Baixe Carcinogênese e outras Notas de estudo em PDF para Biomedicina, somente na Docsity!
Carcinogênese QuímicaCarcinogênese Química Produção de alterações do material genético, contido em células Produção de alterações do material genético, contido em célulasgerminativas ou somáticas, implicando em risco genético potencialgerminativas ou somáticas, implicando em risco genético potencialpara as gerações futuras e risco potencial de câncer para a geraçãopara as gerações futuras e risco potencial de câncer para a geraçãoatual;atual; Histórico: Æ 1700: Ramazzini descreveu alta incidência de câncer de mama em freiras Æ 1775: Percival Pott observou incidência de câncer de escroto em trabalhadoresde limpeza de^ chaminés.^ (1º^
descrição^ de^ cancer
ocupacional)
Æ^ 1892: Butlin confirmou os trabalhos de Pott ao verificar alta incidência decâncer escrotal nos meninos que trabalhavam fazendo limpeza das chaminés. Æ^ Durante o século XIX, a indústria química incluindo, óleos
lubrificantes e
corantes^ foram^ responsabilizadas
pelo^ aumento^ na^
incidência^ de^ câncer
de
bexiga,^ pele,
pulmão^
entre^ outros.
Æ^ Hoje ??
Æ Definições: Æ^ O câncer descreve um subconjunto de lesões observadas a partir dasneoplasias. Æ^ A neoplasia é definida como uma alteração herdada do tecido queapresenta um crescimento relativamente autônomo. (Pitot, 1986).
Æ^ Os
pontos críticos desta definição são (1) os aspectos herdados a nível de
células somáticas
ou germinativas^ e (2) a autonomia relativa das células neoplásicas refletindo a
regulação
anormal da expressão genética. As neoplasias ou neoplasmas podem ser benígnos ou malígnos. Adistinção crítica está relacionada ao crescimento metastático observadopara os malígnos. Æ^ As metástases são crescimentos secundários das células a partir doneoplasma primário. O Câncer é uma neoplasia malígna, onde o termotumor descreve os espaços ocupados pelas lesões que podem ser ounão neoplásicos.
Carcinógenos químicos Orgânicos
CarcinógenosquímicosInorgânicos
TOXICOLOGIA GENÉTICA • Então, de acordo com o tipo de dano causado no materialgenético as substâncias são classificadas como: • Mutagênicas: causam mutações. • Clastogênicas: causam aberrações cromossômicas. • Aneugênicas: causam aneuploidia. ¾ MUTAGÊNESE: Processo que origina mutações espontâneas, ouinduzidas por agentes físicos, químicos ou vírus.Inclui:• Mutação Gênica^ – são trocas na seqüência do DNA em um gene;• Aberrações Cromossômicas^
-^ são^ trocas^
na^ estrutura cromossômica;• Alterações Numéricas (Aneuploidia)
- envolvem perdas ou ganhos de cromossomos inteiros.
São modificações na seqüência do DNA, resultantes de uma falha na replicação, no Conceito de Mutaçãomovimento, ou no reparo do DNA.
- A freqüência é de 1 a cada 10
6 divisões celulares.
- As mutações podem ocorrer em qualquer região do DNA.• A suscetibilidade a mutações é proporcional ao tamanho do gene.• Ocorrem com mais freqüência em locais chamados sítios quentes
(hotspots):
Mutações Gênicas 5045403530252015105 0 25pb 75pb 125pb^ 175pb^ 225pb
275pb Número demutações Distância ao longo do gene lac da
E. coli hotspot
Mutações Espontâneas • São as resultantes de operações celulares normais ou de interaçõesaleatórias com o ambiente. • Sua freqüência é característica de cada organismo sendodenominada de nível basal.
- São agentes que danificam o DNA, causando as denominadas mutações induzidas
,^ que
podem ter efeitos devastadores sobre as células. • Agentes mutagênicos que causam câncer são denominados carcinogênicos. • Diversos^ são^ os^ agentes
mutagênicos,^ incluindo
viroses,^ agentes^ químicos,
luz
ultravioleta, radicais livres e radiações ionizantes. • A eficiência de um agente mutagênico é avaliada com base na elevação do número demutações que ele proporciona acima do nível basal
Agentes Mutagênicos
Desaminação da adenina em hipoxantina O HNO^ e seus precursores, promovem reações de^2 desaminação das bases. Estes compostos sãousados como conservantes alimentares.
Agentes alquilantes são importantes agentesquimioterápicos, como o nitrogênio mostardamecloretamina, onde a alquilação do N7 da Gfavorece^ a^ formação^ de
seu^ tautômero enólico e, consequentemente, o pareamentoentre G e T.
O^ etilmetanosulfonato (EMS) adiciona
grupos etil às bases, Agentes Alquilantes alterando o pareamento das mesmas.
Agentes Hidroxilantes^ Agentes hidroxilantes, como a hidroxilamina,adicionam grupos -OH às bases alterando oseu pareamento
Mecanismos de Reparo • São mecanismos utilizados para reconhecer e corrigir o dano na estrutura do DNA. • Tais mecanismo são muito similares: Reconhecimento da região distorcida na fita danificada Remoção da região distorcida com formação de uma fenda Preenchimento da fenda pelos nucleotídios corretos
Xeroderma pigmentosumpigmentosum (XP)^ Xeroderma^ Xeroderma pigmentosum (XP)
(XP)
- É uma doença autossômica recessiva.• Paciente apresenta extrema fotosensibilidade.• O risco do paciente em desenvolver câncer depele está aumentado entre 1000-2000 vezes.• Ocorre mutação em um dos vários genesenvolvidos nos mecanismos de reparo do DNA.
Efeitos da Mutação
Inserção Ocorre quando há adição de um ou mais nucleotídeos ao DNA. Se não gerar um códon determinação pode-se gerar uma proteína com uma seqüência de aminoácidos maior. Normal^ 5´^ C C A^ C A G
U G G^ A G U^ C G A^
Pro -^ Gln -^ Trp -^ Ser
-^ Arg Mutante^ 5´^ C C A
C A G^ U G G^ A^ A G^
U C G^ A^ 3´
Pro -^ Gln -^ Trp -^ Lys
-^ Ser Deleção Ocorre quando há remoção de um ou mais nucleotídeos do DNA
Aberrações Cromossômicas
- envolvem quebras e rearranjos nos cromossomos, ou perdas ou duplicações do materialgenético. Podem ser: a) Devido à perda ou reduplicação de alguns genes:^ - Deleção^ ex: ABCDEFG
ABFG - Duplicação ex: ABCDEFG ABCDCDEFG b) Devido à uma alteração do arranjo dos genes:- Translocação: 2 cromossomos, ABCDEFG
e HIJK^ trocam partes originando novos cromossomos, ABCDJK
e HIEFG.
-^ Inversão: a posição de um bloco de genes é modificada por uma rotação de 180º.ex: ABCDEFG^
AEDCBFG
-^ Transposição:^ um
bloco^ de^ genes^ é^ deslocado
para^ uma^ nova^ posição
no
cromossomo.ex: ABCDEFG^
ADEFBCG
Carcinogênese Química Bases Moleculares do Câncer Princípios Básicos: ¾ O dano genético não-letal é o cerne da carcinogênese; ¾ Duas classes de^ genes^ reguladores
normais,^ os^ proto- oncogenes promotores de crescimento e os genes supressoresde inibição do crescimento canceroso, são os alvos principaisdo dano genético; ¾ Outra evidência, é que uma terceira categoria de genes, os quecontrolam a morte celular programada, ou apoptose, tb sãoimportantes na carcinogênese.
Carcinogênese QuímicaCarcinogênese Química Gene^ P53^ previne^
a^ propagação^ de^ células danificadas. Após a tradução, a ptn P53 acumula-seno núcleo e liga-se ao DNA fazendo com que ascélulas permaneçam em G1. Esta pausa no ciclocelular permite que o reparo de DNA ocorra. Se osmecanismos^ de^ reparo
falharem,^ a^ P^
não permitirá^ que^ as^ células
se^ dividam^ e^ produzirá apoptose.Com^ a^ perda^ do^
gene^ P53,^ as^ células Gene^ P53^ previne^ permaneceram capazes de replicar o DNA alterado,o que ocasionará a fixação da mutação.
a^ propagação^ de^ células danificadas. Após a tradução, a ptn P53 acumula-seno núcleo e liga-se ao DNA fazendo com que ascélulas permaneçam em G1. Esta pausa no ciclocelular permite que o reparo de DNA ocorra. Se osmecanismos^ de^ reparo
falharem,^ a^ P^
não permitirá^ que^ as^ células
se^ dividam^ e^ produzirá apoptose.Com^ a^ perda^ do^
gene^ P53,^ as^ células permaneceram capazes de replicar o DNA alterado,o que ocasionará a fixação da mutação.
