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Ferro
Marly Augusto Cardoso
HISTÓRICO
A anemia era conhecida clinicamente no século XVII como clorose. Em 1832, o médico francês Pierre Blaud publicou um trabalho relatando seu sucesso no tratamento da clorose, uma condição freqüentemente encontrada na época em mulheres jovens com fraqueza e polidez. Neste estudo, Blaud avaliou 30 pacientes com "descoloração sanguínea" que responderam a uma dose de até 12 comprimidos por dia de sulfato ferroso mais carbonato de potássio (320:320 mg/ comprimido). Atualmente, sabe-se que esta combinação é pouco absorvida devido à formação de um precipitado insolúvel de carbonato ferroso. O tratamento prescrito por Blaud obteve sucesso graças à quantidade excessiva de ferro. Isso suscitou inúmeros estudos clínicos e experimentais posteriores sobre a importância do ferro no tratamento da clorose, descrita como anemia ferropriva somente no final do século XIX. A partir de 1880, análises de ferro foram sistematicamente realizadas em vários alimentos, fezes urina e em diferentes órgãos. No início do século XX, vários pesquisadores acreditavam que a hemoglobina (Hb), por ser uma molécula grande e complexa, não teria o ferro inorgânico como precursor. Por várias gerações, alimentos vegetais (por exemplo, espinafre) e a gema do ovo foram recomendados como boas fontes de ferro da dieta. Somente a partir de 1930 estudos isotópicos de balanço de ferro comprovaram que o ferro desses alimentos é relativamente insolúvel no intestino delgado e pouco absorvido pelo homem. A utilização do ferro inorgânico na síntese de Hb foi comprovada em 1932, e desde então o sulfato ferroso é 0 tratamento oral de escolha na deficiência de ferro.^1
CARACTERISTICAS QUIMICAS
O elemento ferro (Fe) existe na natureza em duas formas estáveis e reversíveis: ferro ferroso (Fe2+) e ferro férrico (Fe3+). Esta característica química básica explica a essencialidade e a toxicidade do Fe. Como esses dois estados diferem somente na mudança de um simples elétron, o ferro é muito utilizado em reações de transferência de elétrons. A transferência de elétrons na cadeia respiratório mitocondrial ocorre através da oxidação e redução do Fe contido nos citocrornos. Muitas oxidases, peroxidases, deidrogenases e moléculas ligadas ao oxigênio (tais como a hemoglobina e a mioglobina) dependem da presença de Fe em seu sítio ativo. Entretanto, o Fe pode também ser prejudicial aos tecidos por catalisar a conversão de peróxidos de hidrogênio em radicais livres, que atacam as membranas celulares, proteínas e DNA. A Figura 16.1 apresenta a estrutura química do grupo heme com o Fe no centro do anel porfirínico.
METABOLISMO
Absorção
O grau de absorção de Fe pode variar consideravelmente, dependendo da abundância das reservas corporais de Fe, da forma e quantidade de Fe dos alimentos e da combinação dos alimentos da dieta. A maior diferença no balanço de Fe entre crianças e adultos está no grau de sua dependência do Fe da dieta. No homem adulto, aproximadamente 95% do Fe necessário para a produção de hemácias é reciclado da degradação de hemácias senescentes e somente 5% provem da dieta. Por outro lado, estima-se que crianças de 1 ano de idade, por sua velocidade de crescimento, utilizam menos de 70% do Fe das hemácias senescentes, e cerca de 30% de suas necessidades de Fe devem ser fornecidas pela dieta. Inúmeras evidências indicam que a absorção de Fe ferroso ocorre preferencialmente em relação ao Fe férrico, mas o mecanismo exato in vivo ainda não foi esclarecido. O ambiente intraluminal favorece a disponibilidade de Fe ferroso, uma vez que, em pH acima de 2, Fe férrico sofre hidrólise, precipitando-se. Apenas o Fe solúvel, em moléculas de heme ou ligado a quelatos de baixo peso molecular, pode ser absorvido. A absorção ocorre principalmente no duodeno e jejuno proximal. A Figura 16.2 apresenta os carreadores envolvidos neste processo de absorção de Fe iônico, Fe heme e lactorrina (presente no leite materno) através da membrana da orla em escova.
Figura 16.1 Estrutura química do grupo heme com o ferro no centro do anel porfirinico encontrado na hemoglobina, mioglobina, citocromos, peroxidases e citocromo oxidase.
Estudos clássicos demonstram que o Fe ligado à Hb e o Fe iônico são absorvidos por vias distintas, uma vez que fatores como acidez e agentes quelantes não afetam a absorção intestinal do Fe heme. O grupo heme é liberado da Hb durante digestão intraluminal, e após captação do grupo heme pela mucosa intestinal o Fe heme é liberado do anel porfirínico pela enzima heme-oxigenase (Fig. 16.3).
que se ligam ao Fe formando um complexo insolúvel, impedindo sua captação pelas células intestinais da orla em escova. Como o Fe heme permanece protegido dentro do complexo porfirínico antes de sua captação pela mucosa, ele não interage com fatores da dieta, e por isso sua absorção não é afetada pela composição da refeição. A regulação da absorção de Fe envolve comunicação entre o estado das reservas de Fe corporal e a atividade eritropoiética.^2 Aceitando-se que há excreção mínima de Fe, os níveis de Fe corporais podem ser regulados pela absorção intestinal. Sob condições fisiológicas apropriadas, há um bloqueio da absorção de Fe pelas proteínas transportadoras de Fe da mucosa intestinal A identificação de receptores de transferrina nas membranas basal e lateral das células intestinais e seu aumento na deficiência de Fe sugerem papel para a transferrina da mucosa na aceleração da absorção de Fe através dessas células.
Distribuição e armazenamento
O homem adulto possui cerca de 35 a 45 mg de Fe por kg de peso corpóreo. Mulheres em idade fértil apresentam reservas organicas menores de Fe em função das perdas sanguíneas habituais com a menstruação. Mais de 60% do teor de Fe no organismo humano é incorporado à hemoglobina durante o desenvolvimento de precursores eritróides até a formação dos eritrócitos maduros. A captação do ferro do eritrócito é altamente dependente de endocitose mediada por receptores da transferrina. O restante do Fe corpóreo é encontrado nos hepatócitos e macrófagos do sistema reticuloendotelial (SRE), que servem de reservatário de Fe. Os macrófagos do SRE ingerem eritrócitos senescentes e degradam a hemoglobina (Hb) para liberação do Fe, incorporando-o à transferrina para ser reutilizado. Este processo é indispensável para o balanço normal de Fe em seres humanos (Fig. 16. 4). A concentração de Hb fornece uma boa referencia da gravidade da deficiência de Fe tanto em animais como em seres humanos. Em ratos, alguns compostos que contêm Fe, tais como o citocromo C e a mioglobina do músculo esquelético, tornam-se depletados em grau semelhante à Hb não somente na anemia por deficiência de ferro grave, mas também quando a anemia é mais leve. Em termos de seqüencia do desenvolvimento da deficiência de Fe nos tecidos, a concentração de citocromo C da mucosa intestinal é reduzida mais precocemente do que a concentração de Hb. A explicação para esse falo está provavelmente relacionada à maior velocidade de renovação das células da mucosa intestinal em relação às hemácias (em seres humanos, 2 dias x 120 dias, respectivamente).^4 O balanço de Fe é alcançado no organismo pela regulação da absorção de Fe e reciclagem eficiente das reservas corporais de Fe. O homem adulto possui de 3 a 5 g de Fe corporal total distribuídos em dois compartimentos: o Fe funcional e de estoque. A Hb, mioglobina e certas enzimas constituem compartimentos funcionais. O Fe da Hb corresponde de 1,5 a 3 g. O Fe de estoque varia de 0,3 a 1,5 g.6 A quantidade de ferro absorvido equivale teoricamente à quantidade perdida e, em um adulto normal, chega a 1 mg/dia. Na deficiência severa de Fe, a quantidade de Fe absorvido da dieta aumenta até 4 mg/dia. As perdas obrigatórias de Fe decorrem da descamação epitelial, perdas urinárias e fecais. As perdas de Fe da secreção de suor e bile são muito pequenas. A menstruação e a gravidez produzem um desequilíbrio deste sistema com depleção das reservas de Fe em
mulheres em idade reprodutiva. Cerca de 20 mg de Fe são perdidos a cada ciclo menstrual e de 500 a 1.000 mg em cada gravidez.^6 O Quadro 16.1 apresenta uma estimativa das necessidades diárias de Fe absorvido segundo sexo, idade e estado fisiológico.^7
Figura. 16.4 Distribuição do ferro em adultos. Em condições de equilíbrio, 1 a ~ mg de ferro são absorvidos e excretados diariamente. O ferro da dieta é absorvido pelos enterócitos no duodeno. Na circulação, o ferro é transportado ligado à transferrina. A maior parte do ferro corporeo é incorporada à hemos globina. Cerca de 10 a 15% é encontrado nas fibras musculares (na mioglobina) e em outros tecidos (enzimas e citocromos). O ferro é armazenado no sistema reticuloendotelial no fígado, principalr^l^ler^lte, baço e medula óssea.
O Fe iônico é extremamente tóxico e por isso apresenta-se ligado a proteínas de transporte (transferrina) ou de armazenamento (ferritina, hemossiderina). A maior proteína transportadora de Fel transferrina, é uma, 13-1-globulina com peso molecular de 79.500. É um polipeptídio simples com dois sítios de ligação para Fe férrico e, por isso, pode apresentar-se como uma molécula diférrica, monoférrica ou como apotransferrina sem Fe. O maior sítio de síntese é o fígado, mas pequenas quantidades são sintetizadas por vários tecidos extra-hepáticos, incluindo cérebro, coração, baço, rim, músculo, testículos, glândula mamaria e timo. 3
em indivíduos ou populações. No entanto, quando utilizados de forma isolada, nenhum deles é suficientemente sensível ou específico.^8
Avaliação das reservas de Fe
Para finalidades clínicas, as reservas de Fe podem ser avaliadas qualitativamente pelo exame histológico do teor de hemossiderina de esfregados de medula óssea. Os esfregaços são examinados antes e depois da coloração com ferrocianeto de potássio. Os resultados são geralmente classificados como níveis de Fe ausentes, reduzidos, normais ou aumentados.^9 Técnicas isotópicas podem também ser utilizadas. Uma quantidade de traço de Fe^55 é introduzida no plasma para marcar a Hb de hemácias circulantes. Durante a fagocitose dessas células pelo sistema reticulo endotelial, o Fe marcado se mistura com o Fe dos tecidos, diminuindo a atividade específica do Fe da Hb. Após completa mistura, é possível calcular o Fe tecidual total miscível.^8 Todos esses métodos têm sido superados em estudos populacionais pela medida da ferritina sérica (FS) e, mais recentemente, pela dosagem de receptor de transferrina sérica (RT). A medida de RT, baseada no mesmo princípio imuno enzimático utilizado na determinação da FS, não sofre alterações importantes na presença de processos inflamatórios ou na doença hepática e tem sido indicada como índice confiável de avaliação da deficiência de Fe tecidual.^10
Avaliação do fornecimento de Fe para medula óssea
A concentração de Fe sérico se refere ao Fe no plasma ligado à transferrina A transferrina é freqüentemente avaliada pela sua capacidade de se ligar ao Fe - capacidade total de ligação com Fe (CTLF). Geralmente, os parâmetros de transporte de Fe não se alteram até que as reservas de Fe sejam completamente exauridas. A CTLF pode sofrer aumento de Fe, mas é menos sensível que as alterações de FS.^9 A protoporfirina é o complexo que se combina com Fe para formar Hb. A falta de Fe para o desenvolvimento das hemácias reduz a síntese de heme e resulta na acumulação de protoporfirina IX nas hemácias circulantes. A protoporfirina eritrocitária livre (PEL) aumenta após varias semanas de eritropoiese deficiente em Fe. Em inquéritos epidemiológicos, valores acima de 700 μg/L de sangue total ou 3 μg/g de Hb indicam deficiência do fornecimento de Fe à medula óssea.^7
Indicadores de anemia
O estágio avançado da deficiência de Fe está associado à diminuição significativa da concentração de Hb no sangue. Geralmente, somente quando o nível de Hb (ou hematócrito) diminui abaixo dos pontos de corte preestabelecidos segundo sexo, idade ou estado fisiológico (gravidez) pode-se considerar um individuo anêmico. Há evidencias de que, em média, a concentração de Hb entre indivíduos negros seja aproximadamente 0,5g/dL menor em todas as faixas etárias, exceto talvez no período perinatal. O hábito de fumar é outra variável de confusão na distribuição dos valores de Hb, sugerindo-se na prática clínica um aumento de O,4 g/dL nos pontos de corte para classificação de Hb para
fumantes. No Quadro 16.2 são apresentados os valores de Hb indicativos de anemia preconizado pela OMS.^7 Características morfológicas das hemácias fornecem informações da severidade da anemia. Os índices hematatimétricos mais utilizados são volume corpuscular médio (VCM = concentração de Hb/ hematócrito) e hemoglobulina média corpuscular média (HMC = concentração de Hb/ número de hemácias). Em adultos, valores de VCM menores que 85 fl e HCM menores que 27 pg indicam deficiência de hemácias microcíticas-hipocromicas.^10
A medida da distribuição do tamanho das hemácias, utilizada para detectar diferentes graus de anisocitose, tem sido considerada um sensível indicador no diagnóstico diferencial de anemias rnicrocíticas. A Hb é um composto de Fe essencial, e um aumento em sua concentração após ensaio terapêutico com Fe pode ser considerado evidencia de deficiência de Fe. Um aumento de Hb acima de 1 g/dL em resposta ao tratamento oral ou parenteral com Fe é às vezes considerado significativo, mas um aumento acima de 2 g/dL é muito mais confiável.^6
Escolha de indicadores para avaliação das reservas orgânicas de Fe em uma população
A utilização dos indicadores depende de participação da população, custo e complexidade dos testes. Certas técnicas, como biópsia de medula óssea ou fígado, flebotornia e estudos isotópicos, são obviamente impraticáveis em inquéritos populacionais devido aos procedimentos traumáticos ou invasivos. Os ensaios terapêuticos com Fe são viáveis, mas difíceis na prática em estudos populacionais, especialmente por longos períodos de tempo. Em uma população teoricamente sadia, somente amostras sanguíneos são aceitáveis; no entanto, recomendam-se coletes de sangue com mínimo volume possível e de forma não-traumática. As principais qualidades dos indicadores de deficiência de Fe podem ser estabelecidas a partir da sensibilidade, especificidade e variabilidade dos testes (analítica e biológica). A sensibilidade de um indicador de deficiência de Fe pode ser definida como probabilidade de um indivíduo deficiente em Fe ser identificado como tal através desse indicador. A Hb e/ou sinais clínicos de anemia correspondem a um estágio mais
CAUSAS E CONSEQUENCLAS DA DEFICIENCIA DE Fe
A deficiência de ferro é um estado no qual há redução da quantidade total de ferro corporal até a exaustão das reservas de ferro e o fornecimento de ferro é insuficiente para atingir as necessidades de diferentes tecidos, incluindo as necessidades para formação de EIb dos eritrócitos. A anemia por deficiência de ferro (ADF) é conceitualmente uma parte da deficiência de ferro e se refere à condição de fornecimento insuficiente de ferro à medula óssea, com conseqüente redução da concentração sanguínea de Hb. O estado anêmico pode apresentar origens diversas: hereditário (hemoglobinopatias, enzimopatias), síndromes hemolíticas ou de origem nutricional, entre outras causas. A Organização Mundial da Saúde (OMS) definiu anemia nutricional como um "estado em que a concentração de hemoglobina sangüínea é anormalmente baixa em conseqüência da carência de um ou mais nutrientes essenciais, qualquer que seja a origem desta carência".^7 As anemias nutricionais compreendem as carências de nutrientes como ferro, ácido fálico, vitamina B 12 e cobre (com função eritropoiética), vitaminas C e E (relacionadas a estados hemorrágicos) e vitamina A (relacionada à diferenciação celular das hemácias e à mobilização de ferro do sistema reticulo endotelial) Mais de 2 bilhões de pessoas no mundo são deficientes em ferro, com uma prevalência total estimada de 40% da população mundial.^7 Dentre as populações de risco para a anemia ferropriva, as crianças em idade pré-escolar constituem um grupo altamente vulnerável à deficiência de ferro, o que suscita grande preocupação em saúde pública pelos prejuízos que acarreta no desenvolvimento dessas crianças. Os sintomas comuns da deficiência de ferro neste grupo incluem: comprometimento do desenvolvimento mental, dificuldades no crescimento e desenvolvimento físico, reduzidas atividade física e produtividade e aumento na freqüência de morbidades, dentre outros.^7 No Brasil, estudos de prevalência realizados em São Paulo Ais décadas de 1980 e 1990 observaram aumento substancial (de 36% para 47%) da prevalência de anemia em crianças entre 6 meses e 5 anos de idade.ll Na infância, a deficiência de ferro é mais prevalente em crianças de 6 a 12 meses de idade, quando há aumento da ordem de 50 a 70% das necessidades de ferro para prover o crescimento de tecidos. No primeiro ano de vida, a necessidade de ferro a ser absorvido é comparável à estimada para um homem adulto, sugerindo um risco de deficiência maior, dado que a ingestão de ferro tende a ser proporcional à ingestão de energia, que por sua vez é proporcional ao tamanho corporal.^3 Outros determinantes da deficiência de ferro e anemia ferropriva na população infantil são a duração da amamentação e a dieta de desmame inadequada. O leite materno contém ferro com biodisponibilidade excepcionalmente alta. Ainda assim, durante os primeiros meses de vida, o leite materno não provê quantidade de ferro suficiente para atingir as demandas de eritropoiese rápida, ocorrendo a mobilização das reservas orgânicas do bebe para atingir suas necessidades, sendo necessário introdução de alimentos que atendam às demandas de ferro a partir dos 6 meses de vida. A transição da amamentação exclusiva para os alimentos da família representa um período onde as crianças estão muito vulneráveis, pois nesta fase o bebê necessita de alimentos complementares apropriados com alta densidade energética e de nutrientes de alta biodisponibilidade. 14 Além disso, a curta duração da amamentação exclusiva, com
oferta precoce de alimentos pobres em ferro, aumenta o risco de deficiência de ferro na infância. A introdução precoce do leite de vaca, por exemplo, tem sido apontada como fator de risco para a deficiência de ferro, pois, além de seu baixo conteúdo em ferro, pode causar sangramento gastrintestinal. 7 As infestações parasitárias podem desempenhar também importante papel na etiologia da anemia ferropriva em áreas tropicais. Outras infecções, crônicas ou recorrentes, podem interferir na ingestão ou utilização do ferro. Estas infecções incluem a diarréica crônica e a malária.^13 Estudos realizados na Amazônia Ocidental Brasileira nos últimos 10 anos sugarem a malária e a deficiência de ferro alimentar como as principais causas subjacentes à maior parte dos casos de anemia, de elevada prevalência em várias faixas etárias.^5 A malária ocasiona a ruptura dos eritrócitos parasitados^7 lise auto-imune dos eritrócitos parasitados e normais, hiperfunção reticulo endotelial, comprometimento da eritropoiese^7 podendo a infecção malárica agravar uma deficiência de ferro preexistente.l Na gestação, a deficiência de ferro está associada a efeitos adversos múltiplos para a mãe e para o bebê, incluindo risco para hemorragias e mortalidade materna e infantil perinatal. A OMS estima que mulheres em idade fértil apresentem algum grau de deficiência de ferro e que mais da metade das gestantes nos países em desenvolvimento sofrem de anemia. Uma redução de 30% da capacidade de trabalho tem sido observada em homens e mulheres com deficiência de ferro. Implicações econômicas da deficiência de ferro e as várias estratégias de intervenção para seu controle e prevenção sugerem que a fortificação de alimentos e a suplementação dirigida a grupos-alvo são particularmente efetivas. Distúrbios de absorção de Fe raramente causam deficiência de Fel exceto em pacientes com gastrectomia parcial ou com síndromes de má absorção. Aproximadamente 50% dos pacientes parcialmente gastrectomizados desenvolvem anemia ferropriva; entretanto, estes indivíduos respondem ao tratamento oral com sais de Fe.5 Perdas sangüíneas de várias fontes são causas freqüentes de deficiência de Fe. A menstruação é a mais provável em mulheres de 15 a 45 anos. A causa da ADF no homem adulto e na mulher após a menopausa relaciona-se a perdas sanguíneas gastrintestinais crônicas por lesões ulcerativas secundárias a úlcera péptica, ingestão de aspirina, infecções parasitárias, processos inflamatórios e neoplasias. Perdas respiratórias e do trato geniturinário são muito pouco freqüentes. 5 7 Sabe-se que a anemia associada a corredores fundistas deve-se a perdas sanguíneas, provavelmente relacionadas a isquemia gastrintestinal e rompimento de hemácias por ação mecânica da contração muscular. O tratamento com Fe medicamentoso deve ser utilizado em todos os pacientes com diagnóstico clinico-laboratorial de anemia, uma vez que as modificações da dieta por si sós não podem corrigir a anemia ferropriva. O tratamento de escolha é a administração oral de Fe. A administração parenteral deve ser indicada em pacientes com intolerância ao Fe oral. A dose de tratamento depende da gravidade da anemia. A correção da anemia ocorre geralmente em 4 a 6 meses, devido, principalmente, à diminuição da absorção de Fe após aumento da concentração sanguínea de Hb.^7
biodisponibilidade do Fe do leite de vaca esteja relacionada à alta concentração de cálcio e fosfoproteínas juntamente com a baixa concentração de vitamina C em relação à composição química do leite humano. 17 Dietas ocidentais contem cerca de 6 mg de Fe/ 1.000 quilocalorias, estimando-se um consumo diário de 12 a 18 mg de Fe em muitos indivíduos. Em relação às modificações da dieta para melhorar a biodisponibilidade do Fel a OMS7 recomenda as seguintes estratégias para aumentar as reservas orgânicas de Fe através da dieta: `
- Aumentar o consumo de Fe Leme;
- Aumentar o consumo de vitamina C e outros estimuladores da absorção de Fe nas refeições;
- Separar o consumo dos inibidores da absorção de Fe (chá, café, alguns cereais, leite e derivados) em 1 a 2 horas após as principais refeições ricas em Fe (almoço e jantar);
- Consumir leite e derivados entre as refeições principais (desjejum e lanche da tarde).
RECOMENDAÇOES NUTRICIONAIS
O Quadro 16 descreve as recomendações da OMS para ingestão de Fe em função da biodisponibilidade da dieta.^7 Em geral, as dietas de baixa biodisponibilidade são compostas à base de cereais com pouco teor de vitamina C; nas dietas de biodisponibilidade intermediária predominam alimentos vegetais com alguma quantidade de proteínas de origem animal e vitamina C, e as dietas de alta biodisponibilidade se caracterizam por predomínio de proteínas de origem animal e alto consumo de frutas frescas (fontes de vitamina C). A fortificação de alimentos não substitui necessariamente a suplementação com Fe nem as modificações da dieta, mas, se efetiva a longo prazo, pode aumentar as reservas de Fe de uma população. Os programas de fortificação devem identificar uma fonte de Fe biodisponível não-reativo e veículos (alimentos) adequados à fortificação. Em alguns casos, a fortificação pode ser dirigida a grupos vulneráveis, por exemplo alimentos de desmame. A fortificação com Fe é tecnicamente mais difícil, uma vez que as formas biodisponíveis de Fe são quimicamente reativas e produzem muitas vezes efeitos indesejáveis quando adicionadas aos alimentos. No Brasil, a partir de 18 de junho de 2004, as farinhas de trigo e milho utilizadas em alimentos industrializados (massas, pões, salgadinhos e bolachas) passaram a ser enriquecidas com 4,2 mg de Fe para cada 100 g do produto, de acordo com determinação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
