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El sistema del complemento
El sistema del complemento es un conjunto de pequeñas moléculas solubles producidas en el hígado. Su producción se estimula con IL-6, TNF.
Consta de 9 componentes que se mantienen en forma inactiva constituyendo el 5% del serum, su activación conlleva su catálisis, de modo que se fragmenta liberando una parte inhibidora.
Las funciones principales del sistema del complemento son:
- Opsonización: facilitan la fagocitosis.
- Coestimuladores de Células del SI.
- Destrucción directa de patógenos por la formación del CAM.
Existen tres vías que activan el sistema del complemento de distinta forma y bajo distintas condiciones:
- Vía clásica, dependiente de Ig.
- (^) Vía de la lectina, dependiente de ficolinas, o MBL.
- Vía alternativa, hidrólisis lenta que incluye una fase soluble.
A: Vía clásica
Se inicia por el reconocimiento por parte de C1q de la región Fc de una Ig formando complejo Ig-Ag. C1q recluta dos subunidades de C1r y dos subunidades de C1s.
C1r tiene actividad autocatalítica, cataliza la fragmentación de C1, de modo que está adquiere actividad catalítica y es capaz de catalizar C4 y C2 que se encontraban inactivas en el serum. Las fragmenta liberando C2b y C4a, de modo que C4bC2a polimeriza y se une covalentemente a la superficie del patógeno en un punto que ahora será la diana del complemento.
C4bC2a tiene actividad C3 convertasa.
B: Vía de la lectina
MBL es una de las proteínas solubles de fase aguda producida por los hepatocitos estimulados por citocinas como IL-6 y TFN. MBL, reconoce PAMPs de patógenos y queda unida a ellos de modo que facilita la Opsonización y la actuación del complemento. Analicemos en este caso la activación del complemento dependiente de MBL.
MBL tiene una estructura en forma de Y, consta de un brazo inicial de tipo colágeno que se ramifica en dos brazos con estructura de hélice alfa cada uno acabado en tres dominios de reconocimiento de carbohidratos, estos reconocen los carbohidratos de los patógenos debido a su organización según patrones determinados, de número y orientación constantes.
Los MBL son la diana de MASP1 y MASP2, MASP2 tiene actividad catalítica sobre C4 y C2, de modo que ambos componentes son fragmentados liberándose las partes inhibidoras C4a y C2b, los otros dos fragmentos C4bC2a dimerizan y se unen covalentemente a la superficie de los patógenos, el sitio de unión será de nuevo la diana para el complemento. C4bC2a tiene actividad C3 convertasa.
C: Vía alternativa
En esta vía no se necesita de ninguna molécula intermediaria. Los componentes del sistema del complemento son capaces de unirse a la superficie del patógeno pasando de una fase soluble a una fase de membrana.
La fase soluble se inicia con el componente C3 que es hidrolizado y pasa a C3i, a continuación interviene el factor B, el factor B se une a C3i, de modo que se forma el complejo C3iB, interviene ahora el factor D, que cataliza la liberación de Ba, quedando C3iBb.
La proteína P con afinidad por Bb se une a ella en el complejo C3iBb y cataliza la liberación de C3a y Bb, quedando C3b unido a la membrana. Vuelve a aparecer el factor B que se une a C3b (ahora unido a la superficie del patógeno), y sobre este actúa el factor D que cataliza la liberación de Ba, sobre Bb en C3bBb se une de nuevo el factor P, y ahora ya sí, tenemos el complejo C3bBbP unido a la membrana, y con actividad C3 convertasa.
Como vemos todas las rutas convergen en un punto común, la obtención de un complejo con actividad C3 convertasa.
Regulación e inhibición del sistema del complemento sobre células propias
Cada vía presenta mecanismos propios de regulación, ya que como hemos visto, cada vía sigue caminos con intermediarios distintos.
La vía clásica, inhibe la actuación sobre células propias por la presencia de Serin proteasa inhibidora que impide la unión de C1r y s sobre C1q, así como la existencia de un compuesto con afinidad por C4b, al unirse a él favorece la catálisis del mismo por la acción de factor I en C4c y C4d provocando su disociación de la membrana y la disociación de C2a.
Por otro lado, la vía alternativa impide la unión de C3 en la membrana por la presencia de ácido siálico.
Una vez unido C3 en la membrana de células propias, se consigue su lisis con ayuda de diversas moléculas que favorecen la acción del factor I. Estas compiten con B por la unión a C3, de modo que se unen a C3 pudiendo incluso desplazar B y reclutan el factor I para la proteólisis de C3. Estas moléculas inhibidoras que colaboran con el factor I son: DAF, MCP, CR1 y el factor H.
Últimos pasos del sistema del complemento (convergencia de las tres vías
en actividad C3 convertasa
Tanto C4bC2a obtenido por la vía clásica y la vía de la lectina, como el complejo C3bBbP obtenido a partir de la vía alternativa, son capaces de disociar C3 en C3a que es liberado y C3b que es reclutado al complejo preexistente de modo que se forman dos complejos con actividad C5 convertasa (C3bBbPC5 y C4bC2aC5).
Estos reclutan C5 y disocian C5a y C5b, C5a es liberado y C5b recluta por su parte a C6 y C7, todos ellos polimerizarán formando una única subunidad con una región hidrofóbica que interaccionará con C8, C7 y C8 son capaces de insertarse en la membrana lipídica por sus
