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VIII- Complemento: Generalidades!
Descubrimiento: adición de sueros específicos a cultivos bacterianos provoca la lisis. Si se calienta a 56ºC
se pierde la capacidad lítica, pero no la especificidad: componente termolábil que complementa la acción
del anticuerpo. Complementado con sueros no inmunes no tratados.
Sistema enzimático de activación en cascasda del suero formado por un conjunto de proteínas termolábiles
que confieren capacidad lítica e inflamatoria a los anticuerpos, completando su actividad. En condiciones
normales, el C está inactivo, pero cuando se activa es extremadamente potente por lo que está sometido a
una estrecha regulación.
!! Filogenéticamente antiguo: sistema de defensa primitivo muy rápido - innata.
!! Participan en los mecanismos de la inmunidad natural y adquirida: mas relevante mecanismo
efector de los Ab.
!! Tienen capacidad opsonizante y lítica, inclusive espontáneas: fagocitosis y muerte.
!! Participan en la destrucción y eliminación de patógenos e inmuno complejos
!! Mediadores indirectos de la inflamación: activación y reclutamiento fagocitos
!! Formado por mas de 30 proteínas (solubles o enmembrana): cascada enzimática
!! Producidas como zimógenos por los hepatocitos, fundamentalmente, y también por MØ tisulares,
DC y células epiteliales de las mucosas
Sistema del complemento!
Via clásica! Via lectinas! Via alternativa!
Complejo "
antígeno/!
anticuerpo!
lectinas unidas "
a patógenos!
superfice de "
patógenos!
Activación del "
complemento!
!! Inflamación!
Opsonización de "
patógenos!
Lisis de patógenos!
Clásica!
Unión de C1q a:!
C1r! C1s!
C1q!
C1! C1s !
C4! C4b + C4a !
C !
C4b !
C4b2b!
(C3 convertasa) !
C3b + C3a !
C4b2b3b!
C !
C5 C5b + C5a !
C5b !
C6!
C7!
C !
C5b678(9) n!
(complejo ataque membrana)!
C !
(C5 convertasas)!
MAC!
C1s!
Lectinas!
Unión de MBL a:!
- !oligosacáridos de bacteris o virus!
MASP! MASP !
MASP-1!
MASP-2!
MBL!
MASP2!
Factor D !
properdina (P) !
Alternativa!
Lisis espontanea de C3 en
el suero!
C3b 2
Bb!
C3bBbP!
(C3 convertasa)!
C3b unido superficie!
C3b + C3a !
Factor B !
C3bB !
C3bBb + Ba !
Estructura de C1q!
Dominios lectina
que une el Fc
Dominio tipo colágeno
E/M
C1q debe unirse a dos o más porciones
Fc para iniciar la cascada del
complemento.
Las moléculas solubles de anticuerpo
IgG no activan C1q por lo que en
términos generales es necesaria una
superfície celular para la activación:
cambio conformacional Fc.
Ello implica que el complemento no se
activa en sangre, salvo los IC
IgM e IgG!
Inhibit:
Inicio de la via de las lectinas!
MASP-
MASP-
2 clusters con 3 dominios de
reconocimiento de
carbohidratos
Hélice de
colágeno
MBL contiene 6 dominios de unión a
carbohidratos. Por tanto la MBL se une con
gran afinidad a las superfícies en las que los
residuos de manosa y fucosa se encuentran a
una distancia adecuada.
Manosa
Fucosa
MANNOSE BINDING LECTIN (MBL)
-! Proteína de fase aguda -! Proteína plasmática de la familia de las
colectinas: dominios unión a
carbohidratos tipo lectina-C
-! Une residuos de manosa, fucosa y
otros CHO presentes patógenos en
estructuras complejas (mananos)
-! Funciones: opsoniza y activa el sistema
del Complemento
Equivalencias:!
MBL!! C1q!
MASP-1/2! C1r/C1s!
La vía de las lectinas se activa con la unión de la MBL a los carbohidratos de glicoproteínas y
polisacáridos microbianos (bacterias o células infectadas).
Las serin proteasas asociadas a MBL, MASP-1 y MASP-2, zimógenos análogos a C1r y C1s
respectivamente, se activan tras la unión a la membrana microbiana, procediendo a la hidrólisis de
C4. C4b se fija a la membrana, une C2 que se hidroliza a C2b dando lugar a la C3 convertasa clásica
C4b2b.
Deficit:
niños e
Inicio de la vía alternativa: C3 convertasa!
La vía alternativa se activa por hidrólisis espontánea o inducida por la superficie del
microorganismo (endotoxinas, peptidoglicanos, etc) de C3 , formando C3b que se une a la
superficie del patógeno. Implica la formación de una C3 convertasa alternativa.!
C3b depositado por la vía clásica se une al factor B ==> susceptible a rotura por el factor D. El
complejo C3b, Bb es la C3 convertasa de la vía alternativa del complemento y proteolizará
masivamente C3 dando lugar al depósito de muchas moléculas de C3b en la superficie del agente
patógeno. Estabilizada por la properdina P: C3b,Bb,P!
C3b opsoniza al patógeno --> CR1. También amplifica la vía clásica.!
Equivalencias! Vía clásica! C4b! C2! C1s! C4b,2b!
!! Alternativa! C3b! B! factor D! C3b,Bb!
Deficit P
C3: infe
Inhibit:
DAF sep
Factor I
C5 convertasa: la fijación de C5 inicia la etapa final!
Convertasa de C5 de la via clásica!
y de la vía de las lectinas!
Convertasa de C5 de la vía alternativa!
C5b inicia la fase final!
de la activació del complement!
C5a mediador inflamatorio!
C3b se une a la C3 convertasa que lo genera, formando la C5 convertasa, que hidroliza C5. C3b se
une bien a la C3 convertasa de la vía clásica C4b,2b para formar la C5 convertasa clásica C4b,2b,3b , o
a la C3 convertasa de la vía alternativa C3b,Bb para formar la C5 convertasa alternativa C3b 2
,Bb
(C3b,Bb,3b).
C5 es cortado por la enzima activa C2b o Bb, y forma C5b y el mediador inflamatorio C5a.
A diferencia de C3b y C4b, C5b no se une covalentemente a la superficie celular. La producción
de C5b inicia el ensamblaje de los componentes finales del complemento, MAC.
,3b!
Complejo "
antígeno-anticuerpo!
lectinas unidas a "
patógenos!
superfice de "
patogenos!
C1, C4, C2! MBL-MASP, C4, C2! C3, B, D!
C3 convertasas!
C5 convertasas!
C4a, C3a, C5a!
C3b!
Opsonización,!
Eliminación de ICs!
C5b, C6, C7, C8, C9!
Complejo de ataque MAC!
Lisis!
Mediadores "
inflamatorios y "
quimiotácticos!
Via clásica! Via lectinas! Via alternativa!
Activación del complemento
Inducción de la respuesta inflamatoria!
Péptidos proinflamatorios del C
actuan sobre los vasos:
dilatación y permeabilidad
Extravasación de
líquido, Igs y C
Reclutamiento de PMN,
macrófagos y linfocitos:
Activación y quimiotaxis
C3a, C5a y C4a - Anafilotoxinas:!
Degranulación de mastocitos y basófilos --> liberación de histaminas y mediadores lipídicos: permeabilización
vascular, contracción del musculo liso --> aumento del flujo sanguineo y extravasación.!
Activación de MØ y PMN!
Choque anafiláctico cuando es masivo!
Funciones de C5a: anafilotoxina mas potente!
- !Activación células mieloides
(PMN)!
- !activación gránulos!
- !estallido respiratorio!
- !expresión CR!
- !Adhesión al endotelio!
- !Quimiotáxis neutrófilos!
- !Secreción IL-1 e IL-6!
- !Inflamación!
- !degranulación
mastocitos y basófilos!
Receptores del complemento!
Receptor Especificidad Función Células
C3b,C4b, iC3b
C3d, C3dg, iC3b,
EBV
iC3b
iC3b
C1q
**- Fagocitosis
- Eliminación de inmunocomplejos
- Induce la disociación de la C**
convertasa uniendo C3b, C4b
**- BCR co-receptor
- Atrapamiento de los antígenos en los**
centros germinales
**- Fagocitosis
- Fagocitosis
- Unión de ICs a fagocitos**
Hematies,
Mø, PMN,
Cels. B,
FDC
Cels. B,
FDC
Mø, PMN,
Cels. B, FDC
Mø, PMN
Cels. B, Mø,
plaquetas,
endotelio
CR
CR2 (CD21)
CR3 (CD11b/CD18)
integrina Mac-
CR
C1qR
Opsonización/Fagocitosis de microbios!
Los receptores CR1 requieren señales de activación suplementarias: FcR, TNF, etc.!
Esencial en la fagocitosis de bacterias encapsuladas resistentes a los PRR!
Regulación comienzo cascada!
Regulación
amplificación
convertasas!
Regulación final cascada!
factor H!
factor H!
Las funciones del complemento!
Adaptive immunity (cellular
immunity) antigen
presentation!
C3b
superficie!
Clásica!
Unión de C1q a:!
C1r! C1s!
C1q!
C1! C1s !
C4! C4b + C4a !
C !
C4b !
Lectinas!
Unión de MBL a:!
- !oligosacáridos de bacterias o virus!
MASP! MASP !
MASP-1!
MASP-2!
MBL!
Alternativa!
Lisis espontanánea de C
en el suero!
Factor B !
C3bB !
C3bBb + Ba !
Factor D !
properdina (P) !
C3bBbP!
(C3 convertasa)!
C4b2b!
(C3 convertasa) !
C3b + C3a !
C3b 2
Bb! C4b2b3b!
C !
C5! C5b + C5a !
C5b !
C6!
C7!
C !
C5b678(9) n
!
C !
(C5 convertasas)!
MAC!
C1s!
factor I!
C4BP!
CR1!
MCP!
C4d + C4c!
(inactivo)!
C1INH! C3bH!
Factor I!
factor H
DAF!
iC3b!
C3c!
C3dg!
(inactivo)!
CD59 o protectina!
C4BP!
CR1!
DAF!
MCP!
C3!
MASP!
factor H!
CR1!
DAF!
MCP!
