¡Descarga Immuno tema 18 y más Apuntes en PDF de Medicina solo en Docsity!
TEMA 18. MECANISMES EFECTORS DEL SISTEMA
IMMUNITARI
18.1 Receptors i senyalització 18.2 Ús terapèutic de les citoquines i els seus receptors
18.1 RECEPTORS I SENYALITZACIÓ
Tots els receptors de citoquines consten d’una o més proteïnes de transmembrana, les porcions extracel·lulars de la qual són responsables de la unió a la citoquina, mentre que les citoplasmàtiques es dediquen a iniciar vies de transmissió dels senyals intracel·lulars.
La classificació més utilitzada dels receptors de citoquines es basa en homologies estructurals existents entre els dominis extracel·lulars conservats que s’uneixen a la citoquina. D’acord amb la classificació, els receptors de citoquines es divideixen en:
- Receptors de citoquines de tipus I: contenen una o més còpies d’un domini amb dos parells conservats de residus de cisteïna i una seqüència proximal a la membrana anomenada WSXWS. Aquests receptors consten de cadenes d’unió lligand úniques i d’una o més de traducció de senyals, que sovint comparteixen receptors de diferents citoquines. Les citoquines que s’uneixen són molt útils per la proliferació de macròfags i granulòcits.
- Receptors de citoquines de tipus II: són similars als de tipus I en virtut dels dos dominis extracel·lulars amb cisteïnes conservades, però els de tipus II no contenen estructura WSXWS. A aquest tipus de receptors se’ls uneix els interferons alfa-beta i gamma, a més de IL-10.
- Receptors de citoquines que contenen dominis Ig extracel·lulars: la citosina M-CSF és imprescindible per la proliferació dels macròfags...
- Receptors TNF : tenen dominis extracel·lulars rics en cisteïnes conservades (molt semblants als dominis de les citoquines). Al unir-se els seus lligands, aquests receptors activen proteïnes intracel·lulars associades que indueixen l’apoptosi, estimulen la expressió gènica o ambdues.
- Els receptors amb set hèlix alfa transmembrana: són receptors acoblats a proteïnes G. Els membres d’aquesta classe de recptors medien respostes ràpides i transitòries davant una família de citoquines anomenades quimioquines.
- Subfamílies dels receptors de citoquines de tipus I
Dins de la família I tenim subfamílies:
- Subfamília del receptor IL-2 : a aquesta subfamília de receptors se les pot unir la IL-2 i la IL-4 que tenen funcions diferents, però comparteixen la subunitat gamma en els seus respectius receptors (cadena comuna gamma). La cadena gamma serà la encarregada de transduir la senyal. El lloc de interacció de la interleuquina amb el receptor serà diferent en cada un d’ells.
- Subfamília del receptor de GM - CSF : els receptors tenen en comú la cadena beta.
- Subfamília del receptor de IL-6 : tenen en comú la subunitat gp 130.
- Senyalització dels receptors de citoquines de tipus I i II
La via de transducció de les senyals dels receptors de citoquines és la via JAK/STAT. Utilitzen quinases del tipus Janus i factors de transcripció que també tenen funció de transducció de senyals anomenats STAT. Aquests STAT participen essencialment en processos de transducció de senyals del sistema immunitari.
Estructura i funció de les JAK
Si mirem els dominis de la JAK, destaquem dos:
- El JH1 és un domini tirosina quinasa molt semblant al de la família de les SrC i la seva funció serà la de fosforilar els residus tirosina de la part citoplasmàtica dels receptors de citoquines.
STAT es fosforilen després per l’acció de les JAK associades al receptor. El domini SH2 d’una proteïna STAT és capaç d’unir-se als residus fosfotirosina d’una altra proteïna STAT. Degut a això, dues proteïnes STAT s’uneixen entre si formant un dímer i es dissocien del receptor. Finalment, els dímers STAT migren al nucli on es fixen a seqüències d’ADN en les regions promotores dels gens sensibles a citoquines i activen la seva transcripció.
- Especificitat en funció dels receptors de citoquines
Encara que tinguem la mateixa JAK/STAT en tots els receptors de citoquines, les diferents citoquines donaran senyals diferents en la cèl·lula. La especificitat en al funció dels receptors de les citoquines ve donada per aquests factors:
De isoformes de JAK en tenim 4 i de STAT 7. Aquest fet augmentarà encara més la especificitat de la senyalització, és a dir, segons la STAT o JAK que participen tindrem una resposta diferent.
- STATs activats pels receptors de citoquines
Aquest quadre ens mostra els STAT que participen en els diferents receptors de citoquines (els més importants estan marcats).
- STATs en la diferenciació dels limfòcits T
Una cèl·lula T naïve per proliferar necessitarà IL-2 que actuarà sobre els naïve més propers activant-los. La IL-2 serà captada pels receptors de citoquines de la cèl·lula T i a través de STAT 5 s’activarà la cèl·lula. Les cèl·lules T activades podran diferenciar-se a Th1 i Th2 segons les concentracions de citoquines. En el cas que tinguem suficient IL-12 i arribi IL-4, el limfòcit a través de STAT 6 formarà part de la subpoblació Th2. En el cas que tinguéssim bloquejat STAT 6, la població Th augmentaria molt, ja que no tindríem la senyalització que forma Th2 i tampoc inhibició de la població contrària (la Th2 al haver-hi menys no inhibiria la formació de la Th1). Conclusió, el bloqueig de la senyalització intracel·lular pot comprometre la resposta immunitària.
- STAT en diferenciació mieloide
A partir d’un precursor mieloide, la diferenciació a un llinatge hematopoètic ve donada gràcies a la presència de STAT2 i STAT5. STAT serà imprescindible ja que si tenim deficiències d’aquesta proteïna les persones no són viables (no poden diferenciar-se correctament les cèl·lules sanguínies). En cas que ens faltés STAT5, els organismes
podrien ser viables ja que la seva funció podria ser reemplaçada per altres STAT (per exemple STAT3).
- Funció de les diferents STAT
STAT 1 i 2 són utilitzades en la transcripció d’interferons que seran imprescindibles en la resposta immunitària. STAT4 i STAT6 actuaran tenen una funció pliotròpica, és a dir, participen en processos de proliferació i diferenciació de molts tipus cel·lulars.
- Fenotips de la deficiència de STAT en macròfags/neutròfils
La deficiència de STAT 3 en el fetus és inviable. Però si bloquegem aquesta molècula en un tipus cel·lular (macròfags o neutròfils) la persona és totalment viable a no ser que sigui susceptible a motles infeccions.
Quan els macròfags detecten els patògens a través dels Toll-like receptors i altres, sintetitzen citoquines que tindran una funció determinada en la resposta inflamatòria aguda. Aquestes citoquines estimularan la població de Tc i NK que a la seva vegada sintetitzaran IFN gamma que retroalimentarà positivament els macròfags (és un cercle). Els macròfags, dins de les citoquines que sintetitzen, produeixen la IL- que en condicions normals estimulava la molècula STAT3 produint un efecte inhibidor de les senyals d’activació del IFN gamma. És a dir, que com aquesta persona no tindrà STAT3, les senyals de retroalimentació positiva de IFN gamma no s’inhibirà. El resultat d’aquesta situació serà una inflamació crònica, ja que el macròfag no serà inhibit.
Defectes de la cadena gamma del receptor de citoquines i també de la JAK 3 causen el síndrome de immunodeficiència combinada
- Antagonistes dels receptors de citoquines
Alguns virus poden arribar a imitar a citoquines o alguns dels seus receptors per arribar a inhibir la resposta del sistema immunitari sobre ells. És a dir, utilitzaran alguns dels mecanismes que hem mencionat en l’apartat anterior per inhibir la resposta immunitària. Per exemple, alguns virus com el leporipoxvirus allibera receptors solubles de IFN gamma per que el IFN gamma no s’uneixi als receptors dels macròfags i no desenvolupen la resposta. Un altre exemple, el virus Epstein-Barr utilitza homòlegs de la IL-10 que inhibeixen la resposta contra aquets... n’hi ha molts més.
