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Streptococchi
Gli streptococchi sono dei cocchi gram-positivi e catalasi-negativi , differentemente dagli stafilococchi che sono dei cocchi gram-positivi e catalasi-positivi. Appartengono al phylum dei Firmicutes , alla classe dei Cocchi (o Bacilli), all’ ordine Lactobacillales e alla famiglia Streptococcceae. Gli streptococchi hanno generalmente un diametro di circa 1 μm e nelle colonie si dispongono in singoli elementi, a coppie o catenelle di varia lunghezza. Nel contesto degli streptococchi, il percorso che ha portato all’attuale classificazione è stato abbastanza travagliato e in passato la tassonomia faceva appartenere allo stesso genere degli streptococchi anche i lattococchi e gli enterococchi. Attualmente, sono diverse decine le specie di streptococchi conosciute e tutte condividono una caratteristica in termini di composizione del DNA che presenta un basso contenuto di G+C , cioè non supera il 35-45%. Nel contesto della classificazione degli streptococchi, oltre ai normali parametri che ne consentono l’inclusione nel genere succitato, estremamente rilevanti sono due parametri classificativi, cioè l’espressione dell’ antigene C e l’ emolisi. Con l’espressione di emolisi si intende la capacità degli streptococchi in colonie di agar sangue di dare luogo alla lisi dei globuli rossi; nello specifico si distinguono tre tipologie differenti di emolisi, cioè α-emolisi (capacità di dare luogo ad una emolisi incompleta su terreno di agar sangue), β-emolisi (capacità di dare luogo ad emolisi completa ) e γ-emolisi (incapacità di dare luogo ad alcun tipo di emolisi; le specie di questo tipo vengono anche definite γ-anemolitiche ). Per quanto riguarda il discorso legato all’antigene C, questi corrisponde ad un antigene polisaccaridico gruppo-specifico anche noto con il nome eponimo di antigene di Lancefield dalla microbiologa che per prima lo tipizzò. L’antigene C ha una struttura variabile che ne consente la suddivisione in differenti tipologie, sulla base delle quali si è soliti suddividere gli streptococchi. In realtà, se esiste una eccellente corrispondenza con un particolare antigene C per le specie β-emolitiche tale per cui lo Streptococcus pyogenes venga anche definito streptococco β-emolitico di gruppo A , lo stesso non si può dire per ognuno degli streptococchi; ad esempio, uno dei principali rappresentanti del
genere Streptococcus, cioè lo Streptococcus pneumoniae , o pneumococco, non esprime affatto l’antigene C, che invece è espresso da alcuni enterococchi (definiti sulla base dell’antigene di Lancefield di gruppo D), che oramai non fanno più parte di questo genere. In termini metabolici, le specie streptococciche maggiormente patogene sono anaerobie aerotolleranti : presentano un metabolismo fermentativo di tipo lattico , ma possono anche sopravvivere in condizioni di elevata tensione di ossigeno. Alcune di queste specie richiedono particolari livelli di CO 2 per crescere e comunque spesso gli streptococchi hanno delle richieste e delle esigenze nutrizionali complesse, tanto che si rendono necessari isolamenti in terreni con aggiunta di sangue o di siero. STREPTOCOCCUS PYOGENES Lo streptococco β-emolitico di gruppo A , anche noto come Streptococcus pyogenes, è un particolare batterio appartenente al genere Streptococcus e classificato sulla base della tipizzazione dell’antigene C, che deve il proprio nome al fatto che la più gran parte dei quadri clinici legati all’infezione con localizzazione primaria del germe si esprimono in termini di flogosi acuta purulenta (o suppurativa). Lo streptococco β-emolitico di gruppo A rappresenta una delle principali specie patogene del genere Streptococcus e quindi uno dei più importanti determinanti eziologici di malattia infettiva, del quale si conoscono numerosi aspetti e numerosi tipi sierologici, classificati principalmente sulla base di una proteina dal batterio stesso espressa come antigene di superficie che è la proteina M. Nel genoma dello streptococco β-emolitico di gruppo A di estrema rilevanza è la presenza di genomi fagici completi che oggi si ritiene siano i principali determinanti di trasferimento genico orizzontale in questa che è una specie che si ritiene abbia perso con l’evoluzione la capacità di partecipare a fenomeni di competenza e trasformazione. I genomi fagici completi rappresenterebbero circa il 10% del genoma di Streptococcus pyogenes e sarebbero altresì criticamente coinvolti nell’espressione di alcuni determinanti di virulenza del batterio stesso, oppure determinanti di resistenza antibiotica; solitamente, si collocano in corrispondenza della parte distale rispetto all’origine di replicazione del cromosoma batterico. Le cellule di streptococco β-emolitico di gruppo A si dispongono a catenelle nelle colonie, perlopiù ottenute in terreni di coltura liquidi dal momento che nei terreni di coltura solidi tendono ad essere piccole , trasparenti o solo leggermente opache per la presenza della lipoproteasi SOF ma comunque sempre contornate da un
ripetuti. Si distinguono, come in tutte le proteine, una estremità N-terminale ed una estremità C-terminale, quest’ultima ancorata al peptidoglicano e alla membrana plasmatica dello streptococco β-emolitico di gruppo A mentre l’ estremità amino- terminale rappresenta la regione variabile o ipervariabile. La proteina M svolge differenti funzioni, tra cui quella di opporsi alla opsonizzazione e alla fagocitosi e di determinare inibizione della via alterna del complemento. In realtà, anche altri sono i prodotti cellulari di superficie dello Streptococcus pyogenes che si rendono responsabili dell’inibizione del complemento, come la C5a peptidasi , la proteina SIC e la proteina Mac , nonché una endoglicosidasi denominata EndoS. Lo streptococco β-emolitico di gruppo A presenta anche una ulteriore proteina, nota come proteina F , che si rende responsabile dell’adesione alle cellule respiratorie; si tratta di una Fibronectin-binding protein che, appunto, complessa la fibronectina del connettivo della mucosa respiratoria, la quale fibronectina a propria volta è ancorata al polo basale dell’epitelio respiratorio mediante una adesione con le integrine di membrana. Infine, oltre all’ antigene C (costituito da ramnosio ed N-acetilglucosammina ) vi sono anche acidi teicoici e lipoteicoici che partecipano alle funzioni di adesione del batterio. 2) PRODOTTI ESOCELLULARI Lo streptococco β-emolitico di gruppo A produce una serie di molecole solubili che partecipano al suo potenziale patogeno e queste possono essere suddivise in due grandi categorie che sono costituite dagli esoenzimi da una parte e dalle esotossine dall’altra.
- Esoenzimi : a) Streptochinasi b) DNasi c) NAD glicoidrolasi d) Lipoproteasi SOF
- Esotossine : a) Streptolisina O b) Streptolisina S c) SPE-A/B/C (Esotossine Pirogeniche) Tra gli esoenzimi prodotti dallo streptococco β-emolitico di gruppo A vi è la streptochinasi , enzima simile alla stafilochinasi , che attiva il plasminogeno in plasmina favorendo la cascata della fibrinolisi ed impedendo la formazione del coagulo di fibrina che intrappolerebbe il batterio. Oltre a questa esistono anche altre proteine ad attività enzimatica rilasciate dallo SBEGA all’esterno, come ad esempio la DNasi , la ialuronidasi e una NAD glicoidrolasi che idrolizza il coenzima NAD. Tra gli esoenzimi prodotti dallo
streptococco β-emolitico di gruppo A si ricorda anche una lipoproteasi che scindendo le lipoproteine si rende responsabile dell’opacità delle colonie nei terreni di coltura e per questo motivo viene anche definita SOF (serum opacity factor). Le esotossine streptococciche , invece, sono delle molecole in grado di inibire delle particolari funzioni cellulari e sono principalmente tre differenti: streptolisina O , streptolisina S e SPE , acronimo che indica le esotossine pirogeniche streptococciche ; le prime due appartengono alla famiglia delle emolisine. La streptolisina O appartiene alla famiglia delle emolisine ossigeno-labili , che vengono inattivate dall’ossigeno; difatti la streptolisina O è una citolisina tiolo-attivata , cioè che viene attivata quando i gruppi tiolici –SH siano conservati; evidentemente, l’ossigeno ossidando i gruppi tiolici a ponti disolfuro ne induce una inibizione. La streptolisina O è una proteina che caratteristicamente agisce determinando la formazione di pori di membrana , non solo sui globuli rossi, ma anche su altre cellule, risultandovi come conseguenza l’insorgenza di una lisi osmotica delle cellule che ne siano colpite. La streptolisina O ha anche un potente effetto immunogenico dal momento che stimola la produzione di anticorpi , definiti appunto anticorpi anti-streptolisina O e il titolo anticorpale anti- streptolisina O è uno dei principali parametri sierologici valutati per la diagnosi di infezioni pregresse o presenti da streptococco β-emolitico di gruppo A. La streptolisina S , invece, è un piccolo peptide di membrana che rimane ancorato alla superficie cellulare dello streptococco β-emolitico di gruppo A e che favorisce l’azione β- emolitica che si apprezza nei terreni di coltura agar sangue. Le esotossine pirogeniche sono un gruppo di tossine streptococciche che tipicamente agisce da superantigeni e vengono chiamate tali dal momento che inducono l’attivazione di molecole che stimolano l’ipotalamo a innescare la risposta febbrile: tali sono le citochine pirogene. In realtà, due di queste, cioè SPE-A e SPE-C agiscono propriamente da superantigeni e sono delle proteine a codifica fagica , che innescano una massiva increzione di IL-1β, IL-6 e TNF-α, che inducono la risposta febbrile, appunto. Si ritiene che le mutazioni puntiformi dei geni fagici possano incidere talora anche in maniera drammatica sulla potenza della tossina e addirittura pare che alcuni casi estremamente severi di scarlattina siano proprio dovuti alla presenza di SPE-A mutate. Ricordiamo che i superantigeni sono importanti determinanti di virulenza, che solitamente hanno un peso molecolare compreso tra 22 kDa e 29 kDa e possiedono una struttura comune, caratterizzata dalla presenza di un dominio N-terminale anche chiamato OB-domain , un dominio C-terminale che presenta una struttura definita β-grasp o ubiquitina-like e un
L’ uomo è l’ unico ospite naturale dello streptococco β-emolitico di gruppo A e d’altronde anche la capacità patogena del batterio si esplica esclusivamente nell’uomo, dove lo streptococco alberga a livello delle superfici cutanee e mucose. Peraltro, una quota variabile ma assai significativa di soggetti ospita asintomaticamente lo Streptococcus pyogenes a livello faringeo : si stima che circa il 15-20% dei bambini e meno del 5% della popolazione mondiale adulta ospiti questo batterio; molto ancora si discute su questo stato di portatore sano del batterio. STREPTOCOCCUS PYOGENES: MANIFESTAZIONI CLINICHE Lo streptococco β-emolitico di gruppo A è un batterio di estrema rilevanza dal punto di vista clinico, dal momento che può dare luogo a quadri clinici estremamente frequenti e alcuni anche gravi alle volte. Sicuramente, si tratta di un batterio che ha una intensa attività di stimolazione dell’immunità innata, motivo per cui nei focolai infettivi colonizzati dallo Streptococcus pyogenes si verificano fenomeni di intensa chemiotassi neutrofila che rendono ragione del perché questo batterio dia luogo a caratteristiche flogosi purulente. Occorre tuttavia considerare che nel contesto delle patologie causate da streptococco β-emolitico di gruppo A si possono distinguere due grandi categorie:
1. Malattie streptococciche suppurative : trattasi di patologie che conseguono alla effettiva localizzazione del batterio a livello del sito di infezione e che come tali si esprimono con una infiammazione purulenta che è espressione della intensa chemiotassi neutrofila. Tra queste si annoverano: a) Faringotonsillite purulenta b) Piodermiti : i. Impetigine contagiosa ii. Erisipela **c) Fascite necrotizzante
- Malattie streptococciche non-suppurative** : si tratta sostanzialmente di patologie immunomediate che conseguono a meccanismi di cross-reazione del sistema immunitario oppure a deposizione di complessi immuni. In altre parole, in tal caso la presenza dello streptococco β-emolitico di gruppo A determina una stimolazione del sistema immunitario che per alcuni motivi non sempre ben conosciuti può causare danno tissutale in sedi lontane da quella dell’infezione (che generalmente è una faringotonsillite streptococcica) senza che quindi vi sia localizzazione del germe
nella sede interessata. Le patologie che rientrano nel contesto di questa categoria sono principalmente due: a) Febbre reumatica b) Glomerulonefrite acuta post-streptococcica Come anticipato, esistono differenti categorie classificative per le patologie streptococciche, che possono essere opportunamente suddivise in:
1. Infezioni non-invasive : il batterio è isolato in un sito non-sterile , che può essere: a) Cute : impetigine contagiosa / erisipela = Piodermiti b) Tonsille faringee : faringotonsillite batterica c) Vagina ; 2. Infezioni invasive : nelle quali si ha una disseminazione estensiva del batterio, che può causare: a) Sindrome dello shock tossico ; b) Fascite necrotizzante ; 3. Complicanze immunomediate : patologie in cui il batterio stimola il sistema immune a produrre anticorpi che con meccanismi differenti possono provocare danno a distanza dal focolaio di primaria infezione: a) Glomerulonefrite post-streptococcica b) Febbre reumatica La scarlattina merita un discorso a sé stante dal momento che è una manifestazione esantematica della localizzazione cutanea della tossina pirogenica prodotta da ceppi di streptococco che verosimilmente infettano le tonsille faringee. 1) INFEZIONI CUTANEE STREPTOCOCCICHE Le infezioni cutanee streptococciche rientrano nella categoria classificativa delle cosiddette piodermiti e nello specifico, le piodermiti streptococciche sono essenzialmente delle infezioni della cute non-annessiale e tra le maggiormente importanti, poiché più frequenti, si annoverano l’erisipela e l’impetigine contagiosa. Differentemente dall’impetigine bollosa che ha eziologia stafilococcica , l’ impetigine contagiosa , o più semplicemente impetigine, è una infezione cutanea streptococcica della cute non- annessiale, che si manifesta prevalentemente a livello circumorale , lì dove è più facile che determinati microtraumatismi possano eventualmente favorire la penetrazione dello streptococco. L’impetigine contagiosa si esprime mediante delle vescicole, che differentemente dalle vescicole dell’Herpes Simplex non hanno distribuzione a grappolo e che tendono ad evolvere in delle croste mieliceriche , cioè in croste dal colorito giallastro per via della presenza di essudato purulento all’interno. Queste particolari vescicole
La fascite necrotizzante è una infezione grave da streptococco β-emolitico che consegue alla penetrazione in profondità del batterio, allorquando questi raggiunga le fasce muscolari e i muscoli stessi risultandovi come conseguenza l’insorgenza di una condizione ad evoluzione gangrenosa e tanto è vero questo che l’infezione viene anche definita gangrena streptococcica. In tal caso, la principale sede di insorgenza è l’ arto inferiore , per via della presenza di soluzioni di continuo traumatiche o chirurgiche a questo livello, che siano in grado di favorire la penetrazione profonda del batterio che provvede alla estensiva necrosi dei piani fasciali e del tessuto adiposo, nonché del muscolo. I pazienti accusano tipicamente febbre e dolore che progressivamente si localizza all’ arto interessato , che può apparire tumefatto e cosparso di alcune vescicole o bolle in superficie cutanea e presentare un colorito più scuro. Oltre a questi sintomi, il paziente spesso presenta anche segni di tossicità sistemica dovuti alla liberazione di prodotti tossici dal muscolo , come la mioglobina che ad elevate concentrazioni è tossica soprattutto per il rene. In tal caso, sfortunatamente, malgrado un trattamento aggressivo che è sempre richiesto, non sempre si riesce a salvare il paziente. 2) FARINGOTONSILLITE STREPTOCOCCICA La faringotonsillite streptococcica è una infezione suppurativa delle tonsille faringee che interviene caratteristicamente nei soggetti in età pediatrica manifestandosi mediante sintomi che sono febbre , faringodinia e odinfagia ; la febbre nella faringotonsillite batterica è caratterizzata da un rialzo termico imponente che solitamente supera i 38° C e si associa alla presenza di una linfoadenopatia modesta ; queste ultime due sono caratteristiche cliniche che solitamente permettono di distinguere una faringotonsillite batterica da una faringotonsillite virale (che corrisponde alla più parte delle tonsilliti dal
punto di vista eziologico), la quale si esprime con un rialzo termico minore, in associazione alla presenza di una caratteristica linfoadenopatia reattiva di maggiori dimensioni. Peraltro, tranne che nelle forme virali da EBV , la faringotonsillite virale è prevalentemente eritematosa, differentemente dalla faringotonsillite streptococcica che si esprime caratteristicamente mediante una forma poltacea , cioè caratterizzata dalla presenza all’ispezione del faringe di una poltiglia bianco-giallastra , determinata dal disfacimento dei batteri sulla superficie tonsillare nonché dalla necrosi colliquativa delle cellule dell’epitelio tonsillare. Questa particolare infezione, solitamente, va incontro a guarigione con terapia antibiotica, che solitamente è una terapia empirica, eseguita mediante somministrazione di amoxicillina e acido clavulanico (Augmentin®). Infatti, per la diagnosi eziologica della malattia andrebbe eseguito un tampone faringeo che non sempre si esegue se non nei casi di faringotonsillite recidivante; è possibile -ma non sempre si esegue- effettuare un test immunoenzimatico con metodica ELISA. Pur tuttavia, ancorché nella più parte dei casi questa sia una malattia tutto sommato a decorso favorevole, è possibile che si abbiano delle complicanze , come ad esempio l’insorgenza di un ascesso peritonsillare, cioè che si colloca nel contesto dello spazio peritonsillare e che come tale necessita di un drenaggio rapido. Oltretutto, in pazienti che ne siano predisposti e che non abbiano goduto di una terapia eradicante per lo streptococco β-emolitico di gruppo A è possibile si sviluppi una complicanza immunomediata che corrisponde alla febbre reumatica. Oltretutto, frequentemente accade che i soggetti in età pediatrica, a seguito dell’immissione in circolo e della localizzazione cutanea delle esotossine streptococciche, sviluppino una malattia esantematica nota come scarlattina. La scarlattina si manifesta mediante un esantema maculopapuloso che compare dopo circa due giorni dai sintomi della faringotonsillite e primariamente a livello del tronco , per poi estendersi in maniera centrifuga agli arti e al volto risparmiando la regione circumorale ; la lingua dei soggetti con la scarlattina appare eritematosa e tumefatta e prende il nome di lingua a fragola rossa. La scarlattina è una malattia esantematica che consegue all’immissione in circolo di una esotossina pirogenica che è espressa da alcuni particolari ceppi di streptococco β- emolitico di gruppo A che presentano del DNA fagico in grado di codificarla. 3) PATOLOGIE STREPTOCOCCICHE IMMUNOMEDIATE Lo streptococco β-emolitico di gruppo A è un batterio dalle straordinarie potenzialità patogene, che non solo si esplicano nei termini della variabilità per sede e gravità delle infezioni batteriche ma anche per differente meccanismo patogenetico con cui queste insorgono. Difatti, oltre che potersi avere delle malattie ad eziologia streptococcica che
L’altra importante patologia immunomediata conseguente ad infezione da streptococco β-emolitico di gruppo A è la febbre reumatica. Si intende con l’espressione di febbre reumatica una patologia reumatologica conseguente a meccanismi di reattività crociata tra alcuni anticorpi anti-streptococco β-emolitico di gruppo A e antigeni self. Questa particolare patologia insorge in soggetti che ne siano geneticamente predisposti e soprattutto nei quali non sia stata applicata una corretta ed eradicante terapia antibiotica per la faringotonsillite da Streptococcus pyogenes. La febbre reumatica in passato era una malattia estremamente più frequente rispetto ad oggi; la sua incidenza e la sua prevalenza si sono infatti ridotte dopo l’avvento delle terapie antibiotiche. Se in passato la febbre reumatica con i propri episodi recidivanti era una delle principali cause di cardiopatie valvolari, ad oggi risulta una patologia presente perlopiù nei paesi poveri e poco sviluppati, lì dove vigano condizioni igienico-sanitarie scarse e dove non si abbia vasto accesso alle terapie antibiotiche. Dal punto di vista patogenetico, la malattia consegue alla presenza di meccanismi di reattività crociata che si innescano tra alcuni anticorpi anti-streptococco e antigeni self. La base molecolare di questa condizione è espressione del fatto che sussista una certa somiglianza strutturale tra alcuni antigeni dei cosiddetti ceppi reumatogeni dello streptococco (particolarmente i ceppi M 1 , M 3 , M 5 , M 6 , M 18 e M 19 ) e alcune proteine self, tal che gli anticorpi prodotti contro lo streptococco possano cross-reagire con alcune proteine self. Nello specifico, tra i principali antigeni coinvolti vi sono:
- Proteina M : presenta una somiglianza strutturale con alcuni antigeni del miocardio, condizione che giustifica la presenza di una particolare manifestazione della febbre reumatica che è la miocardite reumatica.
- Antigene C : anche noto come antigene di Lancefield, risulta costituito da ramnosio ed N-acetilglucosammina, che presentano una certa somiglianza strutturale con alcuni antigeni dell’ endocardio valvolare , condizione che giustifica l’endocardite reumatica.
- Lipidi di membrana : i lipidi di membrana del batterio hanno una certa somiglianza strutturale con i lipidi della membrana dei neuroni dei nuclei subtalamici e dei nuclei della base, tal che ne consegua la produzione di alcuni anticorpi che giustificano l’insorgenza di una manifestazione neurologica della febbre reumatica che corrisponde alla corea di Sydenham, o corea minor. La storia naturale della febbre reumatica inizia a seguito della manifestazione di sintomi respiratori che sono espressione di una infezione, prevalentemente faringotonsillare, da
streptococco β-emolitico di gruppo A. In soggetti predisposti e soprattutto che non abbiano goduto di una terapia antibiotica eradicante è possibile che si sviluppi il primo episodio di febbre reumatica acuta, che si manifesta mediante reumatismo articolare acuto, mio-/endo-cardite ed eventualmente mediante segni neurologici della corea di Sydenham e segni cutanei. La febbre reumatica ha la caratteristica di avere una evoluzione acuta ma recidivante, il che significa che il primo episodio si risolve, pressoché senza alcuna sequela, salvo poi ripresentarsi la malattia in quelle che sono delle fasi successive di recrudescenza alternate ad intervalli liberi da malattia. Tutte le manifestazioni d’organo si risolvono in maniera acuta, altro che per le manifestazioni cardiache, dal momento che episodi recidivanti comportano un danneggiamento valvolare tale da indurre come conseguenza una cardiopatia valvolare, più spesso mitralica che non aortica e più spesso ad evoluzione stenotica che non insufficiente. Le manifestazioni articolari della febbre reumatica prendono il nome cumulativo di reumatismo articolare acuto , che si presenta sotto forma di artriti migranti delle grandi articolazioni , con comparsa tipica di un dolore infiammatorio (aumenta durante la notte, è presente al risveglio e tende a diminuire nella giornata) in una grande articolazione
conseguente all’effetto tossigeno generalizzato di una tossina streptococcica che agisce da superantigene e che diffonde per il tramite della via ematogena a partire da un focolaio infettivo che può essere localizzato a livello cutaneo, faringeo, vaginale. Solitamente, la tossina in causa è la SPE-A che induce una massiva risposta pro-infiammatoria che porta a ipotensione (SBP < 90 mmHg), febbre e insufficienza multiorgano, spesso aggravata dall’insorgere di una condizione trombo-emorragica come la coagulazione intravascolare disseminata. La diagnosi, in tal caso, si basa sull’isolamento del batterio da campioni normalmente sterili, quali sono il sangue, il liquor cefalorachidiano, il liquido pleurico o peritoneale, oppure da campioni possibilmente contaminati, derivanti dal faringe, dalla mucosa vaginale, da frammenti cutanei o dall’espettorato. 5) SENSIBILITÀ ANTIBIOTICA E VACCINAZIONI Streptococcus pyogenes è un batterio per il quale, differentemente dallo stafilococco aureo, non sono state descritte, ad oggi, resistenze alle penicilline e più in generale ai β-lattamici, difatti ad oggi il trattamento della faringotonsillite streptococcica viene eseguito con la somministrazione di amoxicillina in associazione ad acido clavulanico, che è un farmaco appartenente alla categoria degli inibitori suicidi delle β-lattamasi. Infatti, pur se non siano ad oggi state descritte delle resistenze alle penicilline, in circa il 15% dei casi il trattamento antibiotico con penicilline è destinato al fallimento, per scarsa aderenza alla terapia, per fenomeni recentemente presi in considerazione di intracellularità del batterio, per questioni di dosaggio oppure per produzione da parte della flora commensale orofaringea di β-lattamasi : la somministrazione combinata di amoxicillina ed acido clavulanico ha proprio la finalità di annullare quest’ultimo effetto grazie all’azione inibitoria sulle β-lattamasi svolta dall’acido clavulanico. Differentemente, l’uso sconsiderato di macrolidi piuttosto che delle penicilline nel trattamento delle faringotonsilliti streptococciche ha probabilmente contribuito alla insorgenza di fenomeni di resistenza all’eritromicina. Per quanto riguarda la vaccinazione, ancora oggi questa risulta essere un argomento attuale nelle discussioni di infettivologia e sulla sua reale utilità si riscontra una problematica reale. Difatti, per lungo tempo si è considerata la proteina M come il candidato ideale verso il quale sviluppare un vaccino anti-streptococco β-emolitico A, ma un limite reale alla sua realizzazione risiede nella presenza di una intrinseca variabilità e tanto è vero questo che solo sulla base delle differenze antigeniche della proteina M si descrivono circa 100 sierotipi differenti di Streptococcus pyogenes. Pur tuttavia, oggi, in considerazione dei progressi portati dalla biologia molecolare e in considerazione della conoscenza di molte altre proteine, tra cui non ultime le esotossine pirogeniche, oppure
enzimi ad azione anticomplementare come la C5a peptidasi o la proteina F (più recentemente caratterizzata), l’ipotesi di un vaccino efficace e riproponibile sembra idea meno lontana dalla realizzazione, il che evidentemente rappresenterebbe un importante progresso in campo infettivologico, soprattutto in considerazione del fatto che la malattia reumatica ancora rappresenta una problematica in paesi in via di sviluppo, come alcuni paesi del Medio Oriente o il Brasile, e in considerazione del fatto che infezioni invasive (sindrome dello shock tossico e fascite necrotizzante) siano malattie gravate da prognosi infausta e in aumento in Europa e in America. STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE Lo Streptococcus pneumoniae, anche noto con il nome di pneumococco , è un batterio gram-positivo, oggi conosciuto come uno dei principali patogeni batterici umani, peraltro storicamente di grande rilevanza per gli studi effettuati sul DNA delle colonie R e delle colonie S di Griffith che hanno fornito una prima prova tangibile della presenza di un fenomeno batterico noto come variazione di fase. Lo pneumococco è un batterio responsabile di uno spettro clinico variabile di malattie, che possono andare da banali infezioni dell’alto tratto respiratorio facilmente risolvibili a condizioni gravi di meningite pneumococcica, di polmonite lobare o di sepsi vera e propria. 1) GENOMA Lo pneumococco è un batterio che presenta una serie di caratteristiche estremamente importanti dal punto di vista genomico e, differentemente da Streptococcus pyogenes per il quale i meccanismi di trasformazione si sono probabilmente persi durante il corso dell’evoluzione, conserva suddetti meccanismi e contrariamente dallo streptococco β- emolitico di gruppo A non presenta un contributo evoluzionistico significativo dei fagi. Quindi, nello pneumococco di fondamentale importanza è la presenza di un genoma trasformabile , caratterizzato da ampia gamma di sequenze ripetute e geni duplicati che sarebbero di importanza fondamentale nei meccanismi di variazione di fase , intendendosi con questa la capacità del batterio di esprimere alternativamente a seconda delle circostanze delle molecole di superficie che ne variano l’assetto antigenico. 2) IDENTIFICAZIONE DI LABORATORIO Dal punto di vista laboratoristico, di regola le cellule di pneumococco sono appaiate e da questo deriva il nome di Diplococcus pneumoniae , nome alternativo che viene proprio dalla capacità delle cellule di appaiarsi a diplococchi; in terreni di coltura liquidi, tuttavia, queste cellule sono in grado di dare luogo a delle catenelle di cellule molto brevi. Morfologicamente, le cellule di pneumococco non sono perfettamente sferiche, ma hanno
- Lipoproteine ; Tra le proteine di superficie, estremamente importanti sono le proteine leganti la colina e tra queste la PspA che esprime una attività anticomplementare , la PspC che media i fenomeni di adesione epiteliale e l’ autolisina , importante fattore di patogenicità non di per sé ma dal momento che inducendo la lisi dello pneumococco ne consente liberazione dei fattori di virulenza contenuti nel citoplasma, come la pneumolisina che quindi non è una esotossina giacché non viene prodotta e liberata all’esterno dal batterio stesso. Tra gli esoenzimi di estrema importanza è la IgA 1 -proteasi che consente l’idrolisi delle IgA secretorie e sieriche di tipo I. In proposito della pneumolisina , si tratta di una emolisina ossigeno-labile , che similmente alla streptolisina O dello Streptococcus pyogenes è attiva quando i gruppi tiolici –SH siano preservati e non ossidati a ponti disolfuro. Si tratta di una proteina in grado di indurre l’α-emolisi che caratterizza gli pneumococchi nei terreni di agar sangue e viene liberata all’esterno a seguito dell’azione dell’autolisina e dell’autolisi che essa stessa induce. 4) HABITAT Come lo streptococco β-emolitico di gruppo A, l’uomo è l’ unico ospite naturale dello pneumococco, che è presente nel rinofaringe di circa il 60% dei bambini e fino al 10% nella popolazione adulta non sintomatica. La trasmissione dell’infezione da pneumococco avviene per il tramite dell’inalazione di goccioline di secreto provenienti da individui contagiati o portatori da parte di soggetti che ne siano transitoriamente recettivi. Si discute oggi sull’effettiva necessità ed utilità di eseguire un intervento eradicante nei confronti di queste colonie. Difatti, si è dubbiosi circa il fatto che questo intervento possa essere o meno benefico, eventualmente favorendo la sostituzione di ceppi meno virulenti con ceppi più virulenti. STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE: QUADRI CLINICI Lo pneumococco è uno dei principali batteri del genere Streptococcus sul piano clinico; come detto, sussiste una certa variabilità in termini di espressione clinica di sede e gravità delle patologie ad eziologia pneumococcica, potendosi passare da forme a decorso assolutamente favorevole come infezioni dell’alto tratto respiratorio a condizioni gravi come alcune forme di polmonite e meningite pneumococcica. Peraltro, lo pneumococco rappresenta anche uno dei principali batteri responsabili di patologie infettive di competenza otorinolaringoiatrica, come la sinusite e l’ otite media purulenta. Difatti, nel gergo otorinolaringoiatrico, lo pneumococco insieme con Moraxella catharralis e Haemophilus influenzae è parte del cosiddetto “trio infernale”.
1) POLMONITI PNEUMOCOCCICHE Lo pneumococco è uno dei principali agenti eziologici delle polmoniti comunitarie , cioè una categoria epidemiologica delle polmoniti, precisamente di tutte quelle infiammazioni su base infettiva del polmone che intervengono in ambiente extra-ospedaliero. In particolar modo, due sono i quadri clinico-patologici che possono verificarsi nel caso delle polmoniti pneumococciche, in considerazione dell’efficacia del sistema immunitario nel contenere l’infezione pneumococcica: si passa da quadri cosiddetti di polmonite lobare nei soggetti normoergici a casi di broncopolmonite più generalizzata in soggetti defedati anziani o in neonati. La polmonite lobare è una patologia infiammatoria del polmone su base infettiva, precisamente pneumococcica, che interviene in soggetti normoergici dopo una prima sensibilizzazione pneumococcica, a seguito della quale si riscontra una massiva risposta del sistema immunitario che partecipa nello scandire le quattro fasi caratteristiche e sincrone della polmonite lobare stessa, che vengono definite dal punto di vista anatomopatologico. In termini morfologici, si definisce lobare dal momento che la patologia colpisce un singolo lobo polmonare e ivi rimane confinata, dando luogo ad una flogosi fibrinosa che evolve nella propria storia naturale in quattro fasi che tuttavia oggi non si osservano più per via dell’avvento della terapia antibiotica. La prima fase della polmonite lobare è definita stadio dell’ingorgo emorragico : in questa fase si assiste ad un iniziale rialzo termico associato alla presenza di un aumento della consistenza del polmone, apprezzabile alla percussione, dal momento che il normale suono polmonare chiaro diviene sempre più ottuso; il murmure vescicolare fisiologico all’ascoltazione non è apprezzabile ed è sostituito da un soffio bronchiale. Viene definita fase dell’ingorgo emorragico dal momento che si osserva in tal caso una congestione del circolo capillare del polmone ed uno stravaso emorragico all’interno degli alveoli e tanto è vero questo che la tosse è tipicamente produttiva e determina espulsione di un espettorato rugginoso. Successivamente, la consistenza del polmone aumenta ulteriormente, in quello che prende il nome di stadio dell’epatizzazione rossa , nel quale si assiste ad un aumento della fagocitosi macrofagica e allo stravaso di fibrina: alla percussione il polmone produce un suono ottuso , tipico degli organi parenchimatosi come il fegato, appunto. Nella successiva fase, chiamata stadio dell’epatizzazione grigia , si riscontra un massivo aumento della chemiotassi neutrofila e successivamente si va incontro al cosiddetto stadio della risoluzione critica. Solitamente, nei pazienti normoergici con sistema immunitario pienamente competente, la terapia antibiotica porta ben presto alla risoluzione della malattia, che tuttavia può determinare una serie di complicanze come ad esempio
