¡Descarga Immuno tema 16 y más Apuntes en PDF de Medicina solo en Docsity!
TEMA 16. Tolerància immunològica
16.1 Tolerància central i perifèrica 16.2 Tolerància induïda per antígens no-propis 16.3 Homeòstasi del sistema Immunitari
El concepte de tolerància immunològica consisteix en la manca de resposta davant d’un determinat antigen, el qual serà un antigen tolerogènic. Com sabem, normalment, davant un antigen propi no es presenta resposta, això es coneix com a autotolerància, però també es pot desenvolupar tolerància a antígens no-propis. La tolerància immunològica és immunològicament específica, és a dir, és el resultat del reconeixement d’antígens per part de limfòcits específics. Per tant, és un mecanisme dependent de l’antigen.
Per últim, a la tolerància, al no produir resposta, els limfòcits entren en anèrgia (el limfòcit viu però és incapaç de respondre davant l’antigen, inactivat o no funcional) o en apoptosi. Un estat d’anèrgia el podria provocar el fet que no hi hagi coestímuls, entre d’altres causes.
16.1 TOLERÀNCIA CENTRAL I PERIFÈRICA
- Tolerància central : És la que s’estableix en òrgans limfàtics primaris, com el timus i la medul·la òssia (on es crea el repertori de LT i LB). És causa dels auto-antígens presentes en aquests òrgans que interaccionen amb els limfòcits immadurs, així s’eliminen aquells limfòcits potencialment perillosos perquè són capaços d’actuar contra antígens propios, per exemple. Existeixen dos tipus de tolerància central:
- Selecció negativa : consisteix en eliminar tots els LT que reconeixen antígens propis.
- Generació de limfòcits reguladors : Principalment en el timus, tenim generació dels anomenats LT reguladors, que són capaços de modular la resposta de la limfa quan aquesta reconeix un antigen.
Són menys en quantitat però tenen molta rellevància, inclús més que els Th, en la regulació de la resposta. Tenen la propietat de secretar citoquines senyalitzadores, i presenten marcadors de superfície específics.
- Tolerància perifèrica: És la que s’estableix en els teixits perifèrics (secundaris). La provoquen els auto-antígens de la perifèria, per exemple dels nòduls limfàtics, melsa o MALT, i que interaccionen amb els limfòcits madurs auto-reactius. Llavors es produeix una eliminació i una inactivació funcional dels limfòcits que reconeixen auto-antígens que només es troben en els teixits perifèrics. En aquest cas, els auto- antígens, es detecten per:
- Estimulació sense co-estimulació: A falta de co-estimulació a la presentació de l’antigen es produeix un procés d’anèrgia.
- Estimulació contínua i repetida : S’interpreta que hi ha un antigen i com està constantment en l’organisme, aquest interpreta que és propi i no es dóna resposta per apoptosi dels limfòcits determinats.
Llavors, els mecanismes per a provocar la tolerància perifèrica són:
- Deleció: Eliminació de la cèl·lula per apoptosi.
- Anèrgia : El LT és funcionalment inactiu davant d’un determinat antigen.
- Supressió de l’activació i funcions efectores del LT regulador
Es considera que hi ha un tercer mecanisme, a part de les toleràncies central i perifèrica: la ignorància. En alguns casos no es produeix una reacció per part del LT davant d’un antigen no propi, encara no se sap per què.
S’indueix els LT quan es produeix:
- Reconeixement de l’antigen sense un coestimulador correcte (CD28- B7)
- Reconeixement de l’antigen acompanyat de senyals negatives que envia CTLA4-B7.
Tant en l’activació dels LT com en l’anèrgia, cobren rellevància els B7. El procés d’anèrgia és el següent:
Els LT es troben en diverses circumstàncies en què és necessària la seva mort per sobretot mantenir l’homeòstasi i la sostenibilitat del sistema. Hi ha diferents vies apoptòtiques:
1- Via mitocondrial o intrínseca: Es coneix com a mort cel·lular passiva. Es produeix per la manca d’estímuls de supervivència per la desaparició de l’antigen. Per tant, aquesta via no està relacionada amb la tolerància, sinó amb l’homeòstasi. La falta d’estímuls provoca un augment de la membrana del mitocondri, que alliberarà citocrom C. S’unirà a Apaf-1 i a un precursor de la caspasa 9, formant un complex de mort, l’ apoptosoma. Finalment, s’activarà la caspasa 9, efectora de l’apoptosi.
2- Via extrínseca o iniciada per receptor : És l’apoptosi induïda per exposició continuada a l’antigen. Aquesta sí es troba relacionada amb la tolerància. En aquest mecanisme tenim FAS i FASL (receptor i lligand de mort) expressats, interaccionen i creen uns dominis de mort reconeguts per FADD, que activarà la caspasa 8, efectora (DNAsa).
Quadre resum de les 2 vies:
- Tolerància induïda per LT reguladors
Els LT reguladores, també anomenats supressors, bloquegen l’activació i les funcions efectores dels LT i d’altres cèl·lules del sistema immunitari. Els marcadors de superfície que els caracteritzen són: CD4 i nivells elevats de CD25 (cadena alfa del receptor de IL-2) i sobretot FOXP.
Els mecanismes que utilitzen són els següents:
- Secreció de IL-10 i de TGF-beta : Actuen tant sobre les CPA (macròfags, dendrítiques...) com sobre els LT, inhibint la seva activació. La IL-10 inhibeix la IL-12 i l’expressió de B (coestimuladora), sobretot en CPA. També secreta IL-4 per a inhibir IFNgamma. La IL-4 també la poden secretar els Th1.
- Interacció amb CPA i cèl·lules T efectores : Es produeix una inhibició per contacte.
- Característiques antigenicitat vs tolegenicitat
La via d’entrada és important, ja que si apliquem un antigen directament en el timus/medul·la òssia en dosis persistents i elevades, podem aconseguir que aquest antigen sigui pres com a tolerant. En aquest procés també és important tota la sèrie de factors que apareixen a la taula. Si l’aplicació és intravenosa també es pot aconseguir, però la clau és aplicar-ho directament a l’òrgan.
Pel que fa a les eines terapèutiques, els antígens estranys es poden administrar de manera que preferentment indueixin tolerància enlloc de resposta immunitària. És a dir, podem induir tolerància a un determinat antigen. És una eina terapèutica per evitar respostes immunitàries en malalts autoimmunes, al·lèrgia o transplants.
Com a exemple, podem veure que si injectem leucòcits de l’arrel B de forma duradora a A mitjançant la via sanguínia, veurem que a les 6 setmanes podem implantar un teixits de B a A i que A no reaccioni malament, perquè haurà creat tolerància, això es deu a què l’abundància de leucòcits B porta a pensar a la cèl·lula A que són propis i, mitjançant els mecanismes que hem vist, produeix mort de les cèl·lules que en un principi reaccionarien contra els leucos B.
Experiment:
A : Agafem un ratolí d’arrel A, i li introduïm un injert d’una arrel B. A els rebutjarà. B : Si agafem un ratolí al néixer i li apliquem una injecció de leucòcits de B, quan el ratolí sigui adult podrem realitzar l’injert de teixit procedent de l’arrel dels leucòcits introduïts, els B, sense rebuig. Com al néixer, el ratolí és immunodeficient, no té el repertori creat, i aquests leucòcits produeixen una tolerància perifèrica que els evita el rebuig. C : La tolerància immunològica és un mecanisme específic, per tant si el transplant de teixit és de C, sobre A tolerat per B, es lògic que es produeixi un rebuig, perquè B no té tots els antígens que pugui tenir C. És específic.
- Inducció de tolerància mitjançant un pèptid alterat
Un altre mecanisme per a la inducció de tolerància és la injecció de pèptids alterats. En el laboratori podem modificar pèptids antigènics, de manera que obtenim un pèptid que quan sigui presentat als limfòcits doni lloc a una estimulació molt més dèbil del que és habitual, és a dir, més dèbil que la del pèptid original sense modificar. Amb això es produeix una mala senyalització que acaba provocant l’anèrgia del limfòcit. Aquest mecanisme s’usa sobretot en el tractament de malalties autoimmunes.
