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SEÑALIZACI
ÓN CELULAR
Concepto de señalización celular
Todas las células reciben señales desde su medio y responden a ellas. En todos los organismos pluricelulares la función celular depende de un complejo sistema de comunicación, en el cual participan una gran variedad de moléculas de señalización que son secretadas o expresadas en la superficie celular. La unión de estas moléculas a receptores específicos transmite la señal a moléculas efectoras intracelulares, tranformando así las señales en respuestas celulares, que se propagan a través de rutas de reacciones intracelulares(rutas de señalización).
Estas rutas de señalización regulan procesos esenciales, tales como:
- Metabolismo.
- Motilidad.
- Proliferación.
- Diferenciación.
- (^) Supervivencia celular.
Tipos de señalización célula-célula
La señalización celular puede tener lugar a través del contacto directo célula-célula o bien mediante la acción de moléculas señalizadoras secretadas.
Comunicación yuxtacrina.
Las interacciones por contacto directo entre dos células se denominan comunicaciones yuxtacrinas. En ellas dos células contactan directamente entre ellas o con la matriz extracelular, mediante moléculas de adhesión celular.
Este tipo de regulación controla numerosos procesos durante el desarrollo embrionario y el mantenimiento de los tejidos adultos.
Comunicación mediante moléculas secretadas.
Se pueden distinguir tres grandes clases en función de la distancia recorrida por la molécula señalizadora:
En este tipo de señalización, las moléculas señalizadoras(hormonas) son secretadas por células endocrinas especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados del organismo. Un ejemplo es la hormona esteroidea estrógeno.
En esta clase de señalización, una molécula liberada por una célula actúa sobre las células diana vecinas. Un ejemplo lo proporciona la acción de los neurotransmisores que transportan la señal entre células nerviosas en la sinapsis.
Es la respuesta de las células del sistema inmune de los vertebrados frente a antígenos extraños. Algunos tipos de linfocitos T responden a la estimulación antigénica sintetizando un factor de crecimiento que induce su propia proliferación, lo que supone, por tanto, el aumento de la cantidad de linfocitos T con capacidad de respuesta y la amplificación de la respuesta inmune.
- Comunicación neuroendocrina.
En respuesta a una señal neuronal, las células neuroendocrinas segragan una hormona a la sangre para que llegue al órgano diana. Un ejemplo es la noradrenalina, que actúa sobre los hepatocitos o adipocitos.
Tipos de moléculas señalizadoras(primeros mensajeros,
ligandos…)
- Óxido nítrico(señalización paracrina)
- Monóxido de carbono(señalización paracrina)
- Neurotransmisores
membrana citoplasmática; la proteína G suelta el GDP al que está unida y su intercambio por GTP. Esta interacción activa la proteína G, sus subunidades se separan entre ellas y del receptor y transmite la señal a una diana intracelular, que puede ser una enzima o un canal iónico, siguiendo así diferentes rutas de señalización.
Otro tipo de receptor es el receptor proteína-tirosina quinasa. Los receptores son proteínas transmembrana con un dominio intracelular, un dominio intermembranoso(hélice alfa) y otro dominio extracelular. En el dominio intracelular se encuentra la tirosin-quinasa, la cual tiene capacidad de fosforilar las proteínas sustrato en los residuos de tirosina.
- El primer paso del proceso de señalización es la dimerización del receptor inducida por ligando(factores de crecimiento).
- La dimerización conduce a la autofosforilación del receptor, ya que las cadenas polipeptídicas del dimero se fosforilan una a la otra de manera cruzada. Las regiones que se autofosforilan se denominan regiones fosforilquinasa y son intracelulares. Como consecuencia de la fosforilación se originan nuevos sitios de unión para determinadas proteínas, a través de las cuales se transmitirá la señal al interior celular desde los receptores. La unión se lleva a cabo a través de los dominios SH2 de la proteína intracelular y de los péptidos que contengan fosfotirosina de la cadena intracelular del receptor.
- Se desencadena una cascada de señales que termina con la adhesión de una proteína al ADN, estimulando la expresión de genes.
Este tipo de receptor es muy importante en la formación de melanocitos.
El último tipo de receptores es el receptor de citoquinas acoplado a tirosin-quinasa. Se trata de un tipo de receptores que actúan estimulando a la proteína tirosin-quinasa, a la que no están unidas covalentemente. Tienen la misma estructura que los receptores de proteín-tirosín-quinasa.
- El primer paso de la señalización es la dimerización del receptor inducida por ligando(citoquina) y la posterior fosforilación cruzada de las proteínas tirosina- quinasas no receptoras.
- Estas quinasas activadas fosforilán al receptor, lo que proporcionará sitios de unión para las moléculas señal intracelulares que tengan dominios SH2.
- Se desencadena posteriormente una cadena de segundos mensajeros(AMP cíclico, proteín-quinasa-A, calcio, IP3).
- Como ocurre en otros casos, el final es la unión al ADN, estimulando o inhibiendo la transcripción.
Otros receptores asociados a actividades enzimáticas son:
- TGF: Es un factor de crecimiento que forma heterodímeros que se fosforilan mutuamente de manera cruzada. Los receptores de TGF activados fosforilan a los
miembros de una familia de factores de transcripción denominados SMADs, los cuales se traslocan al núcleo y activan la expresión de los genes diana. Es muy importante en el desarrollo embrionario: desarrollo del mesodermo y del eje izquierdo.
- Wnt: los polipéptidos Wnt se unen a los receptores de la superficie celular de la familia Frizzled. La señalización desde Frizzled conduce a la inhibición de la proteína quinasa GSK-3, dando lugar a la estabilización de la beta-catenina, que forma un complejo con los factores de transcripción. Esto transforma a estos factores de represores a activadores, estimulando la expresión de genes diana.
- Hedgehog: el polipéptido Hedgehog, modificado por la adicción de colesterol, se une a Patched en la superficie de la célula diana. Esto anula la inhibición de Smoothened por Patched, lo que permite a Smoothened propagar una señal intracelular. La señal desensambla un complejo formado por Ci, Coastal y Fused. Dentro de este complejo, Ci se escinde para formar un repesor transcripcional Ci75. La separación del complejo permite que Ci155 se trasloque al núcleo donde activa la transcripción de sus genes diana. Las vías de señalización de Hedgehog y Wnt son importantes en la determinación del destino celular y en la generación del patrón celular en vertebrados e invertebrados.
Vías de transducción de señales
Fosfolípidos y calcio(IP3, calcio)
Son segundos mensajeros comunes que se activan con posterioridad a los receptores asociados a proteínas G y a proteínas quinasas. La hidrólisis del PIP2 da lugar a IP3 que activa a la proteína quinasa C y moviliza al calcio de los reservorios intracelulares. Los niveles elevados de calcio activan varias proteínas diana.
Un ejemplo de este tipo de vía estaría en la sinapsis nerviosa con la activación de las proteínas quinasas dependientes de calcio y calmodulina.
Ras, Raf y quinasas MAP
Se activa a partir de señales extracelulares. La mejor caracterizada es la del Ras, que inicia la cascada de proteína quinasas que activa la quinasa MAP(ERK). ERK fosforila a varias proteínas, entre ellas factores de transcripción que inducen a la expresión de genes tempranos. Otras vías de las MAP quinasas median respuestas de las células de mamíferos a la inflamación y el estrés.
Señalización yuxtacrina
