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TEMA 11: ANTINEOPLÁSICOS
INTRODUCCIÓN
Cáncer: Enfermedad caracterizada por la existencia de células que han sufrido cambios en los mecanismos que controlan su diferenciación y proliferación. Puede deberse a
Mutaciones (heredadas o adquiridas): Activación de protooncogenes a oncogenes por virus o carninógenos o inactivación de genes supresores de tumores.
Factores epigenéticos (hormonales)
El cáncer o neoplasia es una proliferación incontrolada de las células. Normalmente, las células proliferan siguiendo el ciclo de celular, en el que hay dos puntos de control. Tras la mitosis, se originan 2 células, las cuales pueden comenzar de nuevo el ciclo o bien pueden entrar en fase G₀, dónde no se dividen y finaliza cuando las células entran en G₁ o se especializan, se diferencian (fibroblastos).
Fases del ciclo:
G₁: Fase entre el final de una mitosis y la síntesis de ADN. G₂: Se sintetizan los sustratos necesarios para la mitosis. S: Síntesis de ADN G₀: Etapa no proliferativa→ Diferenciación→ Muerte
Efecto de los factores de crecimiento sobre una célula en fase G₀:
Ciclinas y CDK
Proteína p21: Inactiva el complejo. No se fosforila, por lo que se detiene el ciclo.
Proteína p53: Regulador negativo (inhibidor) del ciclo celular.
Cuándo hay un cáncer, las células escapan a estos mecanismos
CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS
- Proliferación incontrolada por: Factores de crecimiento (por una mutación, un carcinógeno) Transductores del ciclo celular Apoptosis. Cuando fallan los mecanismos de apoptosis → célula “inmortal” Telomerasa: Confiere “inmortalidad” celular. Los telómeros protegen los extremos finales de los cromosomas para que el material genético no se dañe. Las células cancerosas tienen unas telomerasas que mantienen los telómeros e impiden la destrucción de la célula.
Vasos sanguíneos locales: Irrigación adicional → angiogénesis → lo hacen ciertos factores de crecimiento producidos por el tumor. Cuántos más vasos/irrigación, mayor desarrollo del tumor.
- Falta de diferenciación y pérdida de función
- Invasividad: Metaloproteínas que destruyen la matriz celular de las células cancersosas, por lo que así pueden ir desplazándose.
- Metástasis: Tumores secundarios originados por células del tumor.
TRATAMIENTO ANTICANCEROSO
El objetivo es la eliminación completa de toda célula cancerosa → Tratamiento curativo: Para cánceres localizados, pequeños, diagnosticados precozmente y que no generen metástasis.
Normalmente no es así, por lo que se hace una tratamiento paliativo con tres objetivos:
- Reducir el tumor
- Aliviar los síntomas
- Prolongar la supervivencia
Existen tres tratamientos: Cirugía, Radioterapia y Farmacoterapia. Nos vamos a centrar en ésta última.
DIFICULTADES DE LA FARMACOTERAPIA
Heterogenidad de las células tumorales: Hay variedad de diferencias entre ellas. Las únicas sensibles a fármacos son las células en división continua (5% masa). El resto de la masa tumoral, son células en fase G₀, que son resistentes. Toxicidad
Por ello, el tratamiento es multifarmacológico, ya que hay que atacar a células muy distintas.
Diferida (semanas-meses) : Anemia
FARMACOS CITOTÓXICOS
1. ANTIMETABOLITOS
Actúan en la fase de síntesis del ciclo celular, interfiriendo en la síntesis de ADN y ARN. Son análogos estructurales de un metabolito natural, por lo que tienen dos propiedades:
- Se incorporan al ADN/ ARN
- Inhiben enzimas
Análogos del Ácido Fólico: Metrotrexato
Actúan como sustrato de la dihidrofolatoreductasa, inhibiéndola, por lo que no se forma ADN, y se produce la muerte celular, e impide la regeneración de productos intermedios (FH4) esenciales para lasíntesis de timidilato y nucleóticos purínicos. Poduce mucha mielosupresion
Análogos de pirimidinas: 5-Fluorouracilo
Posee dos mecanismos de acción:
Inhibición de la timidilato sintetasa y así se bloquea la síntesis de ADN. Incorporación al ARN. Se convierte en ác. 5-fluorodesoxiuridílico, que compite con el sustrato natural d-UMP, dando señales de finalización de la cadena.
Análogos de purinas: 6- Mercaptopurina
Penetra en el interior de las células y se transforma en tio-IMP (ácido tioinosínico), interfiriendo en la síntesis de nucleótidos de guanina y adenina.
2. PRODUCTOS NATURALES
ANTIMICÓTICOS (Inhibidores de la mitosis)
Alcaloides de la Vincapervina : Vincristina, Vinblastina, Vinorelvina
Actúan interfiriendo en los microtúbulos: Participan en la contracción de la célula, en la emisión de pseudópodos, liberación de MT, migración de vesículas. Están formados por dos proteínas: tubulina α y β. Tienen la capacidad de agregarse y desgregarse, propiedad en la que reside su función.
Estos productos interfieren impidiendo la formación de microtúbulos, uniéndose a la tubulina β impidiendo su polimerización con la subunidad α y así evitan la formación de microtúbulos→ Apoptosis.
Derivados del Tejo
Paclitaxel: Se una a la tubulina y favorece su polimerización para formar microtúbulos demasiado estables (impiden la despolimerización), pero poco funcionales → Apoptosis por detención de la mitosis.
INHIBODORES DE TOPOISOMRESAS: Etopósido y Tenipósido
Topoisomerasas (I y II): Enzimas nucleares que participan en la replicación de ADN, cortando una o las dos cadenas, pasando una de ellas a través del corte y volviéndolas a sellar. Evitan el superenrrollamiento.
Al inhibirlas, estabilizan el complejo que se forma entre la topoisomerasa y el ADN: La rotura se mantiene y el ADN pierde su función.
ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS
Antraciclinas: Doxorrubicina Forman un complejo estable con la topoisomerasa y el ADN y así provocan la rotura irreversible del ADN. Bleomicinas: Fragmentan las hebras de ADN.
3. AGENTES ALQUILANTES
Forman enlaces covalentes, mediante grupos electrofílicos (alquilo u otros) con moléculas nucleofílicas presentes en las células.
Mostazas nitrogenadas: Ciclofosfamida (Primer fármaco antineoplásico)
Son fármacos que dieron el pistoletazo de salida para la utilización de fármacos antineoplásicos. Fueron usados en la Primera Guerra Mundial, para gasear e inmovilizar. Se producían quemaduras y se vio que producía muchos efectos adversos pero en muchos sirvió para revertir el cáncer de pene. Se vio que tenía capacidad para destruir el tejido linfoide.
Hacen que las bases se emparejen mal, se desorganiza o rompe el ADN y se produce apoptosis celular. El efecto adverso más grave es la leucemia tras el tratamiento.
Los agentes alquilantes originan puentes den el ADN, bloqueando la replicación de ADN y la transcripción. Inhiben la mitosis y la síntesis proteica.
