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TEMA 2: CONCEPTOS TOXICOLÓGICOS
Toxicología : Es el estudio de los efectos adversos de sustancias químicas o físicas sobre los organismos vivos.
Tóxico : es cualquier sustancia física o química que puede provocar un efecto nocivo sobre los seres vivos, alterando los equilibrios vitales.
Toxina : sustancia venenosa producida por la actividad metabólica de organismos (bacterias, virus, animales, plantas)
Veneno : cualquier agente capaz de producir una respuesta nociva en un organismo, causándole una lesión grave o produciéndole la muerte. El veneno tienen intencionalidad y el tóxico es accidental.
Toxicidad : capacidad de los tóxicos o venenos para provocar un daño.
La toxicidad de una sustancia depende de:
- Tipo y severidad del daño
- Tiempo necesario para producir este
- La naturaleza del organismo afectado.
La toxicidad está relacionada con:
- La cantidad o dosis administrada o absorbida.
- La vía de administración.
- La distribución en el tiempo.
Xenobiótico : compuesto químico que es ajeno a un organismo vivo, extraño a los sintetizados dentro del cuerpo (plomo, mercurio…), aunque también pueden ser sintetizados o naturales.
Normobiótico : compuesto químico propio de un organismo.
CLASIFICACIÓN DE LOS TÓXICOS
Por su estructura química: o Orgánicos o Inorgánicos Por su origen/uso: o Natural o Antropogénicos o Agricultura/ganadería o Industria
o Minería Según las alteraciones que producen: o Corrosivas o Irritantes o Neumoconióticos (sólidos que se acumulan en pulmones) o Asfixiantes o Nercóticos o Cancerígenos o Mutagénicos o Teratogénicos o Sistémicos: hepatotóxico, nefrotóxico, cardiotóxico… Según el tiempo de reacción: o Efectos visibles rápidos Toxicidad aguda. o Efectos visibles lentos Toxicidad crónica.
Mientras el compuesto tóxico se encuentre en el exterior del organismo no da lugar a toxicidad. No sólo eso, sino que tiene que llegar a los tejidos diana (BHE, BFP, plomo en hueso…)
DOSIS / RESPUESTA
La toxicidad depende de la dosis del compuesto y de la respuesta del organismo.
La forma de la relación entre dosis y respuesta tiene muchas repercusiones importantes en la valoración de la toxicidad.
En general, la respuesta observada a dosis variables de una sustancia química en el organismo suele complicarse por el hecho de que la mayor parte de las sustancias tóxicas tienen múltiples sitios o mecanismos de toxicidad, cada uno con su propia relación entre "dosis y respuesta" y con su efecto adverso.
A dosis muy bajas, hay un alto nivel de efecto adverso, que disminuye con una dosis cada vez mayor. Sin embargo, conforme la dosis se aumenta hasta cifras anormalmente altas, aparece una respuesta adversa y aumenta de intensidad con la dosis cada vez mayor, justo como con otras sustancias tóxicas. Otro aspecto importante de la relación entre dosis y respuesta a dosis bajas es el concepto del umbral.
Al valorar la forma de la relación entre dosis y respuesta en poblaciones, hay que considerar cambios en la forma de la curva de la dosis-respuesta, más que umbrales absolutos; es decir, la pendiente de la relación entre dosis y respuesta a dosis altas puede ser muy distinta de la pendiente a dosis bajas, debido a diferencias de disposición en la sustancia química. La saturación de vías de biotransformación, sitios de unión a proteína, o receptores, y la disminución de cofactores intracelulares… son algunas de las razones por las cuales pueden ocurrir cambios agudos en la relación entre dosis y respuesta.
[gráfica 3]
El margen de seguridad (MS) = DL 1 / DE 99
Con todo, para sustancias químicas para las cuales no hay una dosis beneficiosa o eficaz, y es probable que ocurran exposiciones repetidas veces, la proporción entre LD1 y ED99 tiene poca importancia. De este modo, para sustancias químicas que no son fármacos, el término "margen de seguridad" ha encontrado uso en procedimientos de valoración de riesgo como un indicador de la magnitud de la diferencia entre una dosis expuesta estimada a una población de seres humanos y la dosis no tóxica más alta determinada en animales de experimentación.
[gráfica4]
DL 50 (dosis letal 50): es la dosis letal para el 50% de los individuos. Se expresa en mg de sustancia tóxica/kg de peso del animal. El dato va acompañado de:
- Sp en la que se probó (conejo, rata)
- Vía de exposición (cutánea, oral)
CL 50 (concentración letal 50): es la concentración letal para el 50% de los individuos.
DT 50 (dosis tóxica 50): es la dosis de un agente químico que causa un 50% de respuesta tóxica en una población ensayada.
DE 50 (dosis efectiva 50): es la dosis de un agente químico que causa un 50% de respuesta en la población ensayada. Se expresa en mg de sustancia tóxica/kg de peso del animal
Toxicidad subcrónica A la hora de determinar una toxicidad subcrónica, el estudio puede tener diferente duración, pero generalmente es de 90 días. Los objetivos principales del estudio subcrónico son establecer un margen de magnitud de efecto adverso no observado (NOAEL) e identificar y los órganos específicos afectados por el compuesto bajo prueba de administración repetida. También es posible obtener una magnitud más baja del efecto adverso observado (LOAEL), así como la magnitud del efecto adverso no observado para la especie probada.
NOAEL: No Observer Adverse Effects Levels Es la máxima concentración de un compuesto que no va a producir en efecto tóxico en las poblaciones que están sometidas a este agente químico.
-Es difícil de establecer y de fijar.
-El problema es saber dónde está la máxima concentración que no produce efecto.
- Está basado en las curvas de dosis-respuesta.
LOAEL: Lowest Observable Adverse Effects Level Es el mínimo efecto adverso observable.
Para expresar el margen de seguridad. Aun así hoy en día se utiliza más el NOAEL.
Con estos dos conceptos se expresa el seguimiento de una sustancia química.
NOAC: Es la concentración más alta de un tóxico ensayado, que estadísticamente no causa efectos significativos respecto al control.
LOAEC: Es la concentración más alta de un tóxico ensayado, cuando aparecen efectos adversos mínimos observables respecto al control.
[gráfica 5]
Toxicidad crónica
Las pruebas de toxicidad crónica se realizan para valorar la toxicidad acumulativa de sustancias químicas, pero el diseño del estudio y la valoración del mismo a menudo incluyen una consideración del potencial carcinógeno de sustancias químicas, de modo que no tenga que efectuarse un estudio de alimentación de por vida separado que aborde la carcinogenicidad. La selección de la dosis es trascendental en estos estudios para asegurar que la mortalidad prematura por toxicidad crónica no limita el número de animales que sobreviven hasta una
