TEMA 17: LA MUTACIÓN GÉNICA

Definiciones:

• Cambio heredable en el material genético que no se puede explicar mediante segregación o

recombinación.

• Cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del DNA

• Alelo mutante: cada uno de los alelos poco frecuentes de una población. Proviene del alelo silvestre

por una mutación del mismo.

• Alelo silvestre: el alelo más común o frecuente en la población, normalmente el que confiere una

mayor eficacia biológica a los individuos que lo portan.

• Mutante: organismo que presenta un nuevo fenotipo como consecuencia de una mutación.

La mutación es la fuente primaria de variabilidad genética en las poblaciones.

Significado evolutivo de la evolución

Una de las preguntas más importantes acerca de las mutaciones es saber si estas se producen en los

individuos de las poblaciones independientemente de si confieren o no al individuo alguna ventaja

adaptativa, en cuyo caso la mutación tendría un carácter preadaptativo, o si por el contrario, las mutaciones

se producen como consecuencia de una adaptación fisiológica de los individuos al ambiente, en cuyo caso la

mutación tendría un carácter postadaptativo, ya que estaría inducida por el propio ambiente.

Test de Fluctuación

Es un test que intenta estudiar como es el origen

de la mutación. Se utiliza E. Coli. La bacteria frente

a un bacteriófago es sensible al ataque de los

fagos. Van a estudiar las mutaciones que van a

adquirir resistencia frente a un fago (fago T1).

Por un lado siembran 20 cultivos independientes

de bacterias, cada cultivo lo dispersan en una placa

inoculada con el fago T1 y se determinan el

número de colonias resistentes formadas por cada

cultivo.

Por otro lado hacen un cultivo masivo que se deja

alcanzar la misma densidad que los cultivos independientes y luego se subdividen en 10 placas Petri

inoculadas con el fago T1 y se determina el número de colonias resistentes formada por cada una.

Los resultados en los cultivos independientes fueron muy dispares mientras que en el masivo son números

muy parecidos, esto solo se puede explicar si el cambio que hace resistente al fago tendría que haberse

producido antes de entrar en contacto con el fago. La mutación sería preadaptativa.

Test de placa replicada

Crecemos bacterias sin el fago, luego con un tampón con una sustancia que permita pasar las bacterias de

una placa a otra pero sin pasarlas todas (tela de terciopelo). Se pasa las réplicas a una placa con el fago T1

incluido, en donde aparecen colonias resistentes todas en la misma posición. Luego puedo volver a la placa

original y coger distintas bacterias en medio líquido con y sin fago, por lo que las que han crecido en las

placas replicadas crecerán en los medios líquidos y las que no, no crecerán.

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TEMA 17: LA MUTACIÓN GÉNICA

Definiciones:

Cambio heredable en el material genético que no se puede explicar mediante segregación o recombinación.
Cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del DNA
Alelo mutante: cada uno de los alelos poco frecuentes de una población. Proviene del alelo silvestre por una mutación del mismo.
Alelo silvestre: el alelo más común o frecuente en la población, normalmente el que confiere una mayor eficacia biológica a los individuos que lo portan.
Mutante: organismo que presenta un nuevo fenotipo como consecuencia de una mutación. La mutación es la fuente primaria de variabilidad genética en las poblaciones. Significado evolutivo de la evolución Una de las preguntas más importantes acerca de las mutaciones es saber si estas se producen en los individuos de las poblaciones independientemente de si confieren o no al individuo alguna ventaja adaptativa, en cuyo caso la mutación tendría un carácter preadaptativo , o si por el contrario, las mutaciones se producen como consecuencia de una adaptación fisiológica de los individuos al ambiente, en cuyo caso la mutación tendría un carácter postadaptativo , ya que estaría inducida por el propio ambiente. Test de Fluctuación Es un test que intenta estudiar como es el origen de la mutación. Se utiliza E. Coli. La bacteria frente a un bacteriófago es sensible al ataque de los fagos. Van a estudiar las mutaciones que van a adquirir resistencia frente a un fago (fago T1). Por un lado siembran 20 cultivos independientes de bacterias, cada cultivo lo dispersan en una placa inoculada con el fago T1 y se determinan el número de colonias resistentes formadas por cada cultivo. Por otro lado hacen un cultivo masivo que se deja alcanzar la misma densidad que los cultivos independientes y luego se subdividen en 10 placas Petri inoculadas con el fago T1 y se determina el número de colonias resistentes formada por cada una. Los resultados en los cultivos independientes fueron muy dispares mientras que en el masivo son números muy parecidos, esto solo se puede explicar si el cambio que hace resistente al fago tendría que haberse producido antes de entrar en contacto con el fago. La mutación sería preadaptativa. Test de placa replicada Crecemos bacterias sin el fago, luego con un tampón con una sustancia que permita pasar las bacterias de una placa a otra pero sin pasarlas todas (tela de terciopelo). Se pasa las réplicas a una placa con el fago T incluido, en donde aparecen colonias resistentes todas en la misma posición. Luego puedo volver a la placa original y coger distintas bacterias en medio líquido con y sin fago, por lo que las que han crecido en las placas replicadas crecerán en los medios líquidos y las que no, no crecerán.

Melanismo industrial Mariposas del abedul (mariposa de Londres que “cambiaron de color” con la revolución industrial). Clasificación de los distintos tipos de mutación

Tipo celular o Células somáticas : afecta a células somáticas y sus descendientes. Afecta al individuo no a su descendencia. No son heredables , pueden ser responsables de enfermedades como el cáncer. No juegan un papel en la evolución o Células germinales : surgen en células que finalmente producirán gametos, estas mutaciones pueden transmitirse a generaciones futuras y producir organismos individuales que sean portadores de las mutaciones en todas sus células somáticas. Sobre ellas actúa la selección natural.
Nivel o Génica : mutación pequeña que puede afectar 2- 3 - 4 nucleótidos como mucho. Una mutación es una secuencia original que cambia. ▪ Cambio molecular : - Sustitución : cambio de una base por otro o Transición : entre purinas o entre pirimidinas. Más frecuentes que las transversiones. o Transversión : cambio de purinas a pirimidinas o viceversa. - Inserción: inserción de una base - Deleción : quitar una base ▪ Efectos en la traducción - Cambio de sentido : sustitución de una base que da como resultado un aminoácido diferente en la proteína. - Sin sentido o terminadora : cambia un codón codificante por un codón terminador (STOP). - Silenciosa : crea una secuencia de ADN diferente que especifica el mismo aminoácido que la secuencia de tipo silvestre. - Cambio de marco de lectura: suelen alterar a todos los aminoácidos codificados por los nucleótidos que se ubican después de la mutación y, por tanto, suelen tener efectos drásticos sobre el fenotipo. No sucede si la inserción o deleción es de 3 o múltiplo de 3.

Mutación supresora intragénica : el individuo resultante es un doble mutante con fenotipo normal. Si la mutación se produce en el mismo punto se denomina retromutación y al organismo revertiente, pero no se trata de una mutación supresora.
Mutación supresora intergénica : se produce en un gen diferente del que lleva la mutación original. En ocasiones, estas supresiones actúan cambiando la forma en que se traduce el mRNA. o Supresores de mutantes sin sentido : Mutación en el anticodón del tRNA que permite reconocer y alinearse con un codón mutante sin sentido para insertar un aminoácido y permitir que se complete la traducción. ▪ Genes de tRNA de serina, glutamina o tirosina mutados: el tRNA inserta un aa en el codón de parada UAG ▪ Genes de tRNA de tirosina y lisina suprimen el efecto de codones mutantes de parada UAA ▪ Genes de tRNA de triptófano para UGA o Supresores de cambio de sentido : mutaciones de un tRNA (tanto en la sección aceptadora del aa como en el anticodón ) que restauran el sentido o Supresores de cambio de fase : el anticodón de un tRNA mutado reconoce un codón de dos o cuatro bases o Supresores fisiológicos : un defecto en una ruta química es compensado por otra mutación. Tipo de mutación Definición Sustitución de una base Cambia la base de un solo nucleótido del DNA Transición Sustitución de una base en la que una purina reemplaza a otra purina o una pirimidina reemplaza a otra pirimidina Transversión Sustitución de una base en la que una purina reemplaza a una pirimidina o una pirimidina reemplaza a otra purina Inserción Agregado de uno o más nucleótidos Deleción Eliminación de uno o más nucleótidos

Mutación de cambio de marco de lectura Inserción o deleción que altera el marco de lectura de un gen Deleción o inserción en marco de lectura Eliminación o inserción de un múltiple de tres nucleótidos que no altera el marco de lectura Expansión por repetición de trinucleótidos Secuencia repetida de tres nucleótidos (trinucleótido) en la que está aumentando el número de copias del trinucleótido Mutación directa ( forward ) Cambia el fenotipo silvestre por uno mutante Mutación inversa Vuelve el fenotipo mutante al fenotipo silvestre Mutación de cambio de sentido ( missense ) Cambia un codón codificante por otro codón codificante, lo que provoca la incorporación de un aminoácido diferente en la proteína Mutación sin sentido ( nonsense ) Cambia un codón codificante por otro codón no codificante ( nonsense ), lo que provoca la terminación de la traducción de forma prematura Mutación silenciosa Cambia un codón codificante por otro codón sinónimo, sin alterar la secuencia de aminoácidos de la proteína Mutación neutral Cambia la secuencia de aminoácidos de una proteína sin alterar su funcionamiento Mutación con pérdida de función Genera una pérdida de función completa o parcial Mutación con ganancia de función Origina la aparición de un rasgo o una función nuevos, o provoca la aparición de un rasgo en tejidos inapropiados o en los momentos inadecuados Mutación letal Origina la muerte prematura Mutación supresora Suprime el efecto de una mutación previa en un sitio diferente Mutación supresora intragénica Suprime una mutación previa dentro del mismo gen Mutación supresora intergénica Suprime el efecto de una mutación previa en otro gen Mutación deletérea No causan la muerte pero disminuyen su probabilidad de supervivencia Mutación beneficiosa Incrementan la supervivencia o el éxito reproductivo del organismo Mutación condicional Expresión de un fenotipo silvestre en ciertas condiciones (permisivas) y un fenotipo mutante en otras condiciones (restrictivas) Mutación nula No hay producto génico Mutación neutral Mutación que no tiene significado adaptativo inmediato o efecto fenotípico, generalmente no afectan a productos génicos Mutaciones morfológicas Mutaciones nutricionales o bioquímica Mutaciones del comportamiento Mutaciones de regulación Mutaciones en secuencias reguladoras no implicadas en determinar la proteína Alteran la cantidad del producto proteico producido en un momento determinado:

Su respuesta a determinadas situaciones ambientales
Su producción en tejidos o tipos celulares concretos, o todo ello de manera simultánea, pero no alteran la estructura de la proteína. Las mutaciones de un único gen provocan una amplia gama de enfermedades en los seres humanos

Tasa de reversión Frecuencia con la que el alelo mutante pasa a alelo silvestre Las mutaciones espontáneas se dan por errores en la replicación o por lesiones o daños en el DNA.

Errores en la replicación : se da por: o Errores de las polimerasas : se produce un error incorporando una base apareada de manera incorrecta en una cadena nucleótidica recién sintetizada. La cadena retrasada tiene aproximadamente 20 veces más errores que la rápida. Esta simetría nos puede indicar que la polimerasa I tiene menos capacidad para corregir los errores en el DNA que la polimerasa III. o Cambios tautoméricos de las bases : un tautómero es in isómero que difiere en las posiciones de sus átomos y en los enlaces que se forman entre ellos. Estas formas están en equilibrio. ▪ Adenina y citosina : formas normales grupo – NH 2 (amino) y formas tautoméricas grupo – NH (imino) ▪ Timina y guanina : formas normales grupo – C=O (ceto) y formas tautoméricas grupo - COH (enol) Los cambios pueden afectar a la cadena que se usa como molde , o a la incorporación incorrecta de la nueva cadena que se está replicando. Las tautomerías provocan transiciones. o Apareamiento erróneo deslizado : se produce cuando una cadena nucleotídica forma un repliegue o bucle pequeño. Si el repliegue está en la cadena recién formada se produce una inserción, si es en la cadena molde habrá una deleción. ▪ Cambio de fase o pauta de lectura : ▪ Deleciones y duplicaciones de gran tamaño : el incremento en el número de repeticiones de algunas secuencias trinucleotídicas situadas en el interior de genes, tanto en regiones codificantes como en regiones que no se traducen, se asocia a ciertas enfermedades neurológicas humanas

El número de copias de un trinucleótido puede aumentar durante la replicación debido a la formación de horquillas. La cadena con copias extras de CAG sirve como molde para la replicación. La molécula de DNA resultante contiene cinco copias adicionales de la repetición CAG. El entrecruzamiento desigual generara una molécula de DNA con una inserción y otra con una deleción. Se da con más frecuencia en tramos con secuencias repetidas.

Lesiones o daños en el DNA : hay tres tipos: o Despurinización : se pierde una base purínica de un nucleótido, se elimina el enlace glucosídico base-azúcar, con la consiguiente pérdida de un residuo de adenina o guanina en el DNA. Existen sistemas de reparación que eliminan los sitios apurínicos. Si se inserta una base en un sitio apurínico con frecuencia puede originarse una mutación. o Desaminación : un grupo amino de la adenina o de la citosina se convierte en un grupo ceto o Daño oxidativo : los subproductos del metabolismo aerobio celular : radicales superóxido (O2), radicales hidroxilo (HO) o peróxido de hidrógeno (H2O2) pueden causar daños oxidativos en el DNA, así como en sus precursores (como el GTP), que dan lugar a mutaciones. ▪ Productos que se encuentran en el DNA dañado por radicales libres - Timidina glicerol: bloquea la replicación si no se repara - 8 - oxo- 7 - hidrodesoxyguanosina: empareja con frecuencia con A, produce un elevado número de trasnversión (G a T) Las mutaciones inducidas pueden ser:
Agentes químicos o Reemplazar una base en el DNA: pueden sustituir a las purinas o a las pirimidinas durante la biosíntesis de los nacidos nucleicos ▪ Análogos de base: producen transiciones. Son mutagénicos cuando el DNA se está replicando y producen cambios en la cadena nueva.
5 - Bromouroacilo: es un análogo de la timina, se aparea con la adenina, en forma ionizada se aparea con la guanina. Su presencia en el DNA incrementa la sensibilidad de la molécula a la luz UV:

▪ Producen iones cuando interaccionan con las distintas moléculas presentes en las células. Se originan especies reactivas de oxígeno que dañan el DNA. Ej.: glicol de timidina y 8-oxoG ▪ También pueden originarse sitios apurínicos o apurimidínicos ▪ Rompen los enlaces gluco-fosfato en una sola hélice, rotura de la doble hélice (efecto letal de esta radiación) originando: deleciones, translocaciones y fragmentación cromosómica. Test de Ames (1970) En 1974, Bruce Ames creó una prueba simple para evaluar el potencial de las sustancias químicas de provocar el cáncer. Se basa sobre el principio de que tanto el cáncer como las mutaciones son provocadas por daños en el DNA y los resultados de los experimentos han demostrado que el 90% de los carcinógenos conocidos también son mutágenos. Ames propuso que la mutagénesis bacteriana podría servir como un indicador de carcinogénesis en los seres humanos. Esta prueba utiliza cuatro cepas de la bacteria Salmonella typhimurium que posee defectos en la cubierta de liposacáridos, que normalmente protege a la bacteria de la sustancias químicas del ambiente. Además, su sistema de reparación del DNA ha sido inactivado, lo que aumenta su susceptibilidad a los mutagénesis. Una de las cuatro cepas auxótrofas utilizadas en la prueba detecta sustituciones de pares de bases; las otras tres detectan diferentes tipos de mutaciones de cambio del marco de lectura. Cada cepa porta una mutación para his-^ que la incapacita para sintetizar el aminoácido histidina. Sólo las bacterias que hayan sufrido una mutación inversa del gen de la histidina ( his-^ a his+ ) serán capaces de sintetizar este aminoácido y crecer en el medio. Se agregan diferentes diluciones de la sustancia química que se va a analizar en la placas inoculadas con las bacterias, y se compara el número de colonias de bacterias mutantes que aparecen en cada placa con el de las placas control, sin la sustancia (es decir, colonia que surgieron por mutaciones espontánea). Toda sustancia química que aumente en forma significativa el número de colonias que aparecen en la placa tratada es mutagénica y probablemente también sea cancerígena.

Algunos compuestos no son carcinógenos activos, pero pueden convertirse en componentes causantes de cáncer dentro del cuerpo. Para hacer que la prueba de Ames sea sensible a este tipo de carcinógenos potenciales, primero se incuba el compuesto que se analizara con un extracto de hígado de mamífero que contiene las enzimas metabólicas. La prueba ha sido aplicada a miles de sustancias químicas y productos comerciales. Una de las primeras demostraciones de su utilidad fue el descubrimiento, ya en 1975, de que la mayoría de los tintes para el cabello comercializadas en los EEUU contenían compuestos mutagénicos en las bacterias. Estos productos fueron luego eliminados de gran parte de los tintes.

LA MUTACIÓN GÉNICA, Apuntes de Genética

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