¡Descarga Immuno tema 10 y más Apuntes en PDF de Medicina solo en Docsity!
TEMA 10. PROCESSAMENT I PRESENTACIÓ DE
L’ANTIGEN ALS LIMFÒCITS T
10.1 Reconeixement de l’antigen pel limfòcit T 10.1.1Cèl·lules presentadores de l’antigen (APC) i cèl·lules diana 10.2 Processament i presentació de l’antigen 10.2.1 Via citosòlica, associada a MHC-I 10.2.2 Via endocítica, associada a MHC-II 10.3 Presentació d’antígens no peptídics
10.1 RECONEIXEMENT DE L’ANTIGEN PEL LIMFÒCIT T
- La majoria de cèl·lules T reconeixen pèptids i no altres molècules.
- Les cèl·lules T reconeixen determinants lineals i no conformacionals dels pèptids. Els conformacionals els poden reconèixer els LB.
- Les cèl·lules T reconeixen antígens associats a cèl·lules (presentats per molècules del MHC) i no antígens solubles. Els antígens solubles els pot reconèixer el LB.
- Els LTh CD4+ reconeixen preferentment antígens extracel·lulars (MHCII/Ag - TCR/CD4). En canvi, els LTc CD8+ reconeixen preferentment antígens intracel·lulars (MHCI/Ag - TCR/CD8).
Per a que el pèptid pugui unir-se a una molècula del MHC cal que es processi, ja que en un principi forma part d’una proteïna, i una proteïna qualsevol pot constar de diversos pèptids .
Els antígens intracel·lulars es processen per una via anomenada via citosòlica, en canvi els extracel·lulars per la via endocítica. Els antígens intracel·lulars s’uneixen mitjançant la via citosòlica normalment a MHC-I, però mitjançant un procés de presentació creuada podran ser presentats mitjançant MHC-II, la qual cosa és important perquè MHC-I només activa als LTc, en canvi MHC-II activa als LTh, que són els reguladors principals de la resposta. Finalment, els antígens no peptídics (lipídics o glucosilats), s’uneixen a la molècula MHC-like, la qual permet la presentació d’aquests antígens.
10.1.1 CÈL·LULES PRESENTADORES DE L’ANTIGEN (APC) I CÈL·LULES
DIANA
Pel que fa la presentació d’antígens mitjançant les MHC, parlem de dos tipus cel·lulars:
1- Cèl·lules diana : Presenten els pèptids mitjançant la molècula MHC-I, i correspon o engloba la major part de cèl·lules del nostre organisme, exceptuant algunes poques, com són els eritròcits. Aquestes cèl·lules presenten el complex format per la molècula de MHC-I i el pèptid que ha unit, als LTh CD8+. Per tant, tots els tipus cel·lulars poden ser presentats per MHC-I, ja siguin cèl·lules infectades, canceroses, velles, apoptòtiques, al·logèniques...
2- Cèl·lules presentadores d’antigen (APC) : Són cèl·lules que presenten bàsicament mitjançant la molècula de MHC-II als LTh CD4+. Aquestes cèl·lules poden ser professionals o no professionals, de manera que a cada grup hi trobem cèl·lules diferents.
Els macròfags s’activen sobretot quan reben l’estímul de IFN-gamma.
Les no professionals funcionen en llocs més específics i davant estímuls també més específics, com per exemple IFN-gamma.
En el cas de les cèl·lules epitelials tímiques, és important en la selecció dels limfòcits T.
10.2 PROCESSAMENT I PRESENTACIÓ DE L’ANTIGEN
Els antígens endògens són entrats al citoplasma gràcies a l’ubiquitina i emprant ATP. Un cop dins, el proteosoma trenca l’antigen en pèptids i aquests són transportats fins al RE gràcies a les TAP (proteïna transportadora de pèptids). El pèptid s’uneix a la MHC-I i es presenta.
Els antígens exògens entren per endocitosi o fagocitosi a la cèl·lula i es troben en endosomes (o fagosomes), que es fusionen amb lisosomes, formant un fagolisosoma. Aquí actuen els enzims lisosomals i degraden l’Ag en diferents pèptids. Aquests s’uniran a MHC-II i seran presentats.
Les exopeptidases constitueixen una sortida alternativa pels pèptids, perquè no es poden acumular a les cèl·lules ni tampoc es poden unir tots a les molècules de MHC, tant I com II.
10.2.1 VIA CITOSÒLICA, ASSOCIADA A MHC-I
ser una proteïna clau per a la presentació mitjançant MHC-I, la seva absència o mutació podrà causar problemes autoimmunes i/o immunodeficiència. La autoimmunitat es deu perquè no serà capaç de presentar tots els pèptids propis, de manera que en el procés de selecció de limfòcits, no es podran eliminar aquells LB i LT que reconeixen aquell pèptid propi que no es pot presentar. El limfòcit que pot atacar-lo sobreviurà i podrà crear aquesta autoimmunitat. Per altra banda, la immunodeficiència és deguda a que no es podrà actuar contra determinats patògens ja que els seus pèptids no es podran presentar.
Quan ja tenim l’antigen degradat pel proteosoma, els TAP transporten els pèptids resultants fins al RE, per a què s’uneixin a un MHC-I. Però hi ha un requisit per dur a terme la unió: la MHC-I ha d’estar a prop del TAP amb el pèptid. Això és possible gràcies a la conjunt de “chaperonas” que fan estable la MHCI, que són la calnexina i la calreticulina. Primer s’uneix la calnexina (que manté la conformació correcta de la cadena alfa de la MHCI) i acte seguit la calreticulina, que s’unirà una vegada MHCI consti de la cadena beta2-microglobulina. Finalment, una proteïna anomenada tapesina tindrà la capacitat d’aproximar el complex MHCI i les TAP (així que si muta o falta tapesina també esdevenen problemes immunològics). Els pèptids compatibles amb MHCI s’hi uniran, i els que no, no ho faran i es degradaran. Per acabar, quan s’hagi unit el pèptid, la MHCI és molt estable i es dissocien les chaperonas que el mantenien estable abans de l’arribada del pèptid. Aniran a la superfície via Golgi.
10.2.2 VIA ENDOCÍTICA, ASSOCIADA A MHC-II
La presentació de pèptids mitjançant MHC-II es realitza per la via endocítica. Els pèptids presentat s provenen de patògens endocitats, durant una fagocitosi/endocitosi i que han patit processos de digestió per part d’enzims lisosomals. Els fagosome s i endosomes es fusionen amb lisosomes i els patògens entren en contacte amb els enzims. Després aquests pèptids s’uneixen al MHCII. Com veiem, els pèptids poden ser propis o no:
- Pèptids de virus/bacteris extracel·lulars
- Pèptids provinents de la fagocitosi de cèl·lules apoptòtiques del nostre propi organisme (pèptids propis).
- Pèptids provinents de fagocitosi de cèl·lules tumorals o infectades per virus (tindran part de pèptids propis i part de no propis).
- Pèptids de substàncies endògenes pròpies extracel·lulars.
Hi ha molts pèptids que es podran unir a MHC-II i que seran reconeguts com a propis, sobretot els provinents de la fagocitosi de cèl·lules apoptòtiques. Aquest
procés és el que anomenem presentació creuada , ja que gràcies a això, proteïnes de síntesi endògena podran ser presentats als LTh mitjançant MHC-II.
Com sabem, el MHC-II consta de 2 cadenes, una alfa i una beta. A més, per ser estable necessita la cadena invariant que acaba de conformar l’heterotrímer estable. En el RE, es realitza la formació de l’heterotrímer, on la cadena invariable pel seu extrem N tapona o bloqueja el punt d’unió al pèptid del MHCII. Llavors MHCII avançarà pel Golgi i finalment es formaran vesícules riques en MHCII a la seva membrana. Aquestes vesícules s’uniran als lisosomes, el que farà que l’ambient lisosomal degradi tota la cadena invariable excepte la regió que bloqueja el lloc d’unió al pèptid. Finalment, quan el lisosoma evoqui a l’endosoma, si hi ha un pèptid amb més afinitat que el tros de la cadena invariable, es produirà el canvi.
Durant el procés, la cadena invariable té la funció d’evitar la unió de pèptids en el RE i tot el seu trajecte. També és essencial per a mantenir estable el MHCII i per dirigir-lo cap a la formació de les vesícules riques de MHCII.
a) MHC-II parcialment plegat s’uneix a la cadena invariant (li) en reticle endoplasmàtic (RE). b) La cadena invariant bloqueja la unió del pèptid a MHC-II, però facilita l’exportació del RE. c) Cadena invariant digerida en dues etapes i el seu alliberament permet a MHC-II unir pèptids. d) MHC-II porta el pèptid antigènic a la superfície cel·lular.
Una vegada formades i sent estables les MHC-II, a les vesícules que es formen en el trans-golgi s’agrupen en forma de trímers de MHC-II, mitjançant les cadenes invariables de cada molècula, que proporcionen la infraestructura necessària.
Tenim el pèptid i el MHC-II que s’han d’acabar d’unir. Es troben en un compartment fagocític, ja que s’ha produït la fagocitosi i la unió del fagosoma amb el lisosoma, que conté els MHC-II. Així. en un principi tenim els MHCII amb les cadena alfa i beta, i el CLIP. A l’ambient hi ha multitud de pèptids que competiran amb CLIP per unir-se al punt d’unió amb el pèptid de la molècula MHC-II. Si hi ha un pèptid amb més afinitat que LIP, es dóna el canvi. Un cop es produeix la unió, la molècula és totalment estable i anirà a la membrana a presentar l’antigen peptídic.
Però aquesta substitució del CLIP pel pèptid no és senzill i requereix l’ajuda essencial de la proteïna HLA-DM, la qual permetrà i regularà l’intercanvi de CLIP per un altre pèptid del fagolisosoma en el lloc d’unió de MHC-II. HLA-DM (homòleg a la tapesina de la via endocítica) també es troba en el locus del MHC i correspon a un gen no polimòrfic i de la família de les molècules no clàssiques del MHC-II. Paral·lelament, tenim la proteïna HLA-DO, amb origen igual que la HLA-DM, que també influeix en el procés d’unió d’aquests pèptids a MHCII.
En aquesta imatge veiem com es desenvolupen paral·lelament les dues vies (via citosòlica i via endocítica) i podem comparar les diferències que es produeixen.
Ambdues es relacionen amb estructures com el RER o l’aparell de Golgi, però no de la mateixa manera ni, en algun cas, en el mateix moment.
Veiem que en la via citosòlica, un cop el complex pèptid-MHC-I surt del RER, pràcticament no pateix cap canvi, només és transportat per vesícules. En canvi, en la via endocítica, del RER en surt el complex cadena invariant – MHC-II, que patirà una sèrie de canvis fins arribar a la membrana cel·lular.
Finalment, en els dos casos es presenta el pèptid antigènic a la membrana cel·lular, juntament amb la molècula del MHC.
- Immunogenicitat dels antígens proteics
Un epítop peptídic immunodominant és una o més seqüències lineals de l’antigen que són reconegudes pel limfòcit T específic.
Dels nombrosos pèptids produïts, només alguns tenen les propietats per unir-se al MHC de cada individu.
Cada APC contínuament presenta pèptids derivats de totes o de la majoria de les proteïnes pròpies o estranyes amb les quals es troba.
Un número molt petit d’unions, i per tant formacions del complex pèptid/MHC-II, és capaç d’activar la cèl·lula T específica ( aproximadament 100 = 0.1%)
Les cèl·lules T són tolerants als pèptid-MHC propis, ja que els LT específics s’han eliminat durant la maduració o estan inactivats.
- Presentació d’antígens no peptídics
La molècula CD1 (molècula MHC I no clàssica, associació amb β2-microglobulina) s’encarrega de la presentació d’antígens no peptídics, com per exemple lípids i glicolípids, i que són derivats d’antígens bacterians. Els presenta a Tγδ, Tα, i diverses cèl·lules T.
Les cèl·lules NKT (natural killers) poden reconèixer CD1d que presenten pèptids propis, ja que pot ser un mecanisme per eliminar cèl·lules alterades per e strés , envelliment o neoplàsia.
La via de processament de l’antigen és diferent a la dels presentats per les molècules MHC-I clàssiques. Tenen un solc d’unió del pèptid més gran i profund que en el cas de les MHC-I.
