ćelije i ćelije u sresu, ubijaju ih i sekretuju IFN-γ za aktivaciju makrofaga. Razvojno su povezane sa ILC ćelijama. NK ćelije nemaju antigenske receptore, ali poseduju aktivacione i inhibitorne receptore. Jedni

aktivacioni receptori (NKG2D) prepoznaju CD1 molekule (slične MHC I) na površinama ćelija inficiranih virusima ili intracelularnim bakterijama, tumorskih ćelija i ćelija u stresu usled oštećenja DNK, a drugi (CD16) IgG vezane za ćelije u ćelijskoj citotoksičnosti

zavisnoj od antitela (ADCC – Antybody dependent cellular cytotoxicity). Ovi receptori

imaju ITAM ( Immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) signalne subjedinice koje

pri stimulaciji dovode do kaskadne reakcije drugih supstrata, što rezultuje aktivacijom NK

ćelija. Inhibitorni receptori (NKG2-CD94 kompleks i KIR – Killer cell immunoglobulin-like

receptor) prepoznaju sopstvene MHC I molekule organizma. Sadrže ITIM

(Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs) signalnu subjedinicu koja pri

stimulaciji inhibira ITAM, te ne dolazi do aktivacije NK ćelija. Takođe, makrofagi luče citokine za aktivaciju i poboljšanje funkcije NK ćelija. To su IL-15 (za razvoj i sazrevanje NK ćelija), IL-12 i IFN tip I (poboljšavaju funkciju NK ćelija). Aktivirane NK ćelije izbacuju sadržaj svojih citoplazmatskih granula. Proteini granula ulaze u inficirane ili tumorske ćelije i aktiviraju enzime koji indukuju apoptozu, što je slično CTL limfocitima. NK ćelije su posebno korisne u odbrani od određenih vrsta virusa koji sprečavaju ekspresiju MHC molekula I klase na membarana ćelija koje inficiraju, te CTL ćelije ne mogu da ih prepoznaju. Limfociti sa ograničenom raznolikošću receptora Ove ćelije eksprimiraju somatski rearanžirane antigenske receptore, kao B- i T- limfociti, ali je njihova raznolikost ograničena. U ove ćelije spadaju:  Intraepitelne (γδ) T-ćelije – kao što je već pomenuto, eksprimiraju antigenske receptore ograničene raznolikosti koji prepoznaju lipide mikroba,  NK-T-ćelije – eksprimiraju TCR ograničene raznolikosti i površinske molekule tipične za NK ćelije. Nalaze se u epitelima i limfnim organima i prepoznaju lipidne antigene vezane za CD1 molekul (sličan MHC I),

 Invarijantne T-ćelije mukoze ili MAIT ćelije ( Mucosal associated invariant T cells) –

eksprimiraju TCR ograničene osetljivosti, ali nemaju ni CD4 ni CD8 koreceptore. Nalaze se u mukozama, a najviše u jetri. Uglavnom su specifične za bakterijske metabolite vitamina B vezane za MR1 (sličan MHC), te im je funkcija odbrana od crevnih bakterija koje prodru u portalnu cirkulaciju,  B-1 ćelije – B limfociti peritonealne duplje i mukoza poreklom iz fetalne jetre, gde stvaraju antitela na antigene koji su poreklom ugljeni hidrati (ćelijski zid bakterija, antigeni ABO krvnih grupa). Cirkulišuća IgM sekretovana od strane ovih ćelija nazivaju se prirodnim antitelima,  B-ćelije marginalne zone – na ivicama limfnih folikula, odgovaraju na mikrobe koji imaju mnogo polisaharida i nalaze se u krvi. Proteini plazme Mnogi proteini učestvuju u urođenom imunskom odgovoru, ali ga i povezuju sa adaptivnim. Takav je npr. sistem komplementa koji može biti aktiviran klasičnim, lektinskim i alternativnim putem. On dovodi pre svega do opsonizacije i fagocitoze mikroba, inflamacije i lize ćelija. Postoje i drugi cirkulišući proteini koji učestvuju u imunskom odgovoru kao što su MBL (kolektin koji sadrži domen za vezivanje ugljenih hidrata), proteini surfaktanta u plućima, CRP (pentamer koji može da dovede do aktivacije sistema komplementa)... Koncentracije ovih proteina naglo rastu u cirkulaciji nakon infekcije, što se naziva reakcijom akutne faze. Ćelije urođene imunosti sekretuju i citokine koji posreduju u reakcijama urođene imunosti i njihovo dejstvo može biti autokrino, parakrino i endokrino. To su npr. hemokini

i proinflamatorni citokini (TNF, IL-1). TNF ( Tumor necrosis factor) IL-1 i hemokini privlače

fagocite iz krvi na mesto infekcije. Takođe, oni imaju i sistemske efekte kao što su groznica izazvana dejstvom na hipotalamus i stimulacija produkcije proteina reakcije akutne faze u saradnji sa IL-6. U velikim koncentracijama (npr. u teškim diseminovanim

Inflamacija ili zapaljenje je tkivna reakcija usled koje se ćelije i proteini iz cirkulacije nagomilavaju na mestima infekcije i oštećenja tkiva. Ovo se odigrava u nekoliko koraka:  Kotrljanje leukocita – mikrobi koji prodru u subepitelno tkivo indukuju produkciju proinflamatornih citokina (TNF, IL-1) od strane rezidentnih ćelija urođene imunosti. U odgovoru na ove citokine, endotelne ćelije venula eksprimiraju adhezivni molekul E-selektin i ligande za integrine (ICAM-1 i VCAM-1). Drugi stimulansi, npr. trombin, izazivaju translokaciju P-selektina na površinu endotela. Cirkulišući fagociti eksprimiraju ugljene hidrate koji se vezuju za selektine. Veza između selektina i fagocita je slaba i prekida se strujanjem krvi, te dolazi do „kotrljanja“ leukocita po endotelu,  Čvrsta adhezija – fagociti eksprimiraju i adhezivne molekule integrine (LFA-1 i VLA-4) koji se na neaktiviranim ćelijama nalaze u stanju niskog afiniteta. Na mestu infekcije, tkivni makrofagi i endotel produkuju hemokine koji se vezuju za površinu endotela. Za njih se, pomoću svojih hemokinskih receptora, vezuju kotrljajući fagociti, što dovodi do povećanja afiniteta integrina. Integrini se potom vezuju za svoje ligande na endotelu, što uzrokuje promenu citoskeleta fagocita i oni se šire po endotelu,  Migracija leukocita – adherirani fagociti se provlače između endotelnih ćelija i kreću se ka mestu infekcije / oštećenja prateći gradijent koncentracije hemoatraktanata (hemokini, formil-peptidi bakterija, C3a i C5a fragmenti komplementa),  Fagocitoza i uništavanje mikroba – membranski receptori (za PAMP-ove, sistem komplementa i antitela) fagocita se vezuju za mikrob i opsonine na njemu, nakon čega dolazi do ekstenzije fagocitne membrane oko mikroba. Membrana se zatvara i odvaja formirajući vezikulu sa mikrobom tj. fagozom. Fagozomi se spajaju sa lizozomima i formiraju fagolizozome. U toku ovog procesa, dolazi do aktivacije ćelijskih enzima kao što su fagocitna oksidaza i inducibilna sintaza azot- monoksida, što za posledicu ima stvaranje reaktivnih oblika kiseonika i azot- monoksida koji su toksični za mikroorganizme. Pored intracelularnog ubijanja, neutrofili u odgovoru na inflamatorne medijatore i patogene umiru, izbacujući svoj

jedarni sadržaj koji formira NET ( Neutrophil extracellular traps) sa anti-mikrobnim

supstancama. Bakterije i gljivice bivaju uhvaćene u NET i umiru. U nekim slučajevima, supstance oslobođene smrću neutrofila dovode do oštećenja okolnog tkiva.  Reparacija oštećenog tkiva – M2 makrofagi i druge ćelije produkuju faktore rasta koji stimulišu proliferaciju fibroblasta i ostalih ćelija tkiva, te dolazi do regenracije tkiva i stvaranja ožiljka. U cilju sprečavanja prekomernog oštećenja tkiva, makrofagi i DĆ luče antiinflamatorne citokine, npr. IL-10, koji inhibira mikrobiocidne i proinflamatorne funkcije makrofaga i antagonista je receptoru za

IL-1. Takođe, signali od TLR stimušu ekspresiju SOCS ( Suppressors of cytokine

signaling) proteina koje blokiraju odgovore ćelija na razne citokine, npr.

interferone. Za inflamaciju su takođe karakteristični i inflamazomi. To su citosolni multiproteinski kompleksi koji se formiraju u odgovoru na mikrobe ili usled oštećenja ćelije. Oni se sastoje iz oligomera koje čine senzor (NLR ili AIM senzori DNK ili pirin), kaspaza-1 i adapterski molekul koji ih povezuje. Nakon prepoznavanja mikrobnih ili endogenih liganada kao što su mokraćna kiselina, kristali holesterola i ekstracelularni ATP, senzori formiraju inflamozom sa adapterom i neaktivnom kaspazom-1. Kaspaza-1 se tada aktivira i seče pro-IL-1β i pro-IL-18, tako da oni prelaze u svoje aktivne forme (IL-β i IL-18) sa proinflamatornim dejstvom. Aktivacija inflamazoma indukuje piroptozu makrofaga i DĆ tako što kaspaza-1 seče gasdermin D, koji oligomerizuje i formira poru u ćelijskoj membrani. Tada u ćeliju ulaze joni i voda, dolazi do njenog bubrenja i pucanja, i na kraju do oslobađanja proinflamatornih citokina.

Antivirusna odbrana Ćelije inficirane virusima prepoznaju virusne nukleinske kiseline pomoću receptora (CDS za DNK, RLR za RNK). U slučaju DNK, ova nukleinska kiselina se vezuje za cGAS koji aktivira produkciju cGAMP. cGAMP i drugi ciklični dinukleotidi se vezuju za adapter na membrani endoplazminog retikuluma koji se naziva STING. Ovo aktivira transkripciju gena za IFN tip I i stimuliše autofagiju. U slučaju RNK, RLR reaguju sa MAVS

(Mitochondrial antiviral-signaling) koji prenosi signale za sintezu IFN tipa I. Inficirane

ćelije i plazmocitoidne DĆ sekretuju IFN tip I (nekoliko oblika IFN-α i jedan IFN-β), a on blokira replikaciju virusa i sprečava širenje infekcije na druge ćelije vezivanjem za svoje receptore na njima. Takođe, IFN tip I pojačava sposobnost NK ćelija da ubijaju inficirane ćelije. Pored svega toga, urođeni imunski odgovor na virusne infekcije uključuje i pojačanu apoptozu inficiranih ćelija.

5. Preuzimanje i obrada antigena Proteinski antigeni mikroorganizama koji uđu u organizam bivaju preuzeti uglavnom od strane DĆ, koje ih obrađuju i koncentrišu u perifernim limfnim organima, gde počinje imunski odgovor. Dok DĆ preuzimaju antigene, PAMP-ovi se vezuju za receptore i stimuliše se urođeni imunski odgovor i produkcija proinflamatornih citokina. Singali receptora urođene imunosti i citokina aktiviraju DĆ. One gube adhezivnost za epitel u kome se nalaze, eksprimiraju CCR7 receptor za hemokine koje stvaraju endotel limfnih sudova i ćelije T-zavisne zone limfnih čvorova, i migriraju u limfne čvorove. U toku migracije dolazi do sazrevanja DĆ. Dolazi do pojačane sinteze i stabilne ekspresije MHC molekula koji služe za prikazivanje antigena T-ćelijama. Preuzimanje i obrada intracelularnih proteina Proteini iz citosola u svakoj ćeliji sa jedrom obrađuju se u proteazomima i prikazuju se u sklopu MHC molekula I klase CD8+^ T-ćelijama. Antigenski proteini u citoplazmi mogu da budu poreklom od virusa u zaraženim ćelijama, fagocitovanih mikroorganizama koji „pobegnu“ ili bivaju transportovani iz fagozoma u citosol ili su u pitanju izmenjeni produkti mutiranih gena, kao što je to slučaj kod tumora. Svi ti proteini imaju nepravilnu formaciju, te bivaju prepoznati od strane ubikvitina, koji ih raspliće i dovodi do proteazoma, gde bivaju razgrađeni do peptida. U ćelijama koje su bile izložene proinflamatornim citokinima, aktivnost proteazoma je snažnija jer se njegov enzimski sastav u tom slučaju menja. Zatim, ovako razgrađeni proteini se vezuju za TAP

(Transporter associated with antigen processing) koji se nalazi na citosolnoj strani

membrane granuliranog endoplazminog retikuluma, a on ih ubacuje u njegove cisterne. Novosintetisani MHC I molekuli vezani za tapasin na isti način dolaze u cisterne granuliranog endoplazminog retikuluma. Na kraju, dolazi do vezivanja MHC I molekula i obrađenog antigena, kao i njihovog transporta do ćelijske membrane. Ukoliko MHC I molekul ne uspe da se veže za peptid, razgrađuje se usled sopstvene nestabilnosti u cisterni granuliranog endoplazminog retikuluma. Preuzimanje i obrada ekstracelularnih proteina Ekstracelularni proteini obrađuju se u endozomima i lizozomima specijalizovanih APĆ i prikazuju se u sklopu MHC molekula II klase CD4+^ T-ćelijama. Proteinski antigeni poreklom iz vanćelijske sredine ulazeu ćeliju u endozomima i fagozomima koji se spajaju sa lizozomima. Kisela sredina i proteolitički enzimi lizozoma razgrađuju proteine do peptida. U isto vreme, MHC molekuli II klase se sintetišu u granuliranom endoplazminom retikulumu i udruženi su sa nepromenljivim lancima (Ii) koji poseduju peptid

nepromenljivog lanca ili CLIP ( Class II invariant chain peptide) vezan za udubljenje MHC II

molekula. Ovakvi MHC molekuli ne mogu da se vežu za peptide koji dospevaju u cisterne granuliranog endoplazminog retikuluma, te ga napuštaju. Zatim prolaze kroz Goldžijev

MHC molekuli II klase Nalaze se na APĆ (B-ćelijama, makrofagima, DĆ), endotelu, epitelnim ćelijama timusa i na drugim ćelijama stimulisanim od strane IFN-γ. Sastoje se od dva lanca, α i β. Svaki lanac se sastoji od citoplazmatskog, transmembranskog i dva ekstracelularna domena (varijabilni α1 i β1 za peptide veličine 10 do 30 aminokiselina i nevarijabilni α2 i β2 za CD4 koreceptor). MHC II molekuli učestvuju u prezentovanju proteinskih antigena CD4+^ T-ćelijama. Kod čoveka, ovoj klasi odgovaraju HLA-DP (HLA-DP α i β), HLA-DQ (HLA- DQ α i β), HLA-DR (HLA-DRα i HLA-DRβ1, a ponekad i HLA-DRβ3, HLA-DRβ4 ili HLA-DRβ5).

7. Antigeni i antigenski receptori na limfocitima Antigeni su molekuli različite hemijske prirode koji bivaju specifično prepoznati od strane antitela ili limfocita. Deo antigena koji biva prepoznat od strane antitelo je epitop ili antigenska determinanta, a deo antitela koji prepoznaje antigen je paratop. U slučaju proteina, postoje linearni (niz od oko šest aminokiselina denaturisanog proteina) i konformacioni (aminokiseline koje su razdvojene u primarnoj strukturi proteina, a dovode se u neposrednu blizinu u nativnoj formi) epitopi. Antigeni koji izazivaju imunski odgovor se nazivaju imunogenima. Karakteristike antigena koje doprinose njegovoj imunogenosti su: stranost (što su filogenetski udaljeniji, to je imunogenost veća), veličina (veće susptance imaju veću imunogenost), hemijski sastav (proteini su najbolji imunogeni), složenost građe (supstance složenije građe su bolji imunogeni), fizički oblik (partikulisane supstance su bolji imunogeni od solubilnih, a denaturisani su bolji od nativnih). Faktori organizma koji utiču na imunogenost su: genetska osnova (neke supstance su imunogene za određene vrste ili dok za druge nisu, a isto može da važi i za jedinke u okviru iste vrste) i uzrast (mlade i veoma stare osobe odgovaraju lošije na antigene, za razliku od zrelih jedinki iste genetske osnove). Faktori koji zavise od načina davanja su: doza (količina antigena, optimalna doza daje najbolji odgovor), put (subkutana aplikacija je najbolja jer dolazi do oštećenja tkiva i Langerhansove ćelije su najpotentnije APĆ, peroralna i intranazalna aplikacija često indukuju toleranciju, a intravenskom aplikacijom antigeni dolaze do slezine gde mogu da indukuju toleranciju ili imunski odgovor) i davanje sa adjuvansom (adjuvansi su ne-antigenske supstance koje pojačavaju imunski odgovor). Neke supstance mogu istovremeno da se vežu za više TCR različitih klonova i to van vezivnog mesta, što dovodi do preterane produkcije citokina i sistemske inflamatorne bolesti, pa se one nazivaju superantigenima. Limfociti eksprimiraju različite receptore za prepoznavanje antigena. Kod B-ćelija su to membranska antitela (BCR kompleks), a kod T-ćelija T-ćelijski receptori (TCR kompleks). Antigeni se za receptore vezuju reverzibilnim vezama. Kada receptori prvi put prepoznaju antigene u perifernim limfnim organima, limfociti se aktiviraju i migriraju u tkiva gde ponovo dolaze u kontakt sa istim antigenom i tek tada mogu da vrše svoje efektorske funkcije. Antigenski receptori su klonski distribuirani, što znači da jedan klon (sve ćelije koje potiču od istog limfocita) uvek ima istu antigensku specifičnost. Ukupan broj svih klonova različite antigenske specifičnosti predstavlja imunološki repertoar. Molekuli antigenskih receptora se sastoje od varijabilnih (V) regiona za prepoznavanje antigena i relativno konzerviranih konstantnih (C) regiona koji su bitni za strukturni integritet i efektorske funkcije. U okviru V regiona su hipervarijabilni ili CDR

(Complementarity determining regions) regioni za koje se vezuju antigeni. Kada se

antigen veže za receptor, tirozin kinaze fosforilišu tirozinske ostatke intracelularnih delova molekula za sprovođenje signala, nepromenljivih membranskih proteina udruženih sa lancima receptora, što dovodi do kaskade signala koji indukuju diferencijaciju, efektorski odgovor ili smrt limfocita. TCR kompleks

Većina TCR receptora prepoznaje samo peptidne antigene vezane za MHC molekule. TCR receptori se uglavnom sastoje od α- i β- lanca (γ- i δ- u slučaju intraepitelnih T-ćelija) usidrenih u membranu, od kojih svaki ima po jedan V i C domen. U V regionu se nalaze tri CDR regiona od kojih je najvarijabilniji CDR3. Svaki TCR prepoznaje jedan od tri aminokiselinska ostatka peptidnog antigena vezanog za MHC i interaguje sa tim MHC molekulom pomoću svojih koreceptora (CD8 ili CD4). Zatim se signal sa TCR prenosi dalje pomoću CD3 i ζ-proteina. TCR i proteini za prenos signala zajedno čine TCR kompleks. BCR kompleks i sekretovana antitela U B ćelijama, membranska antitela (receptori) su nekovalentno vezana za Igα i Igβ (molekuli koji sprovode signale) i zajedno čine BCR kompleks. Membranska antitela mogu da prepoznaju antigene različite hemijske prirode. Molekul antitela je oblika slova „Y“ i sastoji se od četiri polipeptidna lanca: dva teška (H) i dva laka (L). Svaki teški lanac je disulfidnim vezama povezan sa po jednim lakim lancem. Teški lanci imaju jedan V i tri ili četiri C domena, a laki po jedan V i C domen. Svi domeni su savijeni u karakterističan oblik nazvan imunoglobulinski (Ig) domen od kojih se svaki sastoji od dve β-ploče koje su povezane međusobno disulfidnim mostom, a dve ovakve susedne strukture povezane su α-heliksnim petljama. Ove petlje u V domenu formiraju tri CDR regiona od kojih je, kao i kod TCR, najvarijabilniji CDR3 na spoju V i C domena. V domeni jednog teškog i jednog lakog lanca zajedno predstavljaju jedno vezivno mesto, tako da jedno antitelo ima ukupno dva vezivna mesta za antigen. Funkcionalno, antitela se sastoje iz dva Fab

(Fragment antigen binding) regiona za vezivanje antigena, koje čine po jedan ceo laki

lanac i V i C1 domen teškog lanca, i jednog Fc ( Fragment crystaline) regiona koji

predstavlja preostale C domene teških lanaca i zadužen je za efektorske funkcije antitela. Fab i Fc regioni su uglavnom povezani savitljivim delom koji se naziva region zgloba. Ovo omogućava nezavisno pomeranje pojedinačnih Fab regiona i povećanje ili smanjenje prostora za vezivanje antigena u zavisnosti od njegove veličine. Karboksiterminalni kraj teškog lanca može biti usidren u membranu ili da umesto toga ima rep kome nedostaje produžetak za usidravanje, te se antitelo sekretuje. Membranska antitela su uvek monomeri, a sekretovana antitela mogu biti i dimeri (sIgA) i pentameri (IgM). Tipovi teških lanaca se razlikuju po C regionima koji određuju klasu antitela, tako da postoje: α - lanac (sa dva izotipa) za klasu A, γ-lanac (sa četiri izotipa) za klasu G, δ-lanac za klasu D, ε-lanac za klasu E i μ-lanac za klasu M. Tipovi lakih lanaca se takođe razlikuju po svojim C regionima, tako da postoje κ- i λ- tip i svako antitelo poseduje samo jedan od njih. Aktivirani B-limfociti mogu po potrebi da promene klasu ili izotip teškog lanca antitela. Snaga kojom se epitop i paratop vezuju predstavlja afinitet antitela, i on se obično izražava kao konstanta disocijacije (što je više antigena slobodno, to je Kd veća, a afinitet manji i obrnuto). Budući da antitela imaju više od jednog vezivnog mesta za antigen, ukupna jačina vezivanja antigena za sva vezivna mesta predstavlja aviditet interakcije. Takođe, antitela za jedan antigen mogu da vežu i druge, slične antigene, što se naziva unakrsnom reakcijom.

8. Mehanizmi nastanka raznolikosti antigenskih receptora Nastanak funkcionalnih gena za antigenske receptore limfocita počinje somatskom rekombinacijom genskih segmenata za varijabilne regione tih receptora, pri čemu nastaje njihova kombinatorna raznolikost. Prilikom spajanja isečenih segmenata, dolazi do određenih promena koje dovode do spojne raznolikosti antigenskih receptora, čime se njihova varijabilnost dodatno povećava. U toku ovih procesa mogu nastati i geni za nefunkcionalne proteine koji su beskorisni, a ćelije sa ovakvim genima umiru. V(D)J rekombinacija – kombinatorna raznolikost antigenskih receptora

kroz dva procesa selekcije u timusu: pozitivnu i negativnu selekciju. Pozitivna selekcija podrazumeva preživljavanje T-ćelija koje prepoznaju sopstvene peptide u okviru sopstvenih MHC molekula slabim ili umerenim afinitetom. U zavisnosti od toga koji MHC molekul prepoznaju, T ćelije se diferenciraju u CD4+^ ili CD8+^ jednostruko pozitivne, zrele T-ćelije. Negativna selekcija podrazumeva da T ćelije koje prepoznaju sopstvene peptid- MHC komplekse prejakim intenzitetom ili ih ne prepoznaju uopšte, umiru apoptozom ili postaju regulatorne T-ćelije. Sazrevanje i selekcija B-limfocita U koštanoj srži, progenitorske ćelije proliferišu i nastaju pro-B ćelije. Pro-B-ćelije započinju sintezu antigenskih receptora i dolazi do VDJ rekombinacije u lokusima za teški μ-lanac. Samo neke od ovih ćelija će uspeti da naprave funkcionalan μ-lanac koji se udružuje sa dva surogat laka lanca, kao i Igα i Igβ, gradeći pre-BCR kompleks. Ćelije koje uspešno eksprimiraju pre-BCR kompleks su velike pre-B-ćelije. One pro-B-ćelije koje to ne uspeju, umiru. Pre-BCR kompleks šalje signale koji inhibiraju dalju rekombinaciju na drugom lokusu za teške lance (kao i kasnije BCR za lake), tako da svaka B-ćelija eksprimira samo jedan od dva roditeljska alela kako bi receptor te B-ćelije zadržao sprecifičnost za samo jedan antigen. Takođe se isključuje ekspresija gena za surogat lake lance, a aktiviraju se geni za κ-laki lanac. Tada ćelije privremeno prestaju da se dele i μ- lanac je eksprimiran samo u citoplazmi jer više nema surogat lake lance, a pravi laki lanci još nisu sintetisani. Na ovom stadijumu, ćelije se nazivaju male pre-B-ćelije. Ukoliko male pre-B-ćelije uspešno sintetišu jedan od lakih lanaca, BCR kompleks (IgM) se kompletira i ove ćelije se nazivaju nezrele B-ćelije. BCR kompleks šalje signale za preživljavanje nezrelih B-ćelija i inhibira dalju rekombinaciju lokusa za lake lance, tako da one B-ćelije koje eksprimiraju nefunkcionalan ili štetan BCR kompleks ili ga ne eksprimiraju uopšte, umiru apoptozom. B-ćelije koje eksprimiraju IgM i IgD postaju zrele B-ćelije odlaze u sekundarne limfne organe gde dolaze u kontakt sa antigenom po prvi put. Kao u slučaju T-ćelija, i kod B-ćelija postoje procesi selekcije. Pozitivna selekcija B-ćelija podrazumeva preživljvanje onih ćelija koje eksprimiraju kompletne antigenske receptore. Negativna selekcija obuhvata umiranje ćelija koje prepoznaju sopstvene antigene visokim afinitetom ili ispravku njihovih receptora aktivacijom VDJ rekombinaze.

II GRUPA

1. Aktivacija i proliferacija T- i B- limfocita Da bi došlo do aktivacije limfocita, nije dovoljno samo da dođu u kontakt sa antigenom, što zapravo predstavlja samo signal 1. Veza između receptora i antigena u imunološkoj sinapsi (vezi između APĆ i limfocita) je nedovoljnog intenziteta da samostalno dovede do aktivacije, tako da limfociti eksprimiraju i druge molekule kao što su kostimulatorski receptori (koji obezbeđuju signal 2 i osiguravaju da se limfociti aktiviraju isključivo mikrobnim antigenima), adhezivni molekuli (koji obezbeđuju da antigen i receptor budu vezani dovoljno dugo) i drugi. Aktivacija i proliferacija T-limfocita Zreli, naivni T-limfociti odlaze u sekundarne limfne organe gde TCR kompleks prepoznaje antigen-MHC komplekse na APĆ, a CD4 i CD8 koreceptori se istovremeno vezuju za svoja vezivna mesta na istom MHC molekulu. Ovi događaji predstavljaju prvi signal u biohemijskom putu aktivacije T-ćelija. Adhezivni molekuli (integrini – LFA-1, leukocitni funkcionalni antigen) na T-ćelijama se vezuju za svoje ligande (ICAM-1, intercelularni adhezivni molekul) na APĆ, čime se stabilizuje veza između ovih ćelija. Ekspresija kostimulatora (CD80 ili B7-1 i CD86 ili B7-2) na APĆ se povećava pri kontaktu sa mikrobima, i oni se vezuju za svoje receptore na T-ćelijama. Različiti članovi familija kostimulatora i kostimulatorskih receptora mogu da dovedu do aktivacije ili inhibicije

imunskog odgovora. Vezivanje B7 za kostimulatorske receptore (CD28 ili ICOS – Inducible

costimulator) u saradnji sa signalima iz TCR kompleksa dovodi do proliferacije i

diferencijacije T-ćelija u memorijske i efektorske ćelije. Takođe, vezivanje CD40 liganda (CD40L ili CD154) na aktiviranim T-ćelijama za CD40 na APĆ povećava ekspresiju B kostimulatora na APĆ i podstiče je da sekretuje citokine za stimulaciju diferencijacije T- ćelija. Princip kostimulacije se primenjuje i u izradi vakcina korišćenjem adjuvansa,

kratkoživeće plazma ćelije, a neki malobrojne memorijske ćelije. Na kraju, mali broj B- ćelija migrira u germinativni centar folikula, gde proliferišu i učestvuju u humoralnom imunskom odgovoru. U germinativnom centru se nalaze i specijalizovane Tfh ćelije, čija funkcija i stvaranje zavise od ICOS (CD28) receptora koji se vezuje za ligande na B- ćelijama. Tfh sekretuju IL-4, IL-17, IFN-γ i IL-21, i takođe mogu da indukuju promenu izotipa teškog lanca antitela u zavisnosti od potreba imunskog sistema. Molekulska

osnova promene izotipa antitela („ Switch recombination“) podrazumeva da CD40 aktivira

AID (aktivacijom indukovana deaminaza) koja konvertuje citozin u DNK u uracil, koji biva

uklonjen i nastaju dvolančani prekidi DNK na dva mesta (tzv. Switch regions bogati GC

sekvencama). Kada se ti prekidi promene (izbaci se prvi C region), dovedu u kontakt i poprave, između njih se iseca VDJ egzon koji se dovodi neposredno ushodno od konstantnog regiona različitog tipa. Tako nastaje antitelo sa istom specifičnošću, ali drugačijim C regionom. Pri produženom ili ponovljenom izlaganju istom antigenu u germinativnim centrima dolazi do sazrevanja afiniteta, tj. porasta sposobnosti antitela da se vežu za antigen za koji su specifična. Molekulska osnova za to je nagomilavanje somatskih hipermutacija u V regionu gena za antitelo, usled slučajne zamene citozina timidinom u toku konverzije citozina u uracil uz pomoć enzima AID. Zbog ovoga, dolazi do selekcije onih B-limfocita koji produkuju antitela najvećeg afiniteta uz pomoć FDĆ. FDĆ ili folikulske dendritske ćelije se nalaze u svetloj zoni germinativnog centra, ne pripadaju DĆ i nisu poreklom iz koštane srži. Sekrecija antitlea ima za posledicu nastajanje imunskih kompleksa i aktivaciju sistema komplementa. FDĆ imaju receptore za Fc regione antitela u imunskim kompleksima, kao i receptore za proteine sistema komplementa, pomoću kojih vezuju imunske komplekse i prezentuju njihove antigene B- ćelijama. B-ćelije, odnosno antitela, sada imaju priliku da se vežu za slobodne antigene ili za one na FDĆ. Ono što je ključno u selekciji B-ćelija je to da u razvijanju imunskog odgovora ima sve manje slobodnih antigena, te će samo one B-ćelije koje proizvode antitela najvećeg afiniteta biti odabrane da prežive, a ostale će umreti apoptozom. Na kraju, aktivirane B-ćelije mogu da postanu plazma ćelije ili memorijske ćelije. Plazma ćelije koje sekretuju antitela ulaze u krvotok i nazivaju se plazmoblasti, a one koje migriraju u tkiva postaju plazmociti. One mogu da sekretuju visikoafinitetna antitela i nakon uklanjanja antigena. Memorijske B-ćelije ne luče antitela već samo cirkulišu u krvi ili borave u tkivima veoma dugo.

2. Migracija naivnih, efektorskih i memorijskih T-limfocita T ćelije u različitim fazama svog života migriraju na različite načine. Naivne T- ćelije moraju da cirkulišu organizmom kroz krvotok i sekundarne limfne organe dok ne dođu u kontakt sa antigenom za koji su specifične. Migraciju T-limfocita kontrolišu selektini, integrini, hemokini i fosfolipid sfingozin 1-fosfat (S1P). Naivne T-ćelije ispoljavaju L-selektin (CD62L) i hemokinski CCR7 receptor koji kontrolišu njihovu

migraciju u limfne čvorove. L-selektin se vezuje za svoje receptore u HEV-u ( High

endothelial venules), što omogućava kotrljanje limfocita i vezivanje hemokina na

endotelu za CCR7 na njima, čime se aktivira integrin LFA-1 koji se vezuje za ICAM-1 na endotelu. Ovo za posledicu ima čvrstu adheziju i zaustavljanje kotrljanja. T-ćelije napuštaju krvni sud prolazeći između endotelnih ćelija i, privučene hemokinima, ostaju u T-zavisnim zonama. Kretanje naivnih limfocita zavisi i od koncentracije S1P (ona je veća u krvi i limfi nego u limfnim čvorovima). Limfociti u krvi imaju smanjenu ekspresiju S1P jer prilikom njegovog vezivanja za receptor dolazi do internalizacije receptora. Kada T-ćelija dođe u čvor, ekspresija receptora se povećava usled smanjene dostupnosti S1P. Ukoliko T-ćelije prepoznaju antigen i aktiviraju se, prestaje ekspresija CCR7 i hemokinskih receptora, ali i S1P receptora uz pomoć CD69, kako bi ovećelije ostale u limfnom čvoru dovoljno dugo da proliferišu i da se diferenciraju. Diferencirane T-ćelije se ponovo vraćaju

u cirkulaciju. Međutim, ukoliko naivne ćelije ne prepoznaju antigen, S1P receptori (kao i CCR7 i L-selektin) ostaju eksprimirani i prate gradijent S1P, vraćajući se u cirkulaciju. Efektorski T-limfociti migriraju na mesto infekcije i eksprimiraju iste proteine kao i leukociti urođene imunosti: ligande za E- i P- selektine, kao i integrine LFA-1 i VLA-4. Efektorske ćelije koje prolaze kroz krvne sudove na mestu infekcije, prvo se vezuju za endotelne selektine, te dolazi do njihovog kotrljanja po endotelu. Zatim se hemokini vezuju za svoje receptore na limfocitima, čime se povećava afinitet integrina za ligande i dolazi do čvrste adhezije koja zaustavlja kotrljanje. Limfociti napuštaju krvni sud jer su privučeni hemokinima. U inficiranom tkivu se zadržavaju samo oni T-limfociti koji mogu da prepoznaju izvor infekcije jer tom prilikom dolazi do povećanja ekspresije VLA integrina koji se vezuju za okolne strukture tkiva. Memorijske ćelije mogu da ostanu u limfnim tkivima i cirkulaciji ili da migriraju u tkiva.

3. Diferencijacija i efektorske funkcije Th1 i Th17 subpopulacija CD4+ T- limfocita Th1 CD4+^ limfociti TCR-antigen-MHC kompleks aktivira transkripcioni faktor T-bet, IFN-γ sekretovan od strane NK i CD8+^ ćelija aktivira transkripcioni faktor Stat1 i IL-12 sekretovan od strane makrofaga i DĆ aktivira transkripcioni faktor Stat4. Ova tri signala stimulišu diferencijaciju CD4+^ limfocita u pravcu Th1 ćelija u odgovoru na intracelularne (ingestirane) patogene. U odgovoru na virusne infekcije, IFN-1 takođe stimuliše diferencijaciju Th1 ćelija. Th1 ćelije sekretuju IFN-γ i eksprimiraju CD40L koji se vezuju za svoje receptore, usled čega dolazi do klasične aktivacije makrofaga koji postaju M makrofagi. M1 makrofagi stvaraju reaktivne oblike kiseionika i azot monoksid, kao i lizozomalne proteaze koje uništavaju patogene. Oni takođe sekretuju proinflamatorne citokine i eksprimiraju više MHC molekula i kostimulatora za pojačanje T-ćelijskog odgovora. Takođe, IFN-γ inhibira diferencijaciju T-ćelija u Th2 i Th17. U patološkim stanjima može doći do autoimunosti i hroničnih zapaljenja u vidu reakcija preosetljivosti tipa 4 tj. kasne preosetljivosti. Th17 CD4+^ limfociti DĆ i makrofagi u odgovoru na ekstracelularne bakterije i gljivice sekretuju IL-1, IL-6 i IL-23. IL-6 i IL-23 aktiviraju Stat3 transkripcioni faktor. Ovi citokini u saradnji sa TGF-β (koji inače inhibira imunski odgovor) i TCR-antigen-MHC signalima indukuju eskpresiju RORγt i stimulišu diferencijaciju CD4+^ limfocita u Th17 ćelije. Th17 ćelije proizvode IL-17 i IL-22. IL-17 stimuliše ćelije da stvaraju hemokine koji privlače fagocite na mesto infekcije izazivajući zapaljensku reakciju koja je jača od one u urođenoj imunosti. IL-22 indukuje produkciju defenzina u epitelnim ćelijama, pomaže održavanju integriteta epitelnih barijera i stimuliše reparaciju oštećenog tkiva. 4. Diferencijacija i efektorske funkcije Th2 subpopulacije CD4+ T-limfocita U odgovoru na helminte (velike ekstracelularne patogene) mastociti, T-limfociti i druge ćelije luče IL-4 koji aktivira transkripcioni faktor Stat6, a TCR-antigen-MHC kompleks aktivira GATA3. Ova dva signala stimulišu diferencijaciju CD4+^ limfocita u Th ćelije. Th2 ćelije sekretuju IL-4, IL-5 i IL-13. IL-4, koga takođe luče i Tfh ćelije, indukuje promenu klase teškog lanca u IgE u B-ćelijama. Sekretovan IgE se vezuje za helminte. Eozinofili se vezuju za Fc fragmente IgE i aktiviraju uz pomoć IL-5, što dovodi do oslobađanja njihovih granula i ubijanja parazita. IL-13 stimuliše sekreciju mukusa i peristaltiku creva, što je korisno u izbacivanju parazita iz organizma. IL-4 i IL-13 zajedno imaju antiinflamatorno dejstvo jer dovode do alternativne i inhibiraju klasičnu aktivaciju