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TEMA 25: SEÑALIZACIÓN CELULAR
1. TIPOS DE SEÑALIZACIÓN CÉLULA-CÉLULA
Son muchos los diferentes tipos de moléculas que transmiten información entre las células de los organismos pluricelulares. Aunque todas ellas actúan como ligandos que se unen a receptores expresados por células diana, existe una variabilidad considerable en la estructura y función de los distintos tipos de moléculas que actúan como transmisores de señales. En cuanto a su estructura, el rango de complejidad de las moléculas señalizadoras utilizadas por plantas y animales varía desde los gases sencillos hasta las proteínas. Además, las moléculas señalizadoras difieren en su modo de acción sobre las células diana.
La señalización celular tiene lugar bien a través de la interacción directa entre una célula y la célula vecina, bien mediante la acción de moléculas señalizadoras secretadas. La señalización mediante interacción directa célula-célula (o célula-matriz extracelular) desempeña un papel crítico en la regulación del comportamiento de las células en los tejidos animales. Además, las células expresan variedad de receptores de superficie que interaccionan con las moléculas señalizadoras de superficie de las células vecinas. Este tipo de señalización mediante interacción directa célula-célula desempeña un papel fundamental en la regulación de las múltiples interacciones que tienen lugar entre los distintos tipos celulares durante el desarrollo embrionario, así como en el mantenimiento de los tejidos adultos.
Los diferentes tipos de señalización mediante moléculas secretadas se suelen dividir en tres grandes clases en función de la distancia recorrida por la molécula señalizadora. En la señalización endocrina , las moléculas señalizadoras (hormonas) son secretadas por células endocrinas especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados en el organismo.
A diferencia de las hormonas, algunas moléculas señalizadoras actúan localmente, afectando al comportamiento de las células próximas. En la señalización paracrina , una molécula liberada por una célula actúa sobre las células diana vecinas. Por último, algunas células responden frente a señales que producen ellas mismas; es el caso de la señalización autocrina.
2. MOLÉCULAS SEÑALIZADORAS Y SUS RECEPTORES
A. Hormonas esteroideas y la superfamilia de los receptores
esteroides
Las hormonas esteroideas, la hormona tiroidea, la vitamina D3 y el ácido retinoico son moléculas hidrofóbicas pequeñas que difunden a través de la membrana plasmática de sus células dianas y se unen a sus receptores intracelulares.
Los miembros de la superfamilia de los receptores de esteroides funcionan como factores de transcripción, regulando directamente la expresión génica en respuesta a la unión del ligando.
B. Óxido nítrico y monóxido de carbono
El óxido nítrico y el monóxido de carbono (gases sencillos) son moléculas importantes de la señalización paracrina en el sistema nervioso y en otros tipos celulares.
C. Neurotransmisores
Los neurotransmisores son pequeñas moléculas hidrofílicas que transportan las señales en las sinapsis entre las neuronas o canales iónicos regulados por ligando.
D. Hormonas peptídicas y factores de crecimiento
El tipo de moléculas señalizadoras más amplio y variado en los animales tienen carácter peptídico y oscilan entre unos pocos hasta más de cien aminoácidos. Este grupo de moléculas incluye a las hormonas peptídicas, a los neuropéptidos y a los factores de crecimiento.
E. Eicosanoides
Los eicosanoides son un tipo de lípidos que intervienen en la señalización paracrina y autocrina.
3. FUNCIONES DE LOS RECEPTORES DE LA
SUPERFICIE CELULAR
La mayoría de los ligando responsables de la señalización célula-célula (incluidos los neurotransmisores , las hormonas peptídicas y los factores de crecimiento ) se unen a receptores de la superficie de las células diana. Algunos receptores de los neurotransmisores son canales iónicos regulados por ligando que controlan de manera directa el flujo de iones a través de la membrana plasmática. En cambio, otros receptores de superficie, entre los que se encuentran los receptores de hormonas peptídicas y los de factores de crecimiento, actúan regulando la actividad de proteínas intracelulares. Estas proteínas, a su vez, transmiten señales desde el receptor a un
B. Receptores proteína-tirosina quinasa
A diferencia de los receptores asociados a proteínas G, otros receptores de la superficie celular se encuentran directamente acoplados a enzimas intracelulares. La familia más grande de estos receptores acoplados a enzimas son los receptores proteína-tirosina quinasas , los cuales fosforilan las proteínas sustrato en los residuos de tirosina. Esta familia incluye a los receptores para la mayoría de los factores de crecimiento polipeptídicos.
Cada receptor está constituido por un dominio N-terminal extracelular de unión al ligando, una única hélice α transmembrana y un dominio citosólico C-terminal con actividad proteína-tirosina quinasa.
El primer paso del proceso de señalización en la mayoría de los receptores proteína- tirosina quinasas es la dimerización del receptor inducida por ligando. Algunos factores de crecimiento, como el PDGF o el NGF, son dímeros constituidos por dos cadenas polipeptídicas idénticas; estos factores de crecimiento inducen la polimerización a través de la unión simultánea a dos moléculas diferentes de receptor. Otros factores de crecimiento (como el EGF) son monómeros pero desencadenan la dimerización de receptores como resultado de la inducción de cambios conformacionales que facilitan las interacciones proteína-proteína entre los polipéptidos de los receptores.
La dimerización inducida por ligando conduce a la autofosforilación del receptor ya que las cadenas polipeptídicas del dímero se fosforilan la una a la otra de manera cruzada. La autofosforilación desempeña dos papeles fundamentales en la señalización a través de estos receptores. En primer lugar, la fosforilación de los residuos de tirosina del dominio catalítico es un mecanismo de regulación ya que incrementa la actividad proteína quinasa del receptor. En segundo lugar, la fosforilación de los residuos de tirosina que no pertenecen al dominio catalítico supone la generación de sitios de unión específicos para otras proteínas, a través de las que se se transmitirá la señal al interior celular desde los receptores activados.
La asociación de estas moléculas señal intracelulares con los receptores proteína- tirosina quinasas se lleva a cabo a través de un dominio de la proteína que se une a péptidos específicos del receptor que contengan fosfotirosinas. De estos dominios los más conocidos son los dominios SH.
C. Receptores de citoquinas y proteína-tirosina quinasas no
receptoras
Muchos receptores, en vez de tener ellos mismos la actividad proteína-tirosina quinasa, actúan estimulando a proteína-tirosina quinasas a las que no están unidas covalentemente. Esta familia de receptores (denominada superfamilia de receptores de citoquinas ) incluye a los receptores de la mayoría de las citoquinas y a los receptores de algunas hormonas polipeptídicas. Al igual que los receptores proteína-tirosina quinasas, éstos están constituidos por un dominio N-terminal, extracelular, de unión a ligando, una única hélice α transmembrana, y un dominio C-terminal citosólico. Sin embargo, el dominio citosólico de los receptores de citoquinas carece de actividad catalítica conocida. En vez de esto, los receptores de citoquinas actúan en asociación con proteína-tirosina quinasas no receptoras, las cuales son activadas por la unión del ligando al receptor.
La unión del ligando induce la dimerización de los receptores, y conduce a la activación de las proteína-tirosina quinasas no receptoras asociadas debido a una fosforilación cruzada. Seguidamente, las quinasas activadas fosforilan residuos de tirosina del receptor, dando lugar a sitios de unión de fosfotirosina para las moléculas señal intracelular.
Las quinasas asociadas con los receptores de citoquinas pertenecen a la familia de las quinasas Janus , o JAK , formada por cuatro proteína-tirosina quinasas no receptoras relacionadas. Las quinasas de la familia JAK juegan un papel crítico en el acoplamiento de los receptores de citoquinas a la fosforilación en tirosinas de dianas intracelulares.
Las proteína-tirosina quinasas no receptoras adicionales pertenecen a la familia Src , que está formada por Src y ocho proteínas estrechamente relacionadas. Los miembros de la familia Src juegan papeles clave en la señalización desencadenada de receptores de citoquinas, proteína-tirosina quinasas de receptores, desde los receptores de antígeno en los linfocitos B y T, desde la integrinas en los puntos de adhesión celular a la matriz extracelular.
regular la transcripción génica. Por tanto, los mecanismos de señalización intracelular conectan la superficie celular con el núcleo, dando lugar a variaciones en la expresión génica como respuesta a los estímulos extracelulares.
A. Vía del AMPc: segundos mensajeros y la fosforilación de
proteínas
El AMP cíclico es un segundo mensajero importante en la respuesta de las células animales a diversidad de hormonas y moléculas olorosas. La mayoría de las acciones del AMPc están mediadas por la proteína quinasa A , que fosforila tanto a enzimas metabólicas como al factor de transcripción CREB.
B. GMP cíclico
El GMP cíclico también es un segundo mensajero importante en las células animales. Su papel mejor caracterizado es en la recepción visual en el ojo de vertebrados.
C. Fosfolípidos y Ca+
Los fosfolípidos y el Ca+2^ son segundos mensajeros comunes, que se activan con posterioridad ( downstream ) a los receptores asociados a proteínas G y a las proteínas quinasas. La hidrólisis de fosfatidil inositol 4,5 bifosfato ( PIP 2 ) da lugar al diacilglicerol y al inositol 1,4,5, trifosfato ( IP 3 ) que, respectivamente, activan a la proteína quinasa C y movilizan el Ca+2^ de los reservorios intracelulares. Los niveles elevados de Ca+2^ intracelular activan varia proteínas diana, incluyendo a las proteínas quinasas dependientes de Ca+2/calmodulina. En las células excitables eléctricamente del músculo y del sistema nervioso, el nivel del Ca+2^ citosólico aumenta al abrirse los canales de Ca+2^ regulados por voltaje en la membrana plasmática y los receptores de rinodina en el retículo sarcoplásmico y endoplasmático.
D. Vías PI-3 quinasa/Akt y mTOR
Además de ser escindido en diacilglicerol e IP 3 , el PIP 2 puede fosforilarse para formar el característico segundo mensajero PIP 3. Esto desencadena la activación de la proteína- serina/treonina quinasa Akt , que desempeña un papel clave en la supervivencia celular. Una de las dianas de la señalización de Akt es la proteína quinasa mTOR , que es un regulador central del crecimiento celular y acopla la síntesis proteica a la disponibilidad de factores de crecimiento, nutrientes y energía celular.
E. Vía de las quinasas MAP
La vía de las quinasas MAP es una cadena de proteína quinasas conservada, que se activa a partir de varias señales extracelulares. En las células animales, las formas mejor caracterizadas de MAP quinasas se acoplan a los receptores del factor de crecimiento por una pequeña proteína de unión a GTP denominada Ras , que inicia la cascada de
proteína quinasas que conduce a la activación de la quinasa MAP ( ERK ). Entonces, ERK fosforila a varias proteínas citosólicas y nucleares, incluyendo a factores de transcripción que inducen a la expresión de genes tempranos inmediatos. Otras vías de las MAP quinasas median respuestas de las células de mamíferos a la inflamación y al estrés. Los componentes de las vías de las MAP quinasas están organizados por las proteínas scaffold , que juegan un papel importante en mantener la especificidad de la señalización de las MAP quinasas.
F. Vía JAK/STAT y TGF-β/Smad
Las proteínas STAT son factores de transcripción que contienen dominios SH2, y que son activadas directamente por proteína-tirosina quinasas asociadas a receptores de citoquinas. Los miembros de la familia de receptores TGF-β son proteína- serina/treonina quinasas que fosforilan y activan directamente factores de transcripción Smad.
G. Señalización vía NF-kB
Los miembros de la familia de factores de transcripción NF-kB se activan en respuesta a citoquinas, factores de crecimiento y una diversidad de otros estímulos. Su activación está mediada por la fosforilación y degradación de subunidades inhibitorias lkB.
H. Vías Hedgehog, Wnt y Notch
Las vías Hedgehog, Wnt y Notch juegan papeles clave en la determinación del destino celular y la formación de patrones durante el desarrollo animal. Las vías de señalización Hedgehog y Wnt actúan en el citoplasma. La señalización vía Notch está mediada por interacciones directas célula-célula, que inducen la escisión proteolítica de Notch, seguida de la translocación del dominio intracelular de Notch al núcleo donde interacciona con un factor de transcripción para afectar a la expresión de genes diana.
