PROTOCOLO DE INVESTIGACION, Apuntes de Metodología de Investigación

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1 INTRODUCCIÓN

Se define shock séptico por la presencia de hipotensión persistente (presión arterial sistólica < 90 mmHg, presión arterial media < 60 mmHg, o una disminución de la presión arterial media de más de 40mmHg), a pesar de la adecuada reanimación con fluidos asociada a las anormalidades de hipo perfusión y/o signos de disfunción orgánica, siendo pacientes que requieren tratamiento con inotrópicos y aminas vasoactivas para mantener una presión arterial normal.

Los datos estadísticos del hospital demuestran aumento de la mortalidad durante los últimos años, siendo un problema de importancia actual, con esta investigación se busca establecer los valores de corte de la Pro hormona Fragmento N terminal del Péptido Natriurético Cerebral (NT proBNP), para saber el pronóstico de los pacientes con shock séptico.

Los pacientes que presentan esta patología tienen falla multiorgánica con elevada tasa de mortalidad, siendo la medición basal de la Pro hormona Fragmento N terminal del Péptido Natriurético Cerebral (NT proBNP), importante para determinar el pronóstico al ingreso. Al tener los valores de NT proBNP se busca favorecer el inicio del tratamiento con inotrópicos asociado a otras aminas vaso-activas de forma temprana.

En el Hospital Nacional de San Marcos Dr. Moisés Villagrán, de la cabecera departamental de San Marcos, aun no se ha realizado ningún estudio sobre los valores de la Pro hormona Fragmento N terminal del Péptido Natriurético Cerebral (NT pro BNP), para el pronóstico del paciente con Shock séptico, sabiendo que es el shock circulatorio es frecuente en el Intensivo.

La medición de NT pro BNP, se está solicitando actualmente a los pacientes ingresados a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital de San Marcos, en los que se tiene sospecha de patología cardiaca (Insuficiencia

cardiaca congestiva, Infarto agudo al miocardio) y shock séptico, sin embargo no se ha establecido un punto de corte del NT proBNP.

Se planteó un objetivo general y tres específicos para dar respuesta a la pregunta principal, ¿Cuáles son los valores basales de corte del NT pro BNP para el pronóstico en pacientes con Shock Séptico ingresados a la Unidad de Cuidados Intensivos?

Las variables a analizar serán: Criterios de q SOFA, valor de NT pro-BNP, valor del lactato a las 0, 24 y 48 horas de ingreso, shock séptico, mortalidad, uso de aminas y género, utilizando para el análisis el programa de Epi Info, es una poderosa base de datos del sistema de vigilancia epidemiológica con muchos tipos de archivos y registros. Incluye los elementos más comúnmente utilizados por los epidemiólogos de programas estadísticos (como SAS o SPSS) y bases de datos (como d BASE) combinados en un sólo sistema, es fiable para estudios relacionados a la salud; siendo buen predictor en este estudio para aceptar o rechazar la hipótesis planteada.

En el país del Ecuador en la unidad de Intensivo de adultos del hospital Luis Vernaza, se realizó un estudio titulado "Disfunción miocárdica en el shock séptico y la utilidad de la ecocardiografía y los biomarcadores" durante el año 2015, se encontró que afecta al 10 % y el 30 % de todos los pacientes ingresados y su incidencia va en aumento. Se incluyó a 94 pacientes, se realizó medición del NT proBNP los días 1,3 y 7, concluyendo que al tener un valor de NT proBNP ≤ 500 pg/dl la mortalidad es de 45% y al tener un NT pro BNP ≥1000 pg/dl la mortalidad es de 63%. El valor se encuentro alto en el primer día en comparación a los días 3 y 7. (3)^ (4)

El estudio realizado por Ortega, Menbreño, Poblano, Aguirre, & Martínez en el año 2008 en el Centro Médico ABC de México presento las siguientes conclusiones: Se estudió a 37 pacientes que ingresaron con shock séptico. Se dividió al grupo en dos: el grupo A con NT proBNP<500 pg/dl tuvo una tasa de mortalidad del 26% pero un mayor número de días hospitalización, mientras que el grupo B con NTproBNP>500 pg/dl presento una mortalidad del 38% con un número menor de días hospitalizados. Concluyen que dichos valores del NT proBNP aún no quedan establecidos. (5)

En Francia un estudio realizado por Weilnann y Muzel en el 2008, incluyo 93 pacientes de las Unidades de Cuidados Intensivos, encontrando valores de NT ProBNP ≤ 86 pg/dl y NT pro BNP ≥699 pg/dl, se excluyó a los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, al igual que infarto miocárdico agudo, y shock séptico post quirúrgicos de origen abdominal, con fines de evitar sesgos; no establecieron una tasa de mortalidad ni rangos de NT proBNP.

Camberi M, en la unidad de bioquímica clínica del departamento de atención intensiva en el paciente infeccioso crítico, sugiere basarse en los valores de corte utilizados por ellos, los cuales son: 450-1999 pg/ml, mayor o igual 1000 pg/ml y mayor o igual 2000 pg/ml, reportando peor pronóstico al tener un NT proBNP alto. Dejando abiertos los rangos de los valores del NT pro BNP que aún no han sido establecidos para el shock séptico. (6)

A nivel internacional la mortalidad por shock séptico, de datos generados por una presentación realizada por la Dra. Gladys Ma Lovo con el apoyo de la Organización Mundial de la Salud, titulada Surving Sepsis en Junio del año 2012, indicaron una tasa de mortalidad a nivel mundial de 30-65%, entre otros países se menciona a Europa 50%, Estados Unidos 17.9% y América Latina 30%. (1)

Se planteó la pregunta principal para dar respuesta a la investigación, ¿Cuáles son los valores basales de corte del NT pro BNP para el pronóstico en pacientes con Shock Séptico ingresados a la Unidad de Cuidados Intensivos?

2.2. Definición del problema

 ¿Cuáles son los valores basales de corte del NT pro BNP en pacientes con Shock Séptico?  ¿Cuál es el valor pronostico del NT pro BNP en el shock séptico?  ¿Cuál es el papel del NT Pro BNP para predecir el inicio del tratamiento con inotrópicos en el Shock Séptico?

patológicos y quirúrgicos que tienen los pacientes, con fin de evitar sesgos al analizar las variables.

Existen estudios realizados sobre la medición del NT proBNP a nivel internacional en emergencias y Unidades de Cuidados Intensivos que confirman una elevación de los niveles de NT proBNP en los pacientes diagnosticados de sepsis y shock séptico. La mayoría son estudios observacionales de series de casos que comparan niveles de NT proNBP en pacientes con insuficiencia cardíaca, sepsis y/o shock séptico, los comparan con las cifras en series pequeñas de controles sanos, o de pacientes que no desarrollan una sepsis. El diseño y el tamaño de la muestra de los estudios no permiten determinar la sensibilidad, ni especificidad de la elevación del nivel de NT proBNP para el diagnóstico final de sepsis; aun no hay definido un punto de corte aceptable para el shock séptico. (7)

En los pacientes con shock séptico se eleva el lactato por ser indicador de hipoperfusión tisular y predictor de mortalidad, sus valores en la sepsis y shock séptico suelen estar por encima de 2 mmol/l. Su tendencia (en aumento o en disminución), es un parámetro predictivo de mortalidad, por lo que se comparara la existencia de variación en los valores de lactato al ingreso, a las 24 horas y 48 horas de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos con relación a los valores del NT pro BNP y al tipo de aminas utilizados en los pacientes. La prueba del lactato será solicitada y procesada dentro del laboratorio del Hospital, siendo utilizada como protocolo, no será necesario enviar la muestra por la vía privada, pues a los pacientes se le realiza al ingreso y controles a cada 12 horas por gases arteriales.

Estudios sobre los niveles de NT-pro BNP para el shock séptico en la Unidad de Cuidados intensivos, aun no se han realizado dentro del Hospital Nacional de San Marcos, sin embargo se han estado solicitando a los pacientes con patología cardiaca (Insuficiencia Cardiaca Congestiva, Infarto Agudo al miocardio) y shock séptico, siendo una prueba conocida por el personal médico que labora en este hospital. Esta prueba es enviada por el

médico que diagnostica al paciente con esta patología al laboratorio clínico en las primeras horas intrahospitalarias, con costo de Q300.00. (2)

2.4. Delimitación del problema

 Teoría: Por la naturaleza de la investigación, se usara la teoría cuantitativa, descriptiva prospectiva; para establecer los valores de corte del NT proBNP en pacientes con shock séptico.  Espacio geográfico: se realizara la presente investigación a los pacientes que ingresen a la Unidad de Cuidados intensivos del Hospital Nacional de San Marcos, siendo de los 30 municipios del departamento de San Marcos y algunos pacientes referidos de otros departamentos entre ellos: Huehuetenango, Quiche, Retalhuleu y Suchitepéquez.  Tiempo: el periodo para realizar la investigación será durante los meses de noviembre del 2,018 a mayo del 2,019.

cardiaca y también para saber el pronóstico del paciente con shock séptico. (9)

El BNP es sintetizado en el cardiomiocito como una pro-hormona: pre- proBNP (134 aminoácidos), que previo a su secreción, es fraccionada en un péptido señal (sin acción biológica) y en el pro- péptido N-terminal natriurético cerebral (NT-pro BNP) (108 aminoácidos). Este péptido, una vez secretado, vuelve a escindirse en NT proBNP (extremo amino-terminal del proBNP, carente de actividad biológica) y en la molécula con actividad biológica denominada CT-proBNP (extremo carboxi-terminal del proBNP), o simplemente BNP; cuyas vidas medias son aproximadamente de una hora y media a dos horas para el NT proBNP y de 20 minutos para la molécula activa CT BNP, siendo menos utilizado el ultimo por la vida corta que tiene.

3.1.1.1 Diferencia de los péptidos natriuréticos

ANP Péptidos natriuréticos atriales:

 Se encuentra principalmente en la aurícula.  Existe un pool de ANP almacenado en gránulos en los cardiomiocitos.  Liberado a la sangre en respuesta a un aumento del volumen sanguíneo, que provoca un incremento de la tensión sobre la pared miocárdica y dilatación.BNP Péptidos natriuréticos ventriculares:  Se encuentra principalmente en los ventrículos. Todo el BNP hallado en la sangre es de origen cardíaco.  Rápida síntesis y liberación por dilatación del miocardio, que es considerable en la disfunción ventricular izquierda (DVI)  El pro BNP estimula la natriuresis y la diuresis, actúa como vasodilatador y antagonista del sistema renina-angiotensina- aldosterona.

En la insuficiencia cardíaca, se libera en las aurículas el ANP y en mayor medida el BNP y NT proBNP desde los ventrículos, lo que provoca un mayor

gradiente de concentración de este último entre el corazón normal y el afectado por fallas multiorganicas como procesos sépticos. Por este motivo, los péptidos de la serie B (incluido NT-pro BNP) poseen una mejor sensibilidad clínica que los de la serie A (NT-pro ANP), por mayor afección orgánica, así también por sus características fisiológicas y fisiopatológicas, los péptidos natriuréticos de la serie B (NT-pro BNP/BNP) poseen una mejor sensibilidad clínica son los más utilizados en la clínica. (10)

3.1.1.1.1 Orígenes de los péptidos natriuréticos

El péptido natriurético cerebral (BNP) inicialmente identificado en el cerebro, pero liberado en el corazón de manera principal por los ventrículos, el precursor pre-pro BNP consta de 134 aminoácidos, el mismo es fraccionado para convertirse en pro BNP de 108 amino ácidos, el cual es fraccionado por una proteasa de serina, dando origen a dos polipéptidos de importancia clínica, biológicamente inactiva de 76 aminoácidos N-terminal pro- péptido natriurético cerebral (NT-pro BNP) y la forma biológicamente activa formado por 32 aminoácidos BNP. (11)

En los años 50 establecieron que el corazón era un órgano tipo endocrino, en 1988 se identificó un compuesto en el cerebro de los cerdos que posteriormente se encontró en los ventrículos de paciente y animales sometidos a stress cardiaco, siendo el BNP una neurohormona liberada por las células cardiacos en respuesta al aumento del estrés de la pared y de la disfunción ventricular izquierda. En el shock séptico se produce disfunción miocárdica con gasto cardiaco bajo provocando elevación del N-terminal pro- péptido natriurético cerebral (NT-pro BNP) en su forma activa.

En el shock séptico se produce a nivel celular el síndrome de disfunción de la microcirculación y mitocondrial (MMDS), llevando a la disfunción y daño del endotelio con alteraciones de la coagulación y la apoptosis de las células, que resulta en hipoxia tisular global para todo el organismo.

sistema nervioso simpático y del eje renina angiotensina aldosterona. En patologías multiorganicas el corazón es uno de los que tiende a sufrir y como consecuencia de ello se elevan los valores de N-terminal pro- péptido natriurético cerebral (NT-pro BNP) (8)

El mecanismo de acción del péptido natriurético tipo B (BNP) está basado en la unión a receptores B (NPR-B), los cuales provocan un aumento de cGMP intracitoplasmático en las células efectoras como segundo mensajero, mediador de todos sus efectos, siendo la liberación de los péptidos natriuréticos estimulada por el estrés hemodinámico y estos péptidos tienen una poderosa acción diurética, natriurética y relajante de la musculatura lisa vascular.

Ambos péptidos son considerados como los biomarcadores más importantes que se utilizan en pacientes ambulatorios o no hospitalizados de entre 50 y 89 años de edad, para predecir una enfermedad cardiovascular y en muchos casos la muerte.

Dado que la evidencia encontrada en la revisión de la literatura publicada, acerca de las utilidades clínicas entre los marcadores BNP y NT proBNP en el screening, diagnóstico, tratamiento clínico y pronóstico, son indistintas pues debido a que proporcionan una valiosa información acerca de la aparición de los primeros síntomas cardiovasculares, del cual depende el éxito del tratamiento y la probabilidad de muerte que lleva asociada, así como los factores de riesgo que aumentan la mortalidad.

Se citan estudios realizados y publicados que se vinculan con la predicción de la falla postransplante cardíaco, ya que altos niveles de péptido natriurético cerebral (NT proBNP) en los donantes de corazón con muerte cerebral, se correlaciona con la disminución del rendimiento y el índice cardíaco (IC) en los pacientes receptores. Del mismo modo, la medición del BNP o NT proBNP es de utilidad en los pacientes con estados terminales de enfermedades renales.

Existe un estudio realizado por Camberi M, en la unidad de bioquímica clínica del departamento de atención intensiva en el paciente infeccioso critico que sugiere los valores de corte utilizados por ellos, los cuales son: 450- pg/ml, mayor a 1000 pg/ml y mayor a 2000 pg/ml, reportando peor pronóstico al tener un NT proBNP mayor. (6)

Los niveles diagnósticos y pronósticos del BNP y del NT proBNP están en discusión, pues los fabricantes de los métodos que se comercializan emplean anticuerpos contra diversos epítopes, y las concentraciones correspondientes al punto de corte tanto del BNP como del NT-proBNP, son métodos dependientes que emplean la misma metodología para determinar el pronóstico de cada paciente con falla multiorganica. (12)

Existen diferencias en muchas técnicas inmunoanalíticas, pues cada laboratorio tiene su propio equipo y hasta que no se establezca una cierta estandarización, cada laboratorio deberá obtener sus propios valores de referencia para los rangos del NT proBNP. Las concentraciones aumentan con la edad, pero es posible que no sea significativo ya que, un ejemplo de valores de referencia por una metodología para el NT proBNP, establecidos en una población de personas aparentemente sanas es: para personas menores de 75 años de edad: < 125 pg/mL y para mayores de 75 años: < 450 pg/mL. Aun los rangos no están establecidos en cada enfermedad.

Los niveles de BNP y NT proBNP, son más altos en las personas mayores de edad que los jóvenes, asi también en mujeres con respecto a los varones. Existen aumentos moderados de concentraciones que carecen de especificidad cardíaca, porque pueden estar levemente aumentados en otras patologías, como la falla renal, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Se ha observado que el BNP o NT pro BNP son marcadores útiles en el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de los pacientes con insuficiencia

diagnóstico final de sepsis; aun no se ha definido un punto de corte diagnóstico aceptable para el shock séptico.

El sumario de evidencia de Uptodate sobre el papel del NT proBNP en el diagnóstico de varias enfermedades señala que está elevado en pacientes diagnosticados de insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, enfermedad coronaria, enfermedad valvular cardíaca, pericarditis constrictiva, hipertensión pulmonar y sepsis; sin que tenga un papel claro en discriminar la presencia o no de sepsis en pacientes críticos. (14)

3.2 Definiciones de shock séptico

Se define por la presencia de hipotensión persistente (PAS < 90 mmHg, PAM < 60 mmHg, o una disminución de la PAM de más de 40 mmHg en un sujeto previamente hipertenso), a pesar de la adecuada reanimación con fluidos, asociada con anormalidades por hipoperfusión o signos de disfunción orgánica. Los pacientes que requieren inotrópicos para mantener una presión arterial normal también deben considerarse en shock séptico. (15)

El grupo de trabajo formado por expertos en sepsis de la European Society of Intensive Care Medicine y de la Society of Critical Care Medicine, han definido la sepsis como “la disfunción orgánica causada por una respuesta anómala del huésped a la infección que supone una amenaza para la supervivencia”. (16)

Las definiciones de sepsis y shock séptico que conocemos hasta la actualidad, centradas en la respuesta inflamatoria del huésped, han permanecido prácticamente invariables desde la primera conferencia de consenso realizada por el año 1991. Los avances en el conocimiento de la fisiopatología de la sepsis, entendida hoy día como una respuesta del huésped a la infección más amplia, que involucra no sólo la activación de respuestas pro y anti-inflamatorias, sino también modificaciones en vías no

inmunológicas (cardiovascular, autonómica, neuronal, hormonal, energética, metabólica y de coagulación).

Esta nueva definición comporta la búsqueda de una nueva herramienta clínica que sustituya a los criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en la identificación de los pacientes con sepsis, ya que estos criterios no están presentes en todos los pacientes con infección, y no necesariamente reflejan una respuesta anómala por parte del huésped que condicione una amenaza para la supervivencia y por lo tanto resultan inespecíficos.

Para la identificación de la disfunción orgánica, el grupo de trabajo recomienda emplear una variación de 2 ó más puntos en la escala SOFA (Sequential [Sepsis-Related] Organ Failure Assessment), considerando una puntuación basal de 0 a menos que se conozca que el paciente tuviera una disfunción orgánica previamente a la aparición de la infección. Una puntuación de SOFA ≥ 2 refleja un riesgo de mortalidad global de aproximadamente un 10% en la población general. (17)

3.2.1 Epidemiologia

La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes críticamente enfermos en los Estados Unidos de los pacientes hospitalizados anualmente (más de 750,000 pacientes por año) sufren sepsis grave, se tiene previsto que esta cifra aumente alrededor de 1.5% anual. De los individuos con sepsis grave hospitalizados por año, 70% necesitan ser tratados en la unidad de terapia intensiva (UTI), que constituye 10% de todos los ingresos a esa área. En el mundo, se calcula que la prevalencia de sepsis grave es de más de, 19 millones de casos por año; sin embargo, es muy probable que esta cifra se encuentre por debajo de la cantidad real. La mortalidad estimada en los pacientes con sepsis es de 30%. Ésta se incrementa en adultos mayores hasta 40% y en pacientes con shock que séptico alcanza 50%.

mundo sino que constituyen un elevado riesgo de muerte en países desarrollados. (18)

Tabla 1. Escala SOFA para el Shock Séptico (Sepsis-related Organ Failure Assessment).

Fuente: Definiciones del tercer consenso internacional para la sepsis y el shock séptico, año

2016. 1

(^1) PaO2: presión arterial de oxígeno, FIO2: fracción de oxigeno inspirado, SaO2: Saturación arterial de oxígeno periférico, PAM: presión arterial media, a: PaO2/FIO

Parámetro 0 1 2 3 4 Respiración a PaO 2 /FIO 2 (mmHg) o SaO 2 /FIO 2

400 < 400 221-

< 300 142-

< 200 67-

< 100 < 67

Coagulación Plaquetas 103 /mm^3

150 < 150 < 100 < 50 < 20

Hígado Bilirrubina(mg/dl)

<1.2 1.2-1.9 2.0-5.9 6.0-11.9 > 12.

Cardiovascular b

Tensión arterial PAM ≥ 70 mmHg

PAM < 70 mmHg

Dopamina a < 5 o dobutamina a cualquier dosis

Dopamina a dosis de 5.1- 15 o epinefrina a ≤ 0.1 o Norepinefrina a ≤ 0.

Dopamina a dosis de > o epinefrina

0.1 o Norepinefrina a >0.

Sistema nerviosos central Escala de Glasgow

15

13-14 10-12 6-9 < 6

Renal Creatinina(mg/dl) o flujo urinario (ml/d)

< 1.2 1.2-1-9 2.0 – 3.4 3.5-4. < 500

< 200

Se ha creado una nueva escala, denominada qSOFA (quick SOFA), que incluye exclusivamente criterios clínicos fácil y rápidamente mensurables al pie de la cama. Los criterios de q SOFA son:

 Alteración del nivel de conciencia, definido como una puntuación en la escala de Glasgow ≤ 13.  Tensión arterial sistólica ≤ 100 mmHg.  Frecuencia respiratoria ≥ 22 rpm. Cuando al menos 2 de los 3 criterios están presentes presenta una validez predictiva similar al SOFA para la detección de aquellos pacientes con sospecha de infección y probabilidad de presentar una evolución desfavorable. Por lo tanto, resultaría útil en la identificación de pacientes que pudieran precisar de un nivel de vigilancia más estrecho y un estudio más específico en busca de la posibilidad de presentar disfunción orgánica. La medición del lactato no aumentó su validez predictiva, pero podría ayudar a identificar a los pacientes con un riesgo intermedio.

Por último, el grupo de trabajo define shock séptico como aquella situación en el que las anormalidades de la circulación, celulares y del metabolismo subyacente son lo suficientemente profundas como para aumentar sustancialmente la mortalidad. Se identifica clínicamente por la necesidad de vasopresores para mantener una tensión arterial media ≥ 65 mmHg y por presentar un lactato sérico ≥ 2 mmol/l (18 mg/dl) en ausencia de hipovolemia. Esta situación refleja tasas de mortalidad superior al 40 %. (19)

es relación utilizada preferentemente, pero si no está disponible la usaremos SaO2/FIO2, b: Medicamentos vasoactivos administrados durante al menos 1 hora (dopamina y norepinefrina como ug/kg/min) para mantener la PAM por encima de 65 mmHg.