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TEMA 11: RADICALES LIBRES
LA PARADOJA DEL OXÍGENO
La vida sobre la tierra ha evolucionado dando lugar a organismos aerobios, que no pueden sobrevivir sin el O 2 , ya que es clave para sus procesos metabólicos. Sin embargo, cuanto este O 2 es activado se convierte en tóxico para estos organismos. El exceso de formas activas de O 2 conduce al llamado “estrés oxidativo”.
RADICALES LIBRES
Especies químicas en cuya estructura atómica presentan un electrón desapareado en el orbital externo, dándole una configuración espacial que genera una alta inestabilidad.
En la capa externa normalmente hay 2 electrones; en cuanto un molécula tiene un número impar de electrones se forma un radical libre.
CARACTERISTÍCAS:
Inestables: pueden comportarse como electrófilos o nucleófilos (ceder o aceptar electrones) Reactivos: Inespecíficos: van a ceder o aceptar electrones de cualquier molécula orgánica que lo tenga en exceso. Vida efímera: vida media muy corta, porque enseguida va a disipar su núcleo y va a producir el daño.
FORMACIÓN DE RADICALES LIBRES:
Fase de iniciación: ruptura del en lace homólogo y generación del radical. Se rompe el enlace covalente de forma desequilibrada o bien se cede un electrón o una molécula. Fase de propagación en cadena. Fase de terminación: Los radicales libres encuentran un grupo al que ceder la energía. (Sustancias scavengers, sistemas nucleofílicos). Toda la energía que tienen los radicales libres se va a ceder a una molécula orgánica dónde producirá daño (patológico) o bien se cederá a moléculas destinadas a secuestrarlas, como por ejemplo los antioxidantes o secuestradores de radicales.
ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO (ROS)
Son los más abundantes y son los que realmente van a producir daño. El O 2 es una molécula muy flexible, que existe en muchas entidades con distintos estados energéticos.
Las dos capas electrónicas del O 2 están ocupadas por los electrones de su última capa, de tal manera que si tenemos un electrón impar, tendremos un radical libre.
La forma más estable y corriente es el oxígeno molecular ( O 2 ), que tiene sus 2 electrones en las dos últimas capas.
Si los 2 últimos electrones están en la misma capa (en la penúltima) tendrá dos spins contrarios y no será estable se forma el oxígeno singlete (^1 O 2 ). Es la forma más energética y la más peligrosa.
Radical superóxido ( O 2 - ): tiene un electrón de más (el electrón entra y se coloca en la última capa. Es el que va a aparecer principalmente en las reacciones de iniciación.
El radical superóxido se reduce y forma el peróxido de hidrógeno ( H 2 O 2 ), que tiene 2 electrones desapareados. Es bastante reactivo.
Radical hidroxilo ( OH. ): es menos energético, pero el órgano no tiene mecanismos para secuestrarlo. Por eso, aunque es menos energético que el H 2 O 2 , es más peligroso.
- Activación de los macrófagos (fagocitosis) : En la activación de macrófagos para la destrucción de microorganismos que están dentro de los fagolisosomas se van a producir radicales libres, tanto superóxido (O 2 - ) como peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ). El H 2 O 2 es necesario para la formación del ácido hipocloroso, que es importante para el mecanismo de destrucción de la membrana de los microorganismos. La enzima involucrada en la formación del ácido hipocloroso es la mieloperoxidasa. Para la destrucción de los microorganismos por esta vía de activación de los macrófagos, se producen muchos radicales libres. 4. Peroxisomas: Las enzimas responsables de la formación del ácido úrico son la xantina oxidasa y la xantina deshidrogenasa. En el proceso originan H 2 O 2.
FUENTE EXTERNA
Ej: Paraquat: es un herbicida.
GENERACIÓN DEL RADICAL LIBRE HIDROXILO
Reacción de Fenton
Reacción de Haber-Weiss
La reacción de Haber-Weiss combina tanto la propagación H 2 O 2 como la propagación de O 2 -. En este caso el Fe3+, la combinación de las dos reacciones hace que la presencia del O 2 -^ con el H 2 O 2 origine OH-.
Este proceso se produce de forma espontánea, por lo que no son necesarias las enzimas.
El Fe y Cu están siempre unidos a proteínas, fundamentalmente va a estar en forma de Fe activo, bien en forma de hemoglobina, de mioglobina o de enzimas que tienen hierro en su estructura (catalasa, peroxidasa…). El Fe no activo va a estar atrapado/depositado en forma de ferritina y hemosiderina. El Fe de transporte va a estar en forma de transferrina.
El Fe siempre va a estar unido a proteínas para evitar que esas reacciones en cascada de radicales libres se produzcan.
TOXICIDAD DE LOS RADICALES LIBRES. ESTRESS OXIDATIVO
Donde más daños se producen es en:
Lípidos : reacción en cadena de peroxidación (se produce la fragmentación de la membrana plasmática y la muerte por necrosis). PEROXIDACIÓN LIPÍDICA: en la membrana plasmática nos encontramos con ácidos grasos poliinsaturados, que tienen los suficientes nucleófilos como para aceptar electrones. El electrón va a cambiar la saturación del ácido graso, lo que les hace susceptibles a reaccionar con el O 2 , produciendo la fragmentación de la cadena porque se forma malonildialdehído y H 2 O 2. Proteínas : alteraciones estructurales. Debido a la oxidación de aminoácidos aromáticos o azufrados (metionina, histidina…). También se produce entrecruzamiento de las cadenas peptídicas, que hace que se fragmenten las proteínas y se formen grupos carbonilo. ADN : fragmentaciones de la cadena sencilla y de la cadena doble. Una de las características como criterio diagnóstico para ver que radicales libres están dañando el ADN es la formación de 8-OH-2-desoxiguanina. Es un bioindicador y se elimina por la orina. Otras biomoléculas : pigmentos fotosintéticos, azúcares…
ESPECIES REACTIVAS DEL NITRÓGENO (RNS)
Se forman fundamentalmente en mitocondrias por oxidación de grupos amino. Se transforma el ión nitrito, que en presencia del radical superóxido da lugar al peroxinitrito. Este radical produce la nitrosación de proteínas (pierden actividad).
El glutatión se va a oxidar y dará lugar a un glutatión oxidado, que es el dímero del glutatión. Actúan dos enzimas: la glutatión peroxidasa (GPx) y la glutatión reductasa (Grd) Glutatión peroxidasa (GPx) Glutatión reductasa (Grd)
- Cataliza la reducción del H 2 O 2 y lipoperóxidos utilizando como sustrato el glutatión reducido
- 4 isoformas. Extracelular y celular
- Presente en todos los órganos y tejidos
- Tiene un átomo de Se en el centro activo
- Revierte la oxidación de los grupos sulfhidrilos de las proteínas
- La glutatión reductasa es una flavoenzima dependiente de NADPH
- Se encuentra en todos los organismos aeróbicos y algunas plantas
- Cataliza la reducción del glutatión oxidado (GSSG) a glutatión reducido (GSH)
- Regenera el glutatión consumiendo NADPH
Además de su acción antioxidante, participa en el equilibrio general de la célula, transporta azufre…
- Coenzima Q10: es un constituyente normal de la cadena respiratoria mitocondrial que: - Contribuye a regenerar la forma oxidada de la vitamina E. - Previene la iniciación o la propagación de la peroxidación lipídica. Protege a los lípidos de la membrana.
TIPOS DE ANTIOXIDANTES EXÓGENOS
- Ácido ascórbico (Vit.C): se encuentra relacionada con la Vit E. Evita la peroxidación de lípidos. Casi todos los animales pueden sintetizarla menos el hombre y alguna otra excepción.
- Alfa-tocoferol (Vit.E): Vitamina liposoluble, constituida por 8 tipos de compuestos naturales, designados como tocoferoles y tocotrienoles, con diferentes actividades biológicas. Es necesaria la vitamina C para reducir la forma oxidada. Captura O- 2 y radicales hidroxilos y es uno de los principales protectores de las membranas celulares y de las lipoproteínas contra el estrés oxidativo.
- Beta-carotenos: Son “secuestradores” de radicales hidroperóxidos y sobre todo del oxígeno singlete. Son liposolubles
- Flavonoides: Su actividad antioxidante radica en su acción como atrapadores de radicales libres y en su habilidad para quelar metales, y así inhibir la peroxidación lipídica. Inhiben un amplio rango de enzimas, Ej. la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. Estimula la SOD.
