¡Descarga Tema 14 - Antineoplásicos y más Apuntes en PDF de Química Farmaceútica solo en Docsity!
Fármacos antineoplásicos
Neoplasia: crecimiento tisular relativamente autónomo.
Tumor: formación de tejido anormal. Los tumores pueden ser benignos o malignos, según constituyan o no una amenaza grave para la vida, además estos últimos se caracterizan por la producción de metástasis, es decir crecimientos secundarios derivados del tumor inicial que se desarrollan en otras partes del organismo.
Características de las células cancerosas
- Elevada velocidad de proliferación , esto no es exclusivo de las células neoplásicas (por ejemplo el epitelio del reto es reemplazado en menos de un día). En la mayoría de los tejidos del organismo la tasa de proliferación celular es similar a la de destrucción o muerte celular, en las formaciones neoplásicas la proliferación supera a la tasa de destrucción.
-Descontrol proliferativo , las células neoplásicas son sordas a los estímulos bioquímicos que indican cuando es necesario una reparación, regeneración o crecimiento celular. No pueden autorregularse en términos proliferativos.
- Capacidad para invadir otros tejidos , en condiciones normales las células no pueden migrar a otros tejidos porque las células de estos los rechazarían, las células neoplásicas soportan este rechazo. - Capacidad para multiplicarse dentro de otros tejidos , lo que les permite formar focos tumorales (metástasis) en otros lugares del organismo alejados del foco neoplásico inicial.
Contra la creencia popular, no todas las células tumorales proliferan rápidamente; la velocidad de proliferación varia ampliamente según el tipo de células.^1^1
Fármacos antineoplásicos
Principales causas del cáncer
- Endógenas: cambios superficiales de las células que originan fenómenos de rechazo y falta de reconocimiento entre ellas.
- Mutaciones: perdida, sustitución o transposición de fragmentos de ADN celular.
- Integración del material genético procedente de virus.
- Modificación de la expresión genética y de la diferenciación celular. Son muchas las sustancias químicas capaces de inducir determinadas neoplasias: metales pesados, hidrocarburos, anilinas, alcaloides, esteroides, etc.
- También las radiaciones, especialmente las de alta energía: rayos X y radioactividad, pueden provocar canceres, especialmente leucemia y canceres óseos
Fármacos antineoplásicos
Quimioterapia: no requiere que el tumor este localizado, los fármacos anticancerosos pueden alcanzar las metástasis. El problema que presenta es la falta de selectividad en su acción tóxica, dadas las escasas diferencias entre células normales y cancerosas.
Agentes alquilantes Agentes complejantes Antimetabolitos Antimitóticos
Los quimioterápicos anticancerosos pueden actuar a diferentes niveles:
- Interfiriendo el proceso de síntesis de ácidos nucleicos.
- Impidiendo la mitosis celular.
- Actuando en la fase de reposo celular.
En general, por su mecanismo de acción, los antineoplásicos son activos principalmente frente a células en fase de división, en la que están sintetizando ADN, por lo que los tumores recientes son mas sensibles a la quimioterapia que los envejecidos.
Fármacos antineoplásicos: agentes alquilantes
El poderoso efecto vesicante de las mostazas azufradas hizo que fueran empleadas durante la primera Guerra Mundial como armas químicas y el examen médico de muchas de las víctimas permitió observar la aparición de daños en tejidos alejados del área de contacto con los denominados gases de guerra. Entre los daños sistémicos causados se incluyen leucopenia, aplasia de la médula ósea, supresión del tejido linfoide y ulceración del tracto gastrointestinal.
De ahí se llego al estudio de su actividad antitumoral en animales, pero debido a su baja selectividad (muy tóxicas) no han podido ser empleadas en clínica.
Por modificación boisostérica, en el periodo transcurrido entre las dos guerras mundiales, se prepararon un gran número de mostazas nitrogenadas, algunas de ellas, como la mecloretamina, presentan una toxicidad bastante selectiva frente a tejidos linfoides, lo que la llevo a ser empleada en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin y otros linfomas. Estos resultados fueron publicados por Gilman y Phillips en 1946, en un trabajo en el que describen la transformación química de mostazas azufradas y nitrogenadas a cationes onio cíclicos y que el punto de su interacción con las células cancerígenas será el núcleo. 5
Fármacos antineoplásicos: agentes alquilantes
- Mostazas nitrogenadas (b-cloroetilaminas)
La naturaleza de los sustituyentes sobre el nitrógeno va a influir en la estabilidad del ion aziridinio formado; así las mostazas nitrogenadas con un radical aromático, como el clorambucilo, son relativamente estables en lo que respeta a la formación del ion aziridinio (tardan en formarlo), debido a que el anillo aromático disminuye la nucleófila del átomo de nitrógeno. Esto permite que el clorambucilo puede administrarse por vía oral, mientras la mecloretamina debe administrarse por vía intravenosa en soluciones recientemente preparadas.
1.1. De cadena lineal: son las más sencillas. Se utilizan poco, debido a su gran toxicidad. Mención destacada merece la triclormetina, por presentar la particularidad de ser trifuncional (tres restos b-cloroetilamina).
Fármacos antineoplásicos: agentes alquilantes
- Mostazas nitrogenadas (b-cloroetilaminas)
1.2. Fosforamidas: son las más empleadas en clínica y en concreto la ciclofosfamida es uno de los antineoplásicos con mayor espectro terapéutico anticanceroso. Estructuralmente se caracterizan por presentar un grupo de fosfodiamida cíclico además de los dos restos 2- cloroetilo. Precisan activación metabólica, normalmente hepática para desencadenar su efecto, por lo que su toxicidad, aun siendo alta, es menor que la de otros fármacos anticancerosos.
La ciclofosfamida es eficaz en canceres encefálicos, digestivos, de ovario, de páncreas, de piel, de tiroides, de útero, de vejiga, etc.
La perfosfamida presenta como característica estructural a destacar el resto perhidroxilo (OOH), introducido con la idea de que incrementase la selectividad frente a células cancerosas, ya que éstas poseen un alto contenido en peroxidasas, que serian precisas para la activación del fármaco.
Fármacos antineoplásicos: agentes alquilantes
Sin derivados estables de las formas reactivas de las mostazas nitrogenadas. Debido a la fuerte tensión que supone el anillo trigonal para ángulos de átomos con hibridación sp^3 , la tendencia a romperse a nivel del enlace C-N o C-O es alta. Dado el carácter más electronegativo del N (o del O), este atrae con fuerza el par electrónico compartido con el C, provocando la formación de un ión carbonio (R-CH 2 +) que actúa como un auténtico agente alquilante, a través de un ataque electrofílico a las zonas nucleófilas de las bases nucleicas.
- Aziridinas y epóxidos
Fármacos antineoplásicos: agentes alquilantes
Son derivados de la urea, en los que uno de los átomos de N está sustituido por un grupo nitroso, además es frecuente, que a este átomo de N también este unido un resto de b-cloroetilamina, siendo por lo tanto una auténtica mostaza nitrogenada.
Químicamente son compuestos inestables, en el medio acuoso fisiológico generan iones carbonio, e isocianatos. El ataque electrofílico de las N -nitrosoureas requiere la descomposición inicial a diazohidróxiderivado y isocianato (que pueden carbamoilar). El diazohidróxiderivado se descompone rápidamente, formando un diazonioderivado, que, a su vez, libera una molécula de nitrógeno y un ion carbonio [R-CH 2 +], auténtico agente alquilante.. Los diferentes sustituyentes sobre el átomo de nitrógeno de la nitrosourea influyen en su mecanismo de descomposición en agua, lo que determina la especie formada y controla los efectos biológicos.
3. N -Alquil- N -nitrosoureas
Fármacos antineoplásicos: agentes alquilantes
1.5. Mitomicina C Es es un antibiótico, aislado del Streptomyces caespitosus, altamente tóxico que actúa como agente alquilante tras una activación enzimática, mediante un proceso inicial de reducción a un radical semiquinona, desproporción y eliminación espontánea de metanol. La posterior pérdida del grupo carbamoiloxi, da lugar a un ion carbonio, capaz de alquilar al ADN. La primera etapa de alquilación resulta de la apertura del anillo de aziridina, pero posteriormente el doble enlace formado permite la alquilación cruzada de la otra cadena de la doble hélice del ADN.
Fármacos antineoplásicos: agentes alquilantes
En el ADN, el nitrógeno de la posición 7 de la guanina es especialmente susceptible de sufrir la alquilación:
- La estructura alquilada presenta una carga positiva en el anillo imidazólico, que favorece la ruptura de la conexión guanina-ribosa.
- Esta alquilación también activa la ruptura del enlace 8-9.
- Además, el ataque nucleófilo sobre el N7 de la guanina puede provocar en emparejamiento erróneo de guanilato (G) alquilado con timidilato (T) en lugar de con citidilato (C) su pareja natural en el ADN. Esto último conduce a reacciones de mutagénesis y carcinogénesis (¡menudos antineoplásicos!); esto se da con más frecuencia en los derivados monofuncionales, por ello no han encontrado utilidad en clínica. 14
Fármacos antineoplásicos: agentes complejantes El cisplatino ( cis -diclorodiaminoplatiniun II) es un potente inhibidor de la ADN polimerasa , siendo su actividad y toxicidad similar a la de los agentes alquilantes. Existen un gran número de evidencias que indican que el cisplatino forma un complejo por unión al ADN. Realmente, actúa uniéndose a las cadenas de ADN previa transformación en una especie química reactiva (dicatión cis -diaminoplatino (II)), provocando el acoplamiento de las cadenas de ADN por unión a dos moléculas de guanina adyacentes entre el N7 de una molécula de guanina con el O6 de la otra, o alternas o incluso entre una adenina y una guanina, lo que provoca importantes alteraciones en la conformación suprahelicoidal del ADN. Estas uniones suelen darse dentro de la misma hebra de ADN, ya que la distancia entre los centros electrófilos es menor que en el caso de los agentes alquilantes.
El cisplatino se emplea para el tratamiento de varios tipos de cáncer, entre los que se incluyen sarcomas, algunos carcinomas de pulmón, cáncer de ovario, linfomas, etc. Fue el primer miembro de una familia de medicamentos contra el cáncer.
La sustitución de los dos átomos de cloro del cisplatino por agrupamientos oxicarbonílicos (carboplatino y oxaliplatino) conduce a una liberación más lenta del dicatión, lo que es muy conveniente para su acción sobre el ADN celular.
http://www.youtube.com/watch?feature=player_embedded&v=Wq_up2uQRDo#t=
Fármacos antineoplásicos: antimetabolitos
Son compuestos que previenen la biosíntesis o impiden la utilización de los metabolitos fisiológicos, por las células del organismo. Suelen presentar unas estructuras muy relacionadas con las sustancias que antagonizan; muchos antimetabolitos son inhibidores enzimáticos, en estos casos ellos se podrán unir por el sitio activo del enzima como si fueran el sustrato o el cofactor del mismo o alternativamente se podrán unir a un lugar de regulación alostérica, (conduce a un cambio aparente en la afinidad de unión de otro ligando en un sitio distinto de la molécula) especialmente cuando regulan el final de una ruta biosintética bajo control tipo feedback.
Otras veces, estos compuestos no son en si mismos los antimetabolitos, sino que pueden transformar biológicamente en el inhibidor activo, este es el caso de la 6-mercaptopurina que es transformada en el correspondiente ribonucleótido, él cual es un potente inhibidor de la conversión de 5-fosforibosilpirofosfato en 5-fosforibosilamina, una etapa que controla la velocidad en la síntesis de novo de las purinas.
Además, un antimetabolito puede inhibir un numero grande y variado de enzimas, la 6- mercaptopurina y su anabolito interaccionan con más de 20 enzimas, precisamente esta multiplicidad de efectos hace difícil en muchos casos conocer cual es la fase crucial para la actividad antineoplásica. Los anabolitos de antagonistas de purinas y pirimidinas, pueden ser incorporados en los ácidos nucleicos, en estos casos parte de los efectos antitumorales, pueden ser resultado del mal funcionamiento de la síntesis de macromoléculas a causa de ácidos nucleicos anómalos. 17
Fármacos antineoplásicos: antimetabolitos Antagonistas de las pirimidinas
El cabeza de serie de este grupo es el 5-fluorouracilo desarrollado por Heidelberger en 1957 como antagonista del uracilo. El cambio realizado sobre la posición 5 del uracilo estaba encaminada a bloquear la conversión de uridinilato en timidilato y con ello disminuir la síntesis de ADN. El átomo de flúor incrementa la acidez de la molécula, y favorece una unión más fuerte con los enzimas, convirtiéndose el 5-fluorouracilo en uno de los antineoplásicos más empleados para tratar adenocarcinoma de colon y recto.
Debido a la electronegatividad del flúor, el 5-FdUMP presenta una mayor afinidad (varios miles de veces) por el enzima que el sustrato natural, unión que se establece a través de un grupo tiol (SH), que provoca un ataque nucleófilo al sistema O=C4-C5=C6 del anillo pirimidínico, este bloqueo es probablemente el mayor efecto letal de 5-fluorouracilo y sus metabolitos aunque también se sabe que el 5F-dUMP se incorpora a los ácidos nucleicos, lo que trae como consecuencia alteraciones en el apareamiento de las bases.
El 5-fluorouracilo es activado anabólicamente a ácido 5-fluoro-2 ’ -deoxiuridilico (5-FdUMP), que a su vez es un inhibidor competitivo de la timidilato sintetasa, que convierte el ácido 2 ’ -deoxiuridílico en ácido timidílico.
Fármacos antineoplásicos: antimetabolitos Antagonistas de las purinas
La 6-mercaptourina y 6-tioguanina activas en el tratamiento de la leucemia. Actúan como sustitutos específicos de la hipoxantina, un intermedio natural de la síntesis de ácidos nucleicos.
La degradación metabólica de la 6-mercaptopurina genera 6-tioxantina, que a su vez es oxidada por la xantinooxidasa para generar ácido tioúrico, lo que le hace perder actividad. Para solventar esto se emplea asociada con el alopurinol (fármaco empleado para el tratamiento de la gota) es un inhibidor de la xantinooxidasa, e incrementa la actividad (potencia y toxicidad) de la 6-mercaptopurina, pero su mayor interés como coadyuvante en la quimioterapia reside en paliar la toxicidad renal causada por el aumento de los niveles de ácido úrico (incremento en el nivel de liberación de purinas provocada por la destrucción de las células cancerosas).
La azatioprina tiene una actividad antitumoral de un orden similar a la de la 6- mercaptopurina, pero de mayor interés es la actividad inmunosupresora encontrada en la misma, empleándose como agente inmunosupresor en el transplante de órganos.
