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Introducción
En 1963, Reye y cols. describieron un cuadro clínico, teóricamente adquirido, y posterior a una infección por virus herpes y/o Influenzae A y B caracterizado por un fracaso hepático agudo con encefalopatía progresiva. El cuadro clínico incluía e incluye: vómitos, desorienta- ción, pérdida de conciencia, respiración anor- mal, convulsiones en ausencia de signos foca- les neurológicos y de meningitis, con hepato- megalia progresiva sin ictericia que anatomo- patológicamente expresaba una degeneración grasa microvesicular hepática y en ocasiones miocárdica y renal. Posteriormente, en 1974, Lovejoy^1 , describió cinco estadios clínicos dependiendo del grado de encefalopatía, y el pronóstico empeoraba a medida que aumen- taba la afectación neurológica, siendo la causa de la muerte habitualmente la encefalopatía y el enclavamiento cerebral. Bioquímicamente se evidenciaban y se evidencian: hipogluce- mia en el 50-60% de los casos, hiperamone- mia en el 90% de los casos, trastornos de coa- gulación, aumento de transaminasas, acidosis láctica, aumento de creatincinasa en el 50- 70% de los casos, estudio de LCR sistemática- mente normal y aumento de ácidos grasos libres de cadena corta en plasma (Nyhan y Sweetman, 1975)^2 , con disminución de citru- lina y arginina, y aumento de glutamina, ala- nina y lisina plasmáticos.
A lo largo de estas cuatro últimas décadas, paralelamente, se ha desarrollado el conoci- miento bioquímico del metabolismo interme- diario, sus vías, sus interrelaciones, sus con-
troles, el comportamiento de las enzimas cla- ves, sus bases genéticas moleculares, etc..., y lo que hace 40 años, e incluso hace 15 años, carecía de causa se ha ido conociendo, como siempre poco a poco, y en la actualidad el diagnóstico etiológico del síndrome de Reye es un hecho en el 95% de los casos, siendo ciertos errores congénitos del metabolismo las causas más frecuentes.
El hepatocito es una auténtica “multinacional de síntesis y distribución”. Sus funciones están encaminadas a mantener:
- Un aporte de sustratos energéticos para el cerebro (glucosa y/o en su defecto cuerpos cetónicos), músculo (alanina y cuerpos cetónicos), eritrocitos (glucosa) y demás células. Para ello el hepatocito tiene una serie de vías de:
— Síntesis de glucógeno (glucogenogéne- sis como almacenamiento de glucosa).
— Síntesis de glucosa a partir de: glucóge- no (glucogenólisis), lactato, alanina, piruvato y glicerol (gluconeogénesis) y monosacáridos (de galactosa y de fruc- tosa).
— Síntesis de cetonas (3-OH-butirato y acetoacetato) a partir de los ácidos gra- sos libres (FFA) de diferente longitud de cadena, que se trasportan a la mito- condria del hepatocito para ser β-oxi- dados, dando lugar a la síntesis de ace- til-CoA, que a su vez tiene tres funcio- nes primordiales:
Síndrome de Reye: fracaso mitocondrial hepático
agudo con encefalopatía. Etiología metabólica
M. Marínez-Pardo y F. Sánchez Valverde
- Activa la piruvatocarboxilasa, pri- mera enzima de la gluconeogénesis, a partir de piruvato, lactato y alani- na.
- Es uno de los sustratos de la N-ace- tilglutamato sintetasa (NAGS), que sintetiza N-acetilglutamato (NAG) a partir de acetil-CoA más glutamina. El NAG es el activador a su vez de la carbamilfosfato sinte- tasa, primera enzima del ciclo de la urea que transforma un metabolito altamente tóxico, el amonio, en carbamilfosfato, a partir del cual los metabolitos intermedios del ciclo de la urea no lo son. El ciclo ter- mina sintetizando: arginina (indis- pensable para activar la NAGS), ornitina (aminoácido indispensa- ble para reciclar el ciclo de la urea y para la síntesis de pirimidinas) y urea (con la que eliminamos el exceso de nitrógeno del metabolis- mo intermediario).
- Es el sustrato indispensable para la síntesis hepática de cuerpos cetóni- cos por cetogénesis, que serán transportados al cerebro y al mús- culo para que, a través de la cetóli- sis en estos órganos, se utilicen como sustratos energéticos alterna- tivos a la glucosa.
- Una adecuada síntesis de proteínas: de albúmina, de coagulación, de transporte, de defensa, de protección de proteólisis.
- Una adecuada síntesis de 12 L-aminoáci- dos, a partir de 8 L-aminoácidos esenciales que ingerimos (valina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, triptófano, treonina y fenilalanina, VILLMe TTiene Fe), para ser utilizados en la síntesis de proteínas,
hormonas, neurotransmisores, acetilCoA, ATP, purinas y pirimidinas.
- Varios sistemas de detoxificación de pro- ductos potencialmente tóxicos: alcoholes, amonio, ácidos orgánicos, homocisteína, colorantes, aminas, drogas, medicamen- tos, aminoácidos.
- Funciones del peroxisoma del hepatocito: metabolismo de ácidos grasos de cadena muy larga y larga (β y ω-oxidación), sínte- sis del colesterol, peroxidaciones, etc.
6.- Síntesis de vitaminas como cofactores de reacciones enzimáticas del metabolismo intermediario: vitaminas A, B1, B2, B6, B12, C, D, E, biotina (H) y K.
- Hidrólisis ácida lisosomal de grandes moléculas por enzimas lisosomales.
- Funciones REDOX para utilización de su propia energía a través de la cadena respi- ratoria mitocondrial del hepatocito.
- Regulación de todas las funciones depen- diendo de las necesidades del organismo y del “momento metabólico”, ya que no es lo mismo estar en ayunas (favorecerá la glucogenólisis, gluconeogénesis y β-oxida- ción mitocondrial) que recién comido (se activa la glucogenogénesis).
Todas estas funciones, que muy someramente se han enunciado, son indispensables para la vida, y, es más, el control de todas ellas debe- rá ser perfecto. Cualquier fallo genético con- dicionará en mayor o menor grado una altera- ción específica del hepatocito, que se traduce en un cuadro clínico determinado y en rela- ción con la función afectada. Así, por ejem- plo, si existe una alteración en la β-oxidación mitocondrial de ácidos grasos, no se sintetiza acetil-CoA por lo que no se activa la gluco-
Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
un déficit del complejo IV de cadena res- piratoria mitocondrial, 2 defectos de la gluconeogénesis (déficit de fructosa 1-6- bifosfatasa), un déficit de cetogénesis (3- OH3 metilglutárico aciduria) y una paciente heterocigoto para déficit de orni- tín transcarbamilasa, con infección por citomegalovirus. En todos ellos la biopsia hepática mostró microesteatosis, sobrevi- viendo al episodio agudo 9 de ellos, falle- ciendo 3 (un déficit de 3-OH-acildeshi- drogenasa de acidos grasos de cadena larga con déficit del complejo IV de cadena res- piratoria, la paciente con varicela y el déficit de ornitín transcarbamilasa).
d) En 1998, G. Martinez i Rubio^7 en su tesis doctoral habla de varios pacientes españo- les con déficit de 3-OH-acil-deshidroge- nasa de ácidos grasos de cadena larga y déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media que debutan como un sín- drome de Reye.
Por ello puedo afirmar que en el síndrome de Reye la causa más común, en mi expe- riencia, fue una enfermedad metabólica, que si no se busca en el comienzo de la enfermedad, quizá no se encuentre, ya que a veces los metabolitos anómalos sola- mente pueden objetivarse en situaciones de descompensación metabólica.
Fisiopatología del síndrome de
Reye de etiología metabólica
1. Defectos de la β -oxidación mitocondrial de ácidos grasos libres y de la cetogéne- sis. Hay implicadas en ellas unas 20 enzi- mas, de las que haremos un pequeño recuerdo bioquímico en las figuras 1 y 2 y cuyos déficits pueden verse en la tabla I.
La fisiopatología puede acoplarse a cual- quiera de ellas, por lo que lo haremos conjuntamente ya que en todas hay: a) Defecto de síntesis de acetil-CoA o de cuerpos cetónicos: — No se activa la gluconeogénesis hepática a partir de piruvato: hipo- glucemia + acidosis láctica.
— No se sintetizan cuerpos cetóni- cos: hipocetosis y pérdida de sustratos energéticos alternativos a la glucosa. — No se sintetiza NAG, no se activa el ciclo de la urea y se acumula amonio: hiperamonemia. b) El exceso de acidos grasos acilados (FFAcil-CoA) no se pueden β- oxidar en las mitocondrias, acumulándose en éstas (microesteatosis hepática y/o mus- cular/ miocárdica/ renal) , llegando a producir roturas mitocondriales. El exceso de FFAcil-CoA de diversa lon- gitud de cadena (muy larga, larga, media y corta), se pueden ω-oxidar en los peroxisomas dando lugar a la for- mación de ácidos grasos dicarboxíli- cos (“dioicos”). Tanto los FFAcil- CoA como sus correspondientes “dioicos” se esterifican con carnitina (“acilcarnitinas”), dando lugar a un déficit de carnitina libre y aumentan- do la esterificada, y con glicina (“acil- glicinas”) , que pueden identificarse en plasma y en orina, respectivamente, para ayudarnos al diagnóstico. c) El sistema de transporte de carnitina se inhibe por el exceso de acilcarni- tinas de cadena larga y media , lo que conduce a un déficit de carnitina total, aumentando la toxicidad de los FFAcil-CoA.
Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
Esta patología la describieron en España en el año 1984 J.A. del Valle, M.J. García y cols., está ampliada por G. Martínez en su tesis doc- toral y por G. Martínez, A. Ribes, P. Briones y cols., en 1998^8 , y está resumida en el año 2000 por Ch. A. Stanley y en el 2001^9 , por L.
Peña Quintana y P. Sanjurjo Crespo^10 , y por Ch.R Roe y J. Ding^11.
- Defectos de gluconeogénesis a partir del piruvato. Son cuatro enzimas las que pue- den estar afectadas. La piruvato-carboxila-
Hepatología
Figura 1. Oxidación mitocondrial de los FFA. Ciclo de la carnitina. TC: transportador citoplasmático de la carnitina. FFA: ácido graso de cadena > 12 carbonos. CPT 1: carnitinpalmitoil transferasa 1. CPT 2: carnitinpalmitoil transferasa 2.
(Plasma) Carnitina FFA
(Membrana citoplasmática) (TC) (TFFA)
(Citoplasma) FFA-binding ATP (Acil-CoA-sintetasa)
ADP
Acetil-CoA FFAcil-CoA Carnitina
(Membrana mitocondrial) (CPT 1) FFAcil-carnitina (Traslocasa) Carnitina (CPT 2)
Acetil-CoA
(Mitocondria)
FFAcil-CoA
Hepatología
TABLA I. Déficits enzimáticos en la betaoxidación mitocondrial, sintomatología asociada
Trastorno de
TFFA
TC
CPT I
Traslocasa
CPT II (grave)
CPT II (adulto)
SCAD
MCAD
VLCAD
SCHAD (muscular)
SCHAD (hepática)
LCHAD
Trifuncional
Complejo II. ETFQo. (glutárico II) y /ó de sus componentes
MAD sensible a riboflavina
2-4 dieonil- reductasa
TFFA: transportador de ácidos grasos de cadena larga y muy larga. TC: transportador citoplasmático de carnitina. CPT I y II: carnitinpalmitoiltransferasa I y II. SCAD: acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena corta. MCAD: acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media. VLCAD: acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena muy larga. SCHAD: 3-OH acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena corta. LCHAD: 3-OH acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga. ETF: electrotransfer flavoproteína. MAD: acil-CoA deshidrogenasa múltiple (asociado a complejo II / ETF Qo)pero cuya actividad se recupera con riboflavina. SIDS: síndrome de muerte súbita. HELLP: hepatopatía con hemólisis y plaquetopenia en embarazadas de fetos con déficit de la betaoxidación mitocondrial (especialmente deficiencia de 3-OH acildeshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga y/ó déficits de enzima trifuncional).
Hipoglucemia
Sí (++)
Sí (+)
Sí (++)
Sí (++)
Sí (++)
No
Sí (+)
Sí (+++)
Sí (+)
Sí (+)
Sí (++)
Sí (+++)
Sí (+++)
Sí (+++)
±
No
Cetonuria
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
±
Sí (+)
(-)
(-)
Sí (+)
Sí (+)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
Miocardiopatía
No
Sí
Sí (+++)
++++
Sí (+++)
No
Sí (+)
No
Sí (+++)
Sí (+)
No
Sí (+++)
Sí (+++)
Sí (++)
No
(-)
Miopatía
No
Sí (+)
Sí
Sí (+)
Sí (++)
Sí (+++)
Sí (+++)
No
Sí (+++)
Sí (++)
±
Sí (++)
Sí (++)
Sí (++)
Sí (")
Sí (+++)
Hepatopatía
Sí (+++)
Sí (+)
Sí (+++)
Sí (++)
Sí (++)
No
Sí (++)
Sí (++)
Sí (++)
No
Sí (++)
Sí (+++)
Sí (+++)
Sí (++)
Sí (+)
No
Hiperamonemia
±
Sí (+)
Sí (+)
Sí (++)
No
Sí (+)
Sí (++)
±
±
Sí (+)
Sí (++)
Sí (++)
Sí (+)
Sí (")
No
Reye/otros
±
Sí /SIDS/ fibroelastosis
Sí / tubulopatía/ SIDS
Sí / arritmia/ SIDS
Sí /quistes renales
NO/ mioglobinuria
Sí /SIDS
Sí /SIDS
Sí / mioglobinuria/SIDS
±
Sí /SIDS
Sí /SIDS/retinopatía HELLP materno
Sí /SIDS/ mioglobinuria
Sí SIDS/ quistes renales
Sí
No
sa (PC), la fosfoenolpiruvato carboxicina- sa (PEPCK), la fructosa 1-6-bifosfatasa I (Fr1-6-biPasa I) y la glicerolcinasa (GlK). En todos los defectos de gluconeogénesis:
a) Hay síntesis de acetil-CoA en la betaoxi- dación mitocondrial:
— Se activa la gluconeogénesis, pero si no hay actividad PC, PEPCK, Fr 1-6-biPasa o GlK, se bloquea en algún sitio la síntesis de glucosa: hipoglucemia.
— Se sintetiza NAG: no suele haber hiperamonemia.
— Se sintetizan cuerpos cetónicos: hay cetosis, pero puede ser negativa por exceso de malonil-CoA cito- plasmático con inhibición de la carnitinpalmitoiltransferasa I en déficits de Fr1-6-bifosfatasa, (Van den Berghe, 2001)^12.
b) Se acumulan productos intermedios de gluconeogénesis/glucólisis, especialmente fructosa 1-6-bifosfato, glucosa 6-fosfato, triosasfosfato, altamente tóxicos para el hepatocito (aumento de transaminasas) que derivan en ácido úrico a través del ciclo de las pentosas → síntesis de purinas (hiperuricemia) y en exceso de lactato por glucólisis (hiperlactacide- mia) , (Steinmann B., Gitzelmann R. y Van den Berghe G., 2001)^13.
- Acidemias orgánicas (Ogier de Baulny H., Saudubray J.M., 2001)^14. El exceso de ácidos orgánicos de menos de 5C se esteri- fica con carnitina (acilcarnitinas) y/o con glicina (acilglicinas), pudiendo dar lugar a un bloqueo de la β-oxidación mitocon- drial por déficit de carnitina y su corres- pondiente fisiopatología ya explicada. Las
acidemias orgánicas suelen cursar con sín- tesis de cetónicos, excepto aquellas secun- darias a déficit de la cetogénesis: déficits de 3-OH3-metilglutaril-CoA sintetasa y de 3-OH3-metilglutaril-CoA liasa, en los que no existe síntesis de 3-OH-butirato ni de acetoacetato. En las acidemias orgáni- cas, especialmente en la acidemia propió- nica y en la metilmalónica, puede haber hiperamonemia por inhibición directa del ácido orgánico acumulado sobre la NAGS del ciclo de la urea.
- Defectos de la cadena respiratoria mito- condrial y citopatías mitocondriales. El defecto de síntesis de energía puede dar lugar a una hepatopatía, miopatía y ence- falopatía simulando un cuadro clínico de síndrome de Reye. El déficit explícito del complejo II de cadena respiratoria mito- condrial (déficit del electron transfer fla- voproteína (ETF) (Ramos J.M., Martínez- Pardo M. y cols. 1995)^15 condiciona direc- tamente un déficit múltiple en la β-oxida- ción mitocondrial de todos los ácidos gra- sos libres de diferente longitud de cadena (muy larga, larga, media y corta) ya que todas las acil-CoA deshidrogenasas de la β-oxidación mitocondrial de ácidos grasos se acoplan al complejo II de cadena respi- ratoria mitocondrial (figura 2).
- El ácido acetilsalicílico (aspirina) se metaboliza como salicilil-CoA a través de la β -oxidación mitocondrial de ácidos grasos de cadena media y corta, y el ácido valproico lo hace como valproil-CoA por la misma vía. Quizá por esta causa, ambos medicamentos han estado y están relacio- nados con casos clínicos de síndrome de Reye en los que es posible que exista ade- más una alteración del metabolismo inter- mediario tan sutil que sólo se manifiesta
Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
TABLA II. Qué determinaciones indispensables hay que efectuar para el diagnóstico metabólico y por qué hay que hacerlas, en pacientes con diagnóstico de sospecha de síndrome de Reye
Hipoglucemia: glucemia en sangre total venosa/arterial < 45 mg/dl (< 2,5 mM), glucemia en plasma < 43 mg/dl, la glucemia capilar es orientativa pero no concluyente. Hipocetosis: si en plasma, la relación FFA (mM) / c. cetónicos (mM)(3-OH-butirato + acetoacetato) > 1,5 en hipoglucemia. Normocetosis: relación FFA( mM) / c. cetónicos (mM) entre 0,5-1,3 en hipoglucemia. Hipercetosis: relación FFA (mM) / c. cetónicos (mM) < 0,5 en hipoglucemia. Hiperlactacidemia: lactato en sangre extraída sin hipoxia > 2,5 mM (> 22 mg/dl). Hiperamonemia: amonio en sangre extraída sin hipoxia > 50 μmol/l (> 90 μg/dl). Si es > 250- μmol/l, alto riesgo de enclavamiento cerebeloso (no efectuar punción lumbar). 3-OH-butirato(3-OH-b) y acetoacetato (acac): su concentración plasmática depende de la edad y de las horas de ayuno. En hipoglucemia es normal que estén aumentados entre 0,5-3,5 mM el 3-OH-b y entre 0,2 y 1,5 mM el acac, siendo la relación 3-OH-b/acac de 2-3, y la relación FFA/3-OH-b+acac en normocetosis. FFA: en hipoglucemia los FFA deben ser > 0,6 mM (indica que se están movilizando desde los adipocitos). Cuando los FFA en hipoglucemia son < 0,5 mM, hay que sospechar hiperinsulinemia ó defectos hormonales como causa de hipoglucemia. Carnitinemia: Total: (carnitina libre + carnitina esterificada): normal entre 30-60 μmol/l. Libre: carnitina sin esterificar: normal entre 20-40 μmol/l. Acilcarnitinas en plasma: nos identifican exactamente los defectos en la β-oxidación mitocondrial y las acidemias orgánicas, como causas metabólicas del síndrome de Reye. Aminoácidos: nos ayudan al diagnóstico diferencial de los trastornos del ciclo de la urea, del síndrome HHH, de la β-oxidación mitocondrial, de los trastornos de la gluconeogénesis y de las acidemias orgánicas. Acido úrico: está aumentado junto con el lactato en hipoglucemias por defecto de la gluconeogénesis en las que el amonio plasmático suele ser normal. En ocasiones puede estar también aumentado en defectos graves de síntesis de energía. pH y gases: nos indica si existe acidosis metabólica o no, que junto con los demás datos nos lleva al diagnóstico de sospecha de la causa metabólica del síndrome de Reye. Ácidos orgánicos en 1ª orina: indispensables para el diagnóstico diferencial de las causas metabólicas del síndrome de Reye. Cetonuria: es un método rápido y “barato” de sospechar la causa metabólica de un síndrome de Reye. EKG-EcoCG y Rx tórax: la presencia de miocardiopatía nos hace pensar en una acidemia orgánica o en un defecto de la β-oxidación mitocondrial; las alteraciones del ritmo cardiaco nos pueden hacer sospechar un defecto del ciclo de la carnitina. Fondo de ojo: la retinopatía pigmentaria aparece en los defectos de β−oxidación de ácidos grasos de cadena larga y en las citopatías mitocondriales. Tomografía axial computarizada o resonancia magnética: cerebral, siempre que esté en nuestras posibilidades, ya que nos informa del edema parcheado en hiperamonemias, en los defectos de mielinización en los déficits del complejo II y en los cuadros de necrosis de núcleos centrales en las citopatías mitocondriales.
Hepatología
damos dosis farmacológicas, independien- temente del peso:
Riboflavina (vit. B2): 50-100 mg/8 horas
Biotina(vit. H): 10 mg cada 8 horas
Piridoxina (vit. B6): 100 mg cada 8 horas
Tiamina (vit. B1): 100 mg cada 8 horas Hidroxicobalamina (OH-B12): si se sos- pecha metilmalónico acidemia: 2 mg i.m./día.
Vitamina K: si hay trastornos de coagula- ción.
Si estuviera en nuestra mano, administrar coenzima Q10 a dosis de 10 mg/kg/día v.o. para mejorar REDOX mitocondrial como aceptor de electrones.
5. Tratamiento con L-carnitina i.v. (reparti- da como máximo cada 4-6 horas), en caso de hemodiálisis y exanguinotransfusión debe ponerse al finalizar la sesión.
a) Si se sospecha deficiencia de CPT I, traslocasa, LCHAD y/o de enzima tri- funcional de la β-oxidación mitocon- drial de ácidos grasos de cadena larga (miocardiopatía - miopatía - retinopa- tía - hepatopatía), utilizar a dosis de 30 mg /kg/día, ya que puede ser peligrosa en mayor dosis.
b) En defectos de transporte citoplasmáti- co de carnitina, la dosis puede ser de 200 - 400 mg/kg/día.
c) En los defectos de VLCAD, MCAD, SCAD, SCHAD, MAD, complejo II (ETF), acidemias orgánicas con o sin cetonuria y en otras enfermedades metabólicas con hiperamonemia, las dosis de L-carnitina oscilan entre 50- 100 mg/kg/día vía i.v.
6. Otras medidas. Si hubiere trastornos de coagulación, poner plasma fresco, y si hubiere antecedentes de varicela, no dudar en tratar con aciclovir. 7. Urgente: remitir el plasma y la orina extraídos al ingreso lo antes posible al laboratorio especializado correspondien- te para estudio. Reclamar resultados como urgentes. Cada autonomía tiene su laboratorio de referencia, pero desde aquí recomendamos los siguientes para el estu- dio completo:
a) CEDEM: CX Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. Cantoblanco. 28049 Madrid. Tfno.
b) Instituto de Bioquímica. C/ Mejías Lequerica S/N. Edifici Helios III, plan- ta baixa. 08280 Barcelona. Tfno. 932275600, extensión Dra. Toni Ribes.
8. En caso de fallecimiento. Dentro de la primera hora después del fallecimiento tomar: biopsia hepática (cuña de 400 mg) congelada, biopsia de piel para cultivo de fibroblastos sin congelar y biopsia muscu- lar (200 mg) congelada para estudios adi- cionales si se precisaran.
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Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
