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COLESTASIS
La colestasis es una severa y frecuente manifestación de enfermedad hepática. Es definida como un impedimento en el flujo normal de bilis secundaria a alteraciones estructurales o bioquímicas del hígado y de la vía biliar que pueden ser adquiridas o hereditarias. La secreción biliar involucra complejos mecanismos que van desde la formación de bilis en el hepatocito, su modificación en los conductillos y conductos biliares hasta su descarga en el intestino. La interferencia de estos mecanismos a cualquier nivel y por diferentes causas, trae como consecuencia una colestasis , término introducido por el anatomopatólogp Hans Popper en 1956. Las alteraciones que ésta produce, independientemente de la etiología, son la disminución del flujo biliar y la acumulación en el hígado con aumento en la sangre de sustancias normalmente excretadas por la bilis.
La colestasis es un sindrome clínico-humoral , caracterizado por prurito, ictericia, elevación de la fosfatasa alcalina y de otras enzimas colestáticas, que puede presentarse en un amplio espectro de condiciones patológicas, que tienen en común un impedimento de la secreción biliar y defectos en la secreción de aniones orgánicos. En muchas de estas condiciones la colestasis representa el proceso principal mientras que en otras constituye sólo un fenómeno secundario. Son excluídas de esta definición trastornos del metabolismo de la bilirrubina como los sindromes de Dubin Johnson y Rotor, que cursan con cifras elevadas de bilirrubina conjugada, pero con ácidos biliares y enzimas colestásicas (fosfatasa alcalina, gamaglutamil-transpeptidasa, y 5`nucleotidasa) normales.
DEFINICION. Se define actualmente a la colestasis como a un sindrome resultante de trastornos en la formación, secreción o drenaje de la bilis al intestino que provoca alteraciones morfológicas, fisiológicas y clínicas. Estrictamente es un proceso bioquímico con un incremento de la fracción hepatobiliar de la fosfatasa alcalina (FAL) como así también de otros parámetros bioquímicos asociados como la gamaglutamil-transpeptidasa (GgT), 5`nucleotidasa, ácidos biliares y colesterol entre otros.
Desde el punto de vista clínico es un conjunto de signos y síntomas ( ictericia, prurito, xantelasmas, elevación de enzimas colestásicas, etc.) debido a la
acumulación en el suero de productos normalmente excretados por la bilis tales como bilirrubina, ácidos biliares y colesterol.
CLASIFICACION
Las colestasis se pueden clasificar en intra o extrahepáticas, ictèricas o anictéricas y agudas o crónicas. Además según su etiología en congénitas, inflamatorias, mecánicas, tóxicas, metabólicas o neoplásicas. La clasificación en colestasis intrahepática y extrahepática es la universalmente aceptada en base a normas de standardización de la nomenclatura, criterios diagnósticos y pronósticos para las enfermedades del hígado y de la vía biliar, establecidas por la Asociación Internacional para el Estudio del Hígado (1994).
La colestasis intrahepática es aquella que resulta de alteraciones hepatocelulares, de los canalículos biliares o de los pequeños conductillos microscópicos, mientras que la colestasis extrahepática es la originada por alteraciones de los conductos biliares macroscópicos. (cuadro) Necesariamente existe cierta superposición en estos dos grupos, dado que algunas enfermedades afectan a ambos niveles como es el caso de la Colangitis Esclerosante Primaria. Asimismo, los conductos biliares macroscópicos pueden resultar afectados tanto en su trayecto intra como extrahepático y por lo tanto, la denominación de extrahepática para este tipo de colestasis no es correcta en sentido estricto. Sin embargo, este reparo puede justificarse por el hecho que la alteración de los conductos macroscópicos en cualquier parte de su trayecto obedece a mecanismos patogénicos similares y sus efectos sobre el hígado son
idénticos.
En conclusión, la simple clasificación de las colestasis en intra o extrahepáticas provee un esquema práctico, con importantes implicancias diagnósticas y terapéuticas Las alteraciones de los conductos biliares principales comprenden a los procesos que producen obstrucción mecánica de los mismos tanto extra como
COLESTASIS
INTRAHEPATICA EXTRAHEPATICA
Alteraciones hepatocelulares Alteraciones de los conductos
de los canalículos biliares o de los biliares macroscópicos
pequeños conductillos microscópicos.
una colestasis “silenciosa” (indolora), con o sin prurito, es una forma frecuente de presentación del carcinoma de la cabeza de páncreas.
Las colestasis intrahepáticas son habitualmente indoloras, el prurito puede ser la primera manifestación, en especial en las formas crónicas. Otras manifestaciones como náuseas, vómitos, fiebre, artralgias, mialgias y astenia son comunes a las hepatitis agudas virales. La distensión de la cápsula de Glisson por la inflamación activa del hígado en las hepatitis agudas puede ser causa de dolor en hipocondrio derecho que hay que diferenciar del de la migración litiásica La presencia de xantelasmas es común en las formas crónicas de colestasis intrahepática. Malabsorción puede observarse tanto en las formas crónicas de colestasis intra-hepática como en las pancreatitis crónicas. La pérdida de peso, común a los procesos neoplásicos, puede tambien ser una manifestación de malabsorción. Una hepatomegalia progresiva puede ser debida a colestasis extrahepática o a un hígado tumoral. La ascitis puede ser provocada por una carcinomatosis peritoneal, una hepatopatía crónica o por una pancreatitis crónica. Esplenomegalia puede encontrarse en casos de hipertensión portal por hepatopatías crónicas, pero también en obstrucciones de la vena esplénica por tumores de páncreas o pancreatitis crónicas La presencia de ictericia, coluria, hipocolia y prurito son comunes a la mayoría de los pacientes con colestasis. Otros síntomas dependen de la etiología como por ejemplo el dolor cólico, fiebre y escalofríos en las de origen litiásico, dolor epigástrico con irradiación posterior y pérdida de peso en el cáncer de páncreas. El aumento de la fosfatasa alcalina y de la GGT pueden ser los únicos hallazgos en pacientes asintomáticos con enfermedades crónicas del hígado como la CBP, la colangitis esclerosante primaria o la enferemedad grasa del hígado de etiología alcohólica o no alcohólica. La ictericia es el signo más frecuente, pero no está invariablemente presente. Puede haber colestasis sin ictericia y sin hiperbilirrubinemia como sucede en las obstrucciones biliares parciales y en estadíos tempranos de la cirrosis biliar primaria o de la colangitis esclerosante primaria. La ictericia también es poco frecuente en la colestasis intrahepática del embarazo, donde solo un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla ictericia, a pesar del intenso prurito que caracteriza a esta entidad. En las colestasis crónicas el aumento de la bilirrubina suele aparecer meses o años después del prurito y del aumento de las enzimas colestásicas.
El prurito es un síntoma frecuente en la colestasis, independientemente de la causa de la misma. Puede ser generalizado o presentarse fundamentalmente en las palmas de las manos y plantas de los pies. Su intensidad puede ser mínima y no interfiere con las actividades normales, moderada cuando provoca alteración del sueño o severa cuando es invalidante. En casos refractarios al tratamiento médico puede ser tan grave el deterioro físico y psíquico de los pacientes, que el transplante hepático es la única opción terapéutica. Su etiología es desconocida, los mediadores son complejos y no totalmente entendidos y los resultados son contradictorios para distintos investigadores y su tratamiento es de difícil manejo. En general es una manifestación de obstrucciones completas malignas de la vía biliar principal o de colestasis intrahepáticas crónicas. Algunas hepatitis colestásicas por drogas pueden presentar prurito que responde rápidamente a la supresión de las mismas. Las hepatitis virales, en las formas clínicas con severa colestasis, pueden también presentarlo.
Algunas situaciones particulares pueden ser útiles para orientar al diagnóstico. La colestasis por drogas es más frecuente en gerontes. La colestasis intrahepática del embarazo se presenta habitualmente en el tercer trimestre del mismo. En los jóvenes adolescentes y adultos jóvenes las hepatitis virales son el primer diagnóstico a tener en cuenta, aunque la colestasis por anticonceptivos puede ser también responsable. En mujeres de mediana edad debe sospecharse la cirrosis biliar primaria y en hombres la colangitis esclerosante primaria más aún si se acompañan de enfermedad inflamatoria intestinal.
LABORATORIO
Los hallazgos de laboratorio comunes a todas las formas de colestasis son el aumento de la bilirrubina conjugada, la fosfatasa alcalina (FAL), la gamaglutamil-transpeptidasa (GgT), la 5`nucleotidasa, el colesterol, los ácidos biliares totales y la aparición de bilirrubina en la orina. Las transaminasas pueden estar ligeramente aumentadas, muy aumentadas o normales dependiendo de la etiología. El colesterol total aumenta por lo general cuando ésta es grave o prolongada. La colesterolemia no es confiable para determinar el grado de colestasis por su labilidad frente a la fiebre y la alimentación. Si el flujo biliar cesa en forma completa las cifras de bilirrubina se estabilizan
de las isoenzimas de la FAL, o la medición de la actividad de otras enzimas de membrana como la GgT y la 5nucleotidasa. Estas últimas son las más utilizdas. La **_GGT_** es una enzima que se encuentra en las membranas celulares de muchos órganos como hígado, riñón, páncreas, bazo, corazón, cerebro y vesículas seminales La actividad sérica de esta enzima se encuentra elevada en enfermedades hepáticas, biliares y pancreáticas. Su elevación en enfermedades hepatobiliares aumenta en forma paralela a la FAL pero es de mayor sensibilidad que ésta. También aumenta en casos de inducción de la actividad del citocromo P- 450 por alcohol o drogas. El mayor valor clínico de la _GGT_ es su utilización ante un aumento de la FAL para determinar el origen de esta elevación. Un aumento de la GGT o de la 5nucleotidasa sugieren el origen hepático de una FAL elevada ya que la GgT no aumenta en pacientes con enfermedad ósea
Aunque se han recomendado muchas combinaciones de pruebas bioquímicas para la diferenciación entre colestasis intra y extrahepática, ninguna prueba en forma aislada o combinada es capaz de efectuar el diagnóstico diferencial, solo dan una idea sobre el grado y la duración de la colestasis.
Diagnóstico diferencial entre Colestasis Intrahepática y extrahepática El laboratorio y los síntomas y signos que comparten las diferentes causas de colestasis hacen que el diagnóstico de colestasis sea relativamente fácil pero no son suficientes para efectuar el diagnóstico diferencial entre colestasis intra y extrahepática. Para ello es necesario la utilización de exámenes complementarios por imágenes. La ultrasonografía (US) y la tomografía computada (TC) son los métodos no invasivos más frecuentemente utilizados y en la mayoría de los casos son suficientes para efectuar el diagnóstico diferencial entre una colestasis intra o extrahepática. Otros métodos radiológicos invasivos como la colangiopancreatografía endoscópica o la colangiografía transparieto hepática son utilizados con menor frecuencia para establecer el diagnóstico diferencial, pero lo son cada vez más con fines terapéuticos y han sido reemplazados por la colangioresonancia ( Colangiografía por resonancia magnética )
En el 95% de los casos la evaluación clínica y radiológica permite el diagnóstico diferencial entre colestasis intra y extrahepática. La utilización de la biopsia hepática, queda limitada al diagnóstico etiológico de las colestasis intrahepáticas.
Ultrasonografía
El examen ecográfico del árbol biliar es el primer método por imágenes utilizado para el diagnóstico diferencial. La ecografía (US) permite evaluar en forma rápida, no invasiva y con bajo costo, si el paciente es portador de una colestasis intra o extrahepática en mas del 90% de los casos. La presencia de un árbol biliar dilatado hace el diagnóstico de colestasis extra-hepática ya que dicha dilatación no ocurre en las colestasis intrahepáticas. Dependerá del momento en que se efectúe el estudio ecográfico para que se visualicen todos o solo alguno de los fenómenos resultantes de la obstrucción.
El diámetro normal del colédoco oscila entre 2 y 8 mm., se considera que está dilatado cuando excede los 8 mm., sin embargo un diámetro entre 5 y 8 mm debe ser considerado sospechoso. Cuando existe dilatación del colédoco y más aún cuando se dilatan los conductos hepáticos, se suele ver el signo de “doble canal” o
El diagnóstico de colestasis es clìnico-humoral; el diagnóstico
diferencial entre colestasis intrahepàtica y extrahepática se basa
fundamentalmente en los métodos de diagnóstico por imágenes.
El diagnóstico etiológico requiere una correcta evaluación clínica,
bioquímica, anatomopatológica y por imágenes de los pacientes.
La visualización de una dilatación del árbol biliar es un signo más sensible
de obstrucción que el aumento de bilirrubina ya que puede haber dilatación
de la vía biliar con cifras normales de bilirrubina
litiásica de la papila, e irregular en la pancreatitis crónica), los seudoquistes y las calcificaciones en las pancreatitis crónicas, son fácilmente objetivables por la US. Los ampulomas y los tumores de colédoco son pobremente visualizados por la US convencional transparietal pero son accesibles al diagnóstico mediante la ecografía endoscópica, la ecoendoscopía. La presencia de ascitis, imágenes nodulares sólidas y quísticas, aumento de la ecogenicidad del parénquima hepático, ascitis, esplenomeglia y signos indirectos de hipertensión portal pueden ser también ser detectadas por la US. En conclusión la US es el mejor método de exámen inicial para el paciente con colestasis debido a su sensibilidad y especificidad para diferenciar una colestasis intra de una extrahepática , su inocuidad y rapidez, el bajo costo operativo y la facilidad que brinda de poder repetir el estudio cuantas veces sea necesario. Esto explica su utilización universal como primer método de “screeening” en el sindrome colestático
Ecografía endoscópica. La ecoendoscopía combina la endoscopía y la ecografía en un solo instrumento evitando los factores que limitan a la ecografía convencional como la interposición de gas o la obesidad. No es un método necesario para el diagnóstico de colestasis extrahepática, pero aporta gran información sobre la etiología de las obstrucciones de la región periampular, adenopatías del hilio hepático y peripancreáticas con mayor sensibilidad que la US convencional.
Tomografía axial computarizada (TC). La tomografía axial computarizada ofrece similar información que la US sobre el hígado, páncreas, la presencia de ascitis, esteatosis hepática etc. Su capacidad diagnóstica es menor que la US en detectar cálculos, barro biliar o lesiones mucosas de la vesícula biliar. Debido al mayor costo, su utilización en el diagnóstico diferencial de las colestasis se reserva para los casos en que la US es insuficiente para establecerlo y en la evaluación preoperatorio de tumores.
Colangioresonancia : La colangiografía por resonancia magnética permite una excelente evaluación de la patología de la vía biliar habiendo desplazado a la colangiografía endoscópica (ERCP) y a la colangiografía transparietohepática (CTP) a los fines de diagnóstico en las colestasis. Permite de manera no invasiva al igual que la ERCP y la CTP evaluar vía biliar intra y extrahepática y la zona papilar brindando además valiosa información sobre el conducto pancreático principal.
La mayor definición de los modernos equipos de Ecografía, Tomografía y Resonancia Magnética en los últimos años, ha resultado en una menor utilización con fines diagnósticos de la opacificación de la vía biliar ya sea por ERCP o por PTC. Por el contrario la ERCP permanece como el principal método no quirúrgico para el tratamiento de la obstrucción de la vía biliar junto a la CTP ( por ej. drenaje biliar percutáneo) u otras situaciones en que la ERCP (Y de Roux por ej ) no puede utilizarse. En la mayoría de los centros la ERCP ha evolucionado a un uso terapéutico reservando los otros métodos no invasivos para el diagnóstico.
COLESTASIS DEL PACIENTE CRITICO
La ictericia del paciente crítico es de origen multifactorial por la presencia de anemia hemolítica congénita o adquirida, reabsorción de hematomas y reabsorción de sangre endoluminal (tubo digestivo, tórax,abdomen). Las transfusiones de sangre son tambien causa de ictericia. El hígado procesa 250-300 mg de bilirrubina / día La sangre de banco (guardada durante 14 días ) aporta 7.5g de hemoglobina que producen 250 mg / día de bilirrubina, que explica la ictericia por transfusión de sangre como un factor más a tener en cuenta en estos pacientes. El shock y la anemia son factores asociados que aumentan la lacticodehidrogenasa, transaminasas, FAL y GGT. El aumento de la bilirrubina no implica mayor riesgo per se, sino que es expresión de la gravedad de la enfermedad de base. En pacientes sépticos, el pronóstico es peor cuanto más tarda la bilirrubina en normalizarse.
TRATAMIENTO DE LAS COLESTASIS
El tratamiento de la colestasis es en general el de la enfermedad de base. La mayoría de la colestasis intrahepáticas es mejorada por el ácido ursodeoxicólico (AUDC) Los mecanismos de acción del AUDC son varios pero se pueden resumir en la mejoría que produce en el flujo biliar y en la función hepática. Desplazando a la mayoría de los ácidos biliares hidrofóbicos en su recaptación en la circulación enterohepática y dentro del hepatocito, reduciendo la lesión de la membrana y estimulando la secreción de ácidos biliares hidrofóbicos y fosfolípidos reduciendo la hidrofobicidad de la bilis retenida. Posiblemente estimula también la secreción biliar del colangiolo. Parece además tener alguna acción reduciendo la expresión de HLA en los hepatocitos y en el epitelio ductal.
Colangitis Aguda
Se define a la colangitis aguda como la infección por bacterias patógenas que producen la infección de la bilis relacionada habitualmente con coledocolitiasis, manipulación reciente de la vía biliar o prótesis como tratamiento de una obstrucción biliar. Los tumores malignos hepatobiliopancreáticos son causa menos frecuente de este cuadro. Edad avanzada, y una enfermedad rápidamente progresiva define al grupo de pacientes con riesgo aumentado. El retardo en el diagnóstico lleva a estos pacientes a una sepsis con falta de respuesta al tratamiento conservador y hacen que aún presenten alta morbilidad y mortalidad. La acumulación de bilis purulenta puede alterar la integridad del epitelio biliar y provocar el reflujo bacteriano a la circulación sistémica cuyo resultado es la sepsis. El hemocultivo es habitualmente positivo para una o más bacterias, en general Enterobacterias, Escherichia Coli y Klebsiella. Charcot en 1877 describe el cuadro clínico con una tríada de dolor, fiebre e ictericia ( tríada de Charcot) que se encuentran en el 80 al 95 % de los pacientes. Reynolds en 1959 agrega el shock y la alteración mental (conocida como péntada de Reynolds) remarcando la alta mortalidad provocada por esta entidad cuando se agregan estos dos últimos elementos al cuadro clínico. Las enzimas hepáticas están elevadas en aproximadamente un 75% de los casos. En la ultrasonografía además de la dilatación de la vía biliar y la presencia de litiasis, se puede ver ocasionalmente un contenido denso intraluminal debido a la presencia de pus en la vía biliar y en la vesícula biliar. Los cuadros recurrentes de formas subagudas no son infrecuentes y son la causa de estenosis de la vía biliar y microabscesos. El tratamiento con antibióticos no es siempre suficiente por la presencia de la obstrucción de la vía biliar. El tratamiento indicado es el drenaje de la bilis infectada y la remoción o by pass del factor obstructivo. El drenaje biliar era efectuado solamente hasta hace unos años mediante cirugía, priorizando el drenaje sobre la remoción de los cálculos como operación de salvataje debida a la alta mortalidad del procedimiento. El drenaje por vía endoscópica mediante drenaje nasobiliar, la colocación de prótesis y el drenaje percutáneo permite conseguir una rápida mejoría de los pacientes por reducir la endotoxemia y permitir la eliminación de antibióticos por la vía biliar al terminar con el factor hipertensivo intraluminal. Las cifras de mortalidad se redujeron del 30/40% con la cirugía a un 5% con el drenaje no quirúrgico. La colangitis aguda es un cuadro grave y la interconsulta con el cirujano y el
endoscopista es urgente. El tratamiento inicial consiste en antibióticos tomando en cuenta la adecuada concentración de la ciprofloxacina en la vía biliar obstruída Esta terapéutica puede ser suficiente en la mayoría de los pacientes con tratamiento electivo. Aproximadamente un tercio de los pacientes que no respondan en 24-48 hs. a una apropiada antibioticoterapia deben ser sometidos a un drenaje de urgencia. Las complicaciones son la insuficiencia renal y los microabscesos. El tratamiento definitivo debe ser postergado hasta el control del episodio agudo.
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