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CITOESQUELETO
ヾ( ￣▽ ￣) SHAOLIN
MICROFILAMENTOS
FUNÇÃO
Filamentos de actina , 7 a 9 nn: determinam a forma da superfície da célula e locomoção da célula. Algumas dessas são estruturas dinâmicas, como os lamelipódios e os filopódios que as células usam para explorar o território e para se movimentarem. Arranjos mais estáveis permitem que as células fiquem aderidas a um substrato subjacente e permitem a contração dos músculos. Os feixes regulares do estereocílio na superfície de células do ouvido interno contém feixes de filamentos de actina que vibram como hastes rígidas em resposta ao som, e as microvilosidades, organizadas de modo semelhante na superfície de células epiteliais intestinais, ampliam enormemente a área de superfície apical para aumentar a absorção de nutrientes.
Filamentos intermediários, 10 a 12 nn : proporcionam resistência mecânica revestem a face interna do envelope nuclear, formando uma espécie de gaiola protetora para o DNA da célula; no citosol, esses filamentos são trançados sob a forma de fortes cabos que mantêm as camadas das células epiteliais unidas ou que auxiliam a extensão dos longos e fortes axônios das células neuronais. Eles também permitem a formação de determinados apêndices resistentes, como os pelos e as unhas. As subunidades de filamentos intermediários são simétricas e, portanto, não formam filamentos polarizados com duas extremidades diferentes, não catalisam a hidrólise de nucleotídeos. podem se dissociar rapidamente quando necessário. Na mitose, por exemplo, cinases fosforilam as subunidades, levando à sua dissociação.
Microtúbulos, até 25nn: determinam o posicionamento das organelas delimitados por membrana, promovem o transporte intracelular e formam o fuso mitótico que segrega os cromossomos durante a divisão
celular. Os microtúbulos, que são frequentemente encontrados em arranjos citoplasmáticos que se estendem para a periferia da célula, podem rapidamente reorganizar-se para formar um fuso mitótico bipolar durante a divisão celular. Eles podem também formar cílios, que funcionam como chicotes de impulsão ou dispositivos sensoriais na superfície das células, o u feixes firmemente alinhados que servem como pistas para o transporte de materiais sobre longos axônios neuronais., organização celular , ‘’ rede de trilhos’’ Obs : são os filamentos mais grossos
Polaridade Celular
Além de formar protrusões estáveis na superfície das células especializadas, o citoesqueleto também é responsável pela polarização geral das células, permitindo que elas apresentem diferenças entre suas regiões superiores e inferiores ou anteriores e posteriores. A informação de polaridade que é transmitida pela organização do citoesqueleto é muitas vezes mantida durante toda a vida útil da célula. As células epiteliais polarizadas usam arranjos organizados de microtúbulos, filamentos de actina e filamentos intermediários para manter as diferenças essenciais entre a superfície apical e a superfície basolateral. As células também devem manter uma forte aderência entre si para permitir que esta camada única de células atue de maneira eficiente como barreira física.
MICROFILAMENTOS-ACTINA
-células musculares. células enterócitas responsáveis pela gênese dos pseudópodes, das microvilosidades, do anél-contrátil. Encontrados no córtex celular - ancorados na membrana plasmáticas; Modelos de actina alfa-actina é expressa apenas nas células musculares beta-actina e a gama-actina são encontradas, em conjunto, em quase todas as células não musculares.
Subunidade Actina F (filamentosa) é um arranjo de actina G, unidos de modo cabeça-cauda e formando uma hélice rígida;ligada a um ADP Actina G (globular) é um polipeptídio associado a uma molécula de ATP/ADP
As subunidades de actina unem-se em um arranjo tipo cabeça-cauda para formar uma hélice rígida, dextrógira, que forma uma estrutura de aproximadamente 8 nm de largura (o menor entre os filamentos) chamada actina F ou actina filamentosa. Estrutura Extremidade (-) : também referida como ´´extremidade da ponta´´, atraí nucleotídeos lentamente , se dissociam Extremidade (+) : também referida como ´´extremidade da pena ´´, atraí nucleotídeos rapidamente que sã Esses nomes são uma alusão a uma flecha
Figura 16-11 Estruturas de um monômero de actina e de um filamento de actina. (A) O monômero de actina possui um nucleotídeo (ATP ou ADP) ligado a uma profunda fenda no centro da molécula. (B) Arranjo de monômeros em um filamento constituído por dois protofilamentos, mantidos juntos por contatos laterais, e que se enrolam um ao outro como duas fitas paralelas de uma hélice, com uma torção repetida a cada 37 nm. Todas as subunidades de um filamento apresentam a mesma orientação. (C) Fotomicrografia eletrônica de filamento de actina em coloração negativa. (C, cortesia de Roger Craig. Os filamentos de actina individualmente são bastante flexíveis. As proteínas acessórias provocam interligações e agrupam os filamentos em feixes, originando estruturas de actina de maior escala que são muito mais
“forma D” também referente ao nucleotídeo ligado (ADP).
- Quando o nucleotídeo é hidrolisado, grande parte da energia livre liberada pela clivagem da ligação fosfato-fosfato é armazenada no polímero. Isso faz a alteração de energia livre para a dissociação de uma subunidade de polímero da forma D mais negativa que a alteração de energia livre para a dissociação de uma subunidade de polímero na forma T.
- Por outro lado, se a concentração de subunidades é menor do que as concentrações críticas para ambas as formas T e D do polímero, então a hidrólise poderá ocorrer antes que a próxima subunidade seja adicionada, e ambas as extremidades do filamento. Sob concentrações intermediárias das subunidades de actina, é possível que a velocidade de adição de subunidades seja mais rápida do que a hidrólise de nucleotídeos na extremidade mais (+), porém mais lenta do que a hidrólise de nucleotídeos na extremidade menos (-). Nesse caso, a extremidade mais (+) do filamento permanecerá na conformação T, enquanto a extremidade menos (-) adotará a conformação D. O filamento, então, sofre uma adição líquida de subunidades na extremidade mais (+), enquanto simultaneamente perde subunidades na extremidade menos (-). Isso leva a uma propriedade característica do filamento denominada rolamento. Sob uma concentração intermediária particular de subunidades, o crescimento do filamento na extremidade mais (+) se encontra exatamente balanceado pela dissociação de subunidades da extremidade menos (-). Nessas condições, as subunidades alternam rapidamente entre os estados livre ou ligado ao filamento, enquanto o comprimento total do filamento permanece inalterado. Esse ponto de “rolamento de repouso” requer consumo constante de energia sob a forma de hidrólise de ATP.
- Ao diminuir a taxa de concentração de monômeros de actina e troca-los por filamentos já formados ocorrerá mais facilmente pois independe do processo de nucleação.
- A instabilidade dos pequenos agregados de actina cria uma barreira cinética para a nucleação. Quando a polimerização é iniciada, essa barreira resulta em uma fase de retardo, durante a qual não são formados filamentos. Durante essa fase de retardo, no entanto, alguns dos pequenos agregados instáveis conseguem fazer a transição para uma forma mais estável que se assemelha a um filamento de actina. Isso leva a uma fase de alongamento rápido do filamento, durante a qual subunidades são rapidamente adicionadas às extremidades dos filamentos nucleados (Figura 16-13A).
PRINCIPAIS PROTEÍNAS ACESSÓRIOS DO CITOESQUELETO DE ACTINA QUE PODEM CONTROLAR A POLIMERIZAÇÃO E ORGANIZAÇÃO DOS FILAMENTOS
- Algumas proteínas de ligação com a actina podem manipular controle espacial e temporal da disponibilidade do monômero, da nucleação do filamento, do alongamento e da despolimerização.
-as células contêm proteínas que se ligam aos monômeros de actina e tornam a polimerização muito menos favorável.
Timosina: Retarda o processo de crescimento de um microfilamento. Processo: liga-se a monômeros de actina para bloqueá-los, não permitindo associações nem à extremidade (+), nem à (-) dos filamentos de actina, além de não poderem hidrolisar ou modificar os nucleotídeos aos quais estão ligados.
Profilina: Acelera o crescimento de um microfilamento. Processo: Liga-se à face do monômero de actina que é oposta à fenda de ligação do ATP, ao mesmo tempo em que deixa exposto o sítio do monômero que se liga à extremidade (+). A profilina é liberada assim que o monômero se liga ao filamento de actina. Ademais, a porfilina
compete com os sítios de ligação com a timosina. Profilina e Timosina competem pelo reconhecimento pela ligação a monômeros de actina individuais. Portanto regular a atividade da profilina é, também, regular a taxa de polimerização da actina. Entre eles, a fosforilação da profilina e a sua ligação a fosfolipídeos inositol.
Efeitos da timosina e da profilina na polimerização da actina. Um monômero de actina ligado à timosina é estericamente impedido de ligar-se e alongar a extremidade mais (1) de um filamento de actina (esquerda). Um monômero de actina ligado à profilina, por outro lado, é capaz de prolongar um filamento (direita). A timosina e a profilina não podem, ambas, ligarem-se a um único monômero de actina ao mesmo tempo. Em uma célula na qual a maioria dos monômeros de actina está ligado à timosina, a ativação de uma pequena quantidade de profilina pode produzir uma rápida organização dos filamentos. Como indicado (imagem inferior), a profilina se liga a monômeros de actina que são transitoriamente liberados do conjunto de monômeros ligados à timosina, encaminha-os para as extremidades mais (1) dos filamentos de actina, e é então liberada e reciclada para novos ciclos de alongamento do filamento
NUCLEAÇÃO DA ACTINA
Complexo Arp 2/3( iniciador da extremidade -) mesmo tempo auxilia a adição de novas subunidades a essa extremidade.
mais (+) do filamento de actina. A orientação oposta das cabeças no filamento espesso torna eficiente o deslizamento, um em relação ao outro, dos pares de filamentos de actina em orientação oposta, contraindo o músculo. No músculo esquelético, em que filamentos de actina cuidadosamente arranjados estão alinhados em arranjos de “filamentos finos” em torno dos filamentos grossos de miosina, o deslizamento dos filamentos de actina, controlado por ATP resulta em uma poderosa contração. As células musculares cardíacas e lisas contêm moléculas de miosina II organizadas de modo semelhante, apesar de estas serem codificadas por genes diferentes.
Processo do rigor – mortis ( no caso de não ter ATP) Sentido do + MIOCARDIOPATIA DILATADA E ACTINA Uma alteração gênica nos filamentos de actina cardíaca promove a miocardiopatia dilatada(doença do músculo do coração que impede o bombeamento adequado de sangue para o corpo, causando arritmias, coágulos de sangue), recomendado a análise do histórico familiar do paciente que apresenta essa enfermidade.
MICROTÚBULOS
São polímeros da proteína tubulina. A subunidade de tubulina é, em si, um heterodímero formado por duas proteínas globulares intimamente relacionadas chamadas alfa-tubulina e beta- tubulina , sendo as subunidades firmemente unidas por ligações não covalentes. Cada monômero alfa ou beta tem um sítio de ligação para uma molécula de GTP(molécula energética ). O GTP ligado à alfa-tubulina encontra-se fisicamente ligado à interface do dímero e nunca é hidrolisado ou substituído; ele pode, portanto, ser considerado parte integrante da estrutura do heterodímero de tubulina. O nucleotídeo na beta-tubulina, em contraste, pode estar sob a forma de GTP ou GDP e é passível de substituição no dímero de tubulina solúvel (não polimerizado).
ESTRUTURA
É uma estrutura cilíndrica oca construída a partir de 13 protofilamentos paralelos, cada um composto de heterodímeros de alfa e beta- tubulina empilhados cabeça à cauda e enoveladas em forma de um tubo. O décimo terceiro filamento é iniciador , Ao longo do eixo longitudinal do microtúbulo, o “topo” de uma molécula de beta-tubulina forma uma interface com a “base” de uma molécula de alfa-tubulina da subunidade heterodimérica adjacente. Essa interface assemelha-se bastante à interface que mantém os monômeros alfa e beta unidos na subunidade dimérica e apresenta uma alta energia de ligação. Perpendicularmente a essas interações, são formados contatos laterais entre protofilamentos vizinhos. Nessa dimensão, os principais contatos laterais ocorrem entre
monômeros de mesmo tipo (alfa-alfa e beta- beta). Como os contatos longitudinais e laterais são repetidos durante a polimerização, um leve desemparelhamento entre os contatos laterais dá origem à rede de microtúbulos helicoidal. Visto que múltiplos contatos nesse arranjo mantêm unidas a maior parte das subunidades de um microtúbulo, a adição ou a perda de subunidades ocorre quase exclusivamente nas extremidades do microtúbulo_._ Esses contatos múltiplos entre subunidades fazem os microtúbulos serem rígidos e difíceis de serem flexionados , o que os torna os elementos estruturais mais rijos e resistentes encontrados na maioria das células animais. Portanto, a própria rede de microtúbulos tem uma polaridade estrutural distinta, com as alfa-tubulinas expostas na extremidade menos e as beta-tubulinas expostas na extremidade mais. Da mesma forma que para os filamentos de actina, a orientação regular e paralela de suas subunidades dá origem à polaridade estrutural e dinâmica dos microtúbulos, com as extremidades mais (+) crescendo e encolhendo mais rapidamente.
subunidades livre, é chamada instabilidade dinâmica. A mudança do crescimento para o encurtamento é chamada de catástrofe, enquanto a mudança para o crescimento é chamada de resgate.
- As subunidades de tubulina com GTP ligado ao monômero beta produzem protofilamentos retos que interagem entre si por contatos laterais fortes e regulares.
- A hidrólise de GTP para GDP está associada, no entanto, a uma discreta alteração conformacional na proteína, que provoca uma flexão nos protofilamentos.
- Em um microtúbulo em rápido crescimento, a capa de GTP parece restringir a curvatura dos protofilamentos, e as extremidades parecem lineares. No entanto, quando as subunidades terminais têm seus nucleotídeos hidrolisados, essa restrição é abolida, e os protofilamentos curvos afastam-se..
Quepe GTP : região de tubulinas ligadas por mais tempo ao GTP , evitando a catástrofe no processo.
A
Anel de γ-tubulina A formação de um microtúbulo requer a interação de vários heterodímeros de tubulina, a concentração das subunidades de tubulina necessária para a nucleação espontânea de microtúbulos é muito alta. Portanto, a nucleação dos microtúbulos requer a ajuda de outros fatores. Enquanto alfa e beta-tubulinas são unidades fundamentais dos microtúbulos, outro tipo de tubulina, chamado y-tubulina, está presente em quantidades muito menores do que alfa e beta-tubulina e está envolvido na nucleação do crescimento dos microtúbulos. Os microtúbulos são geralmente nucleados a partir de uma localização intracelular específica conhecida como um centro organizador dos microtúbulos (MTOC) onde y-tubulina é encontrada em maior concentração A nucleação depende em muitos casos do complexo do anel da y-tubulina (y-TuRC). Dentro desse complexo, duas proteínas acessórias ligam-se diretamente à y- tubulina, juntamente com várias outras proteínas que ajudam a criar um anel espiral de moléculas de y-tubulina, o qual serve como molde para gerar um microtúbulo com 13 protofilamentos.
Muitas células animais têm um único e bem definido MTOC, chamado centrossomo, que está localizado próximo ao núcleo, e a partir do qual os microtúbulos são nucleados nas suas extremidades menos (-), enquanto as extremidades mais (+) apontam para fora e continuamente sofrem aumento e encurtamento. Um centrossomo geralmente recruta mais de 50 cópias de y-TuRC. Além disso, as moléculas de y-TuRC são encontradas no citoplasma, e os centrossomos não são absolutamente necessários para a nucleação de
microtúbulos, visto que sua destruição através de um pulso de laser não impede que ocorra a nucleação dos microtúbulos em outras partes da célula. Uma ampla variedade de proteínas com capacidade de ancoragem do
y-TuRC no centrossomo já foi identificada, mas os mecanismos que ativam a nucleação dos microtúbulos em MTOCs e em outros locais da célula ainda não estão completamente compreendidos
no ultimo par do gama -tubulina há 14 , todavia enovelam-se na forma de espiral , ficando um escondido no processo.
Principais proteínas acessórias presentes no citoesqueleto dos microtúbulos A polimerização e a despolimerização são reguladas por proteínas acessórias que auxiliam na estabilização dos filamentos e determinam quando os processos ocorrem.
Proteínas que agem sobre os dímeros αβ de tubulina: Estatmina (evita associação das subunidades), +TIPs (pode ligar as extremidades mais a membranas) Proteínas que agem sobre os microtúbulos: Catanina (quebra microtúbulos), MAPs (estabiliza microtúbulos) Ciensina 13: Se liga às extremidades mais dos microtúbulos, incentivando a despolimerização. XMPA215: Une-se aos microtúbulos, bloqueando a despolimerização (fortalece as ligações)
A cinesina 13 não consegue andar por cima dos microtúbulos. Caso ande por cima dos microtúbolos provoca a catastrofe. Duas classes principais de proteínas motoras em microtúbulos: as cinesinas e as dineínas. A cinesina-1(núcleo para fora ) tras, também chamada de “cinesina convencional” onde carrega organelas delimitadas por membrana do corpo celular em direção ao terminal do axônio, movendo-se na direção da extremidade mais (+) dos microtúbulos. A cinesina-1 é semelhante à miosina II, pois possui duas cadeias pesadas por motor ativo; essas cadeias formam dois domínios motores globulares de cabeça que são mantidos ligados por uma cauda alongada super torcida que é responsável pela dimerização da cadeia pesada. Uma cadeia leve da cinesina-1 se associa com cada cadeia pesada através de seu domínio de cauda e medeia a ligação à carga. Assim como a miosina, a cinesina faz parte de uma grande superfamília de proteínas na qual o elemento em comum é o domínio motor. Na cinesina-1 , pequenos movimentos no sítio de ligação ao nucleotídeo regulam a ligação e a dissociação do domínio motor de cabeça a uma região longa de ligação. Isso faz a segunda cabeça ser arremessada para frente ao longo do protofilamento mais perto da extremidade mais (+) do
mais (+).
IMPORTANCIA DOS MICROTUBULOS
NA DIVISÃO CELULAR
A polimerização do fuso mitótico depende da reorganização do arranjo dos microtúbulos interfásicos para formar um novo arranjo bipolar de microtúbulos, com suas extremidades menos (-) concentradas nos polos e suas extremidades mais (+) sobrepostas no centro da célula ou conectadas aos cromossomos. Em todos os eucariotos, o evento central da mitose – a segregação dos cromossomos – depende de uma máquina complexa e bela denominada fuso mitótico. O fuso é um arranjo bipolar de microtúbulos, que separa as cromátides-irmãs na anáfase, segregando, com isso, os dois conjuntos de cromossomos a extremidades opostas da célula, onde eles são empacotados em dois núcleos-filhos. O núcleo do fuso mitótico é um arranjo bipolar de microtúbulos, no qual as extremidades menos (-) estão orientadas aos dois polos do fuso, e as extremidades mais (+) se irradiam para fora dos polos. As extremidades mais (+) de alguns microtúbulos chamados microtúbulos
interpolares sobrepõem-se com as extremidades mais (+) de microtúbulos de outro polo, resultando em uma rede antiparalela na região média do fuso. As extremidades mais (+) de outros microtúbulos – os microtúbulos do cinetocoro– são ligadas aos pares de cromátides-irmãs em grandes estruturas proteicas chamadas de cinetocoros, que estão localizados no centrômero de cada cromátide- irmã. Por fim, muitos fusos também contêm microtúbulos astrais que se irradiam a partir dos polos e contatam o córtex da célula, ajudando no posicionamento do fuso na célula. Na maioria das células somáticas animais, cada polo do fuso é orientado em uma organela proteica denominada centrossomo. Cada centrossomo consiste em uma matriz de material amorfo (chamada de matriz pericentriolar) que cerca um par de centríolos. A matriz pericentriolar nucleia um arranjo radial de microtúbulos, com suas extremidades mais (+) de crescimento rápido projetando-se para fora e suas extremidades menos (-) associadas ao centrossomo. A matriz contém uma série de proteínas, incluindo proteínas motoras dependentes de microtúbulos, proteínas com estrutura em super-hélice que ligam os motores ao centrossomo, proteínas estruturais e componentes do sistema de controle do ciclo celular. Mais importante, ela contém complexos em anel de y-tubulina, os quais são os componentes principais responsáveis pela nucleação dos microtúbulos.
FILAMENTOS INTERMEDIÁRIOS:
-Principal representante é a queratina
ESTRUTURA todos os membros da família dos filamentos intermediários são proteínas alongadas com um domínio de a-hélice central conservado contendo 40 ou mais motivos heptâmeros repetidos que formam uma estrutura estendida supertorcida com outro monômero (ver Figura 3-9). Um par de dímeros paralelos associa-se de forma antiparalela produzindo um arranjo tetramérico (Figura 16-67). Diferentemente das subunidades de actina e de tubulina, as subunidades dos filamentos intermediários não contêm um sítio de ligação para um nucleotídeo Organizam-se em formas de feixe. o filamento intermediário organizado não apresenta uma estrutura polarizada, tão importante para os filamentos de actina e para os microtúbulos. Os tetrâmeros são empacotados lateralmente, formando um filamento que agrega oito protofilamentos paralelos, feitos a partir dos tetrâmeros
Figura 16-67 Modelo de polimerização dos filamentos intermediários. O monômero mostrado em (A) pareia
