comision apuntes inmuno, Apuntes de Inmunología

¡Descarga comision apuntes inmuno y más Apuntes en PDF de Inmunología solo en Docsity!

Comisión de apuntes, curso 2009-2010: Carmen Martínez y Cristina Navarrete

Prof. Gonzalo Rubio Pedraza Tema 1 TEMA 1: INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO.

1. La presencia microbiana en el entorno. El ambiente que nos rodea es rico en microorganismos, ávidos de colonizar. Esto se comprueba fácilmente mediante un sencillo experimento. Si a un trozo de pan le echamos un poco de agua y lo guardamos en un recipiente, vemos que al poco tiempo éste se encuentra cubierto por colonias de microorganismos. Una persona puede ser considerada como un recipiente perfecto para que estos microorganismos crezcan debido a su temperatura (36’5 º), a la presión constante, a la presencia de nutrientes,… Sin embargo, si abriéramos a una persona veríamos que sus órganos internos están estériles, es decir, no presentan microorganismos y eso es gracias al Sistema Inmunitario. El Sistema Inmunitario (SI) es el conjunto de moléculas, células, tejidos y órganos que protegen frente a microorganismos y sus toxinas. Reacciona contra todo aquello que es distinto de lo propio. Todas las estructuras frente a las que reacciona el SI se llaman antígenos (Ag). Un Ag puede ser virtualmente cualquier estructura orgánica, por lo tanto las estructuras inorgánicas no pueden ser Ag. La capacidad de reconocimiento del SI es muy grande, llegando a reaccionar incluso ante sustancias orgánicas creadas en un laboratorio que no existen en la naturaleza. 2. Las inmunodeficiencias graves obligan al aislamiento. Cuando falta algún componente importante del SI se produce una inmunodeficiencia , lo que obliga al aislamiento, ya que hay una susceptibilidad muy grande. La principal prueba de la función del SI (combatir la infección) es el gran número de infecciones persistentes que sufren los individuos que padecen alguna de las inmunodeficiencias, ya sea congénitas o adquiridas (SIDA). Un ejemplo de congénita es la del “niño burbuja”, por inmunodeficiencia combinada severa ligada a X (IDCS-X). 3. Componentes del SI. El SI actúa en conjunto y es único. Para eliminar un patógeno que haya establecido una infección lo primero que debe hacer el SI es reconocerlo como tal y a continuación desarrollar una respuesta adecuada para destruirlo. Para ello el SI ha desarrollado dos componentes, cuya diferencia principal reside en las estructuras de reconocimiento de los patógenos, ya que los mecanismos efectores son esencialmente similares. Los dos componentes son:

Prof. Gonzalo Rubio Pedraza Tema 1 Mucosa tracto digestivo Es un epitelio con secreción mucosa. Tiene un componente de arrastre y una función importante, el peristaltismo (esencial para la expulsión). Alta acidez. La saliva presenta componentes químicos con función microbiana, el más importante es la lisozima , que corta los proteoglicanos de las bacterias. También está en las lágrimas y el sudor. Enzimas digestivas. Microbiota normal. El lugar en el que más hay es el colon. En él hay hasta 195 filotipos. En el colon de una persona sana en 1 ml de líquido se pueden extraer hasta 400x10^8 ufc/ml (unidades formadoras de colonias/ml). La flora microbiana normal (comensales) impide el sobrecrecimiento de bacterias patógenas, como p.ej. Clostridium difficile. El tratamiento antibiótico prolongado elimina la flora normal permitiendo que C. difficile, por ej., sobrecrezca y secrete toxinas que lesionan la mucosa intestinal. Mucosa tracto respiratorio Es un epitelio mucociliado. La principal barrera es el movimiento ascensor de los cilios. Es sincronizado hacia arriba. Otros mecanismos de expulsión son la tos y el estornudo. Lisozima. No sólo hay bacterias, sino también protozoos que viven como comensales con una función inmunitaria. Es muy rico en microorganismos. Mucosa tracto genitourinario El arrastre de la orina. El pH ácido , sobre todo de la secreción del ácido láctico. Microbiota normal.

Prof. Gonzalo Rubio Pedraza Tema 1

• El tubo digestivo está tapizado por dentro por sus microorganismos. Cuando realizamos un tratamiento prolongado con antibióticos esta flora desaparece parcialmente y las bacterias patógenas se pueden anclar a la membrana; mientras que si la flora está sana éstas no pueden anclarse. La flora intestinal está formada por bacterias de la leche que consiguen, pese a todo, llegar allí.

- Componente interno. Hay situaciones en las que la barrera externa puede ser lesionada por un traumatismo en la piel o sequedad en las mucosas. La inmensa cantidad de los virus traspasan la barrera externa sin complicaciones, pudiendo llegar incluso a los alvéolos. En estas situaciones en las que falla la barrera externa, actúan los componentes internos:

• Complemento. Es una cascada de proteínas presente en el plasma y líquido intersticial. Actúan en común y el resultado final es la formación de un poro en la superficie donde se activa esta cascada, generalmente bacteriana. Tiene otras funciones como hacer que los microorganismos contra los que actúan sean fagocitados. Por tanto, presentan funciones relacionadas con la fagocitosis y la lisis, también atraen a células fagocíticas (son quimiotácticas). Es el 1º componente interno con el que se encuentra el microorganismo.
• Células fagocíticas. Las dos principales estirpes son:
• Células de la serie monocito/macrófago (MO/ MØ).
• Neutrófilos. Mediante unos receptores muy primitivos reconocen estructuras de bacterias, hongos, algunos virus, … Los endocitan formando una vesícula a la cual se fusionan otras vesículas que contienen enzimas, sustancias oxidantes y lisosomas, formándose el fagolisosoma , donde se digiere el material fagocitado. Los neutrófilos cuando fagocitan se mueren, tienen una vida media muy corta (aproximadamente 2 días). Son digeridos por macrófagos, que no sólo fagocitan sustancias extrañas, sino también células muertas.
• Células Natural Killer (NK). Son capaces de interaccionar con células:
• Infectadas por virus.
• Tumorales.

Prof. Gonzalo Rubio Pedraza Tema 1 Esos mecanismos son capaces de eliminar la mayoría de los microorganismos. Menos de 100 tipos de bacterias causan enfermedades en humanos, el resto no crean problemas, siendo directamente eliminadas. Cuando se sobrepasan esos mecanismos del SI innato, comienza a trabajar el SI adaptativo. 3.2. SI adaptativo. También llamado específico. Va produciendo células y moléculas que cambian cuantitativa y cualitativamente conforme se enfrenta a nuevos antígenos (Ag). Tiene un tiempo de reacción de días- semanas la primera vez que se contacta con un Ag. Este tiempo es necesario para que los linfocitos se activen, proliferen y secreten sus productos, entre los que están los anticuerpos (Ac). La segunda y sucesivas exposiciones al mismo Ag, los Ac y los linfocitos T y B de memoria, remanentes de la primera exposición, responden con una rapidez comparable al innato. Esto explica porqué una persona puede enfermar como consecuencia de una infección por un determinado microorganismo, restablecerse al cabo de unos días y quedar protegido (inmune), a veces de por vida, frente al mismo agente microbiano. La exposición a los Ag va dejando un “historial” inmunológico. Con independencia de su papel protector, este rastro tiene un gran valor diagnóstico. P. ej. si en una donación de sangre se detectan Ac anti el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) significa que el donante se ha expuesto al virus, aunque la cantidad de partículas virales en su sangre sea tan baja que pase desapercibida por métodos de detección convencionales. Este dato es suficiente para descartar la donación e informar al donante. En resumen, el innato evita la infección pero si se produce, el adaptativo es imprescindible para eliminar los microorganismos (respuesta esterilizante) o al menos controlar su número. El adaptativo es mucho más evolucionado y su contribución a la supervivencia de la especie es mayor. Por ejemplo, el niño burbuja tiene los componentes del innato funcionales, el defecto que le lleva a esa situación está en el adaptativo.

Prof. Gonzalo Rubio Pedraza Tema 1 Presenta:

• Linfocitos B.
• Linfocitos T.
• Y sus productos. Hay tres tipos de linfocitos:
• Linfocitos B.
• Linfocitos T. . Th (cooperadores). . Tctl (citolíticos).
• Células NK: no es un componente de este sistema, pertenecen al SI innato. Tanto los linfocitos B como los linfocitos T son lentos pero muy eficaces. Los linfocitos Th son los jefes de la respuesta inmunitaria. Se van a encargar de dar señales a todo lo demás. Interaccionan con las sustancias extrañas, los antígenos, cuando se los presentan otras células, las células presentadoras profesionales de antígenos (CPA). Hay tres extirpes celulares que son capaces de presentar el antígeno: linfocitos B, células dendríticas y macrófagos. Los linfocitos Th activan a los demás, secretan citocinas (proteínas de bajo peso molecular, son las “hormonas” del SI) que activan al resto: células NK, linfocitos Tctl, linfocitos B, macrófagos y células dendríticas. Las células NK y los linfocitos Tctl lisan muy rápido a las células infectadas (virales o tumorales). Los macrófagos aumentan su capacidad microbicida. Los linfocitos B producen anticuerpos pero no directamente, sino mediante una célula intermedia, la célula plasmática. Ésta secreta en grandes cantidades al medio los anticuerpos (también se les llama inmunoglobulinas, Ig). El SI adaptativo es tan lento y eficaz porque tiene una propiedad que le hace ser distinto del resto de células del organismo. Genéticamente todos los neutrófilos, macrófagos,… son iguales. Sin embargo, los linfocitos T y B son genéticamente distintos unos de otros. Se diferencian en su receptor antigénico (receptor clonotípico). Esa diferencia sirve para que cada linfocito T y B y su progenie (sus hijas, cada clon) tenga un receptor antigénico distinto a los demás, debido a un reordenamiento genético al azar.

Prof. Gonzalo Rubio Pedraza Tema 1 En la figura se representa para los linfocitos B, para los T es análogo. Los linfocitos B maduran en la médula ósea y salen a sangre y tejido linfoide como células maduras. La fase de reconocimiento consiste en la interacción entre el receptor antigénico (Ig membrana) y el Ag (ej. una proteína de un virus). Si el encaje entre ambas moléculas es complementario, se da una señal de activación al linfocito. La mayoría de las veces se requiere una segunda señal de los linfocitos Th (no mostrado) para que se inicie la proliferación celular (decenas de mitosis). De todos los linfocitos B que se exponen al Ag, únicamente prolifera el clon o clones que tienen un receptor que encaja bien con el Ag, es decir, el Ag lleva a cabo una selección clonal de los linfocitos. Cuando han proliferado suficientemente, los linfocitos B se diferencian en “Células B de memoria”, que responderán más rápido a la próxima exposición al Ag y “Células plasmáticas” que secretan grandes cantidades de Ac anti Ag y luego mueren. La secreción de Ac inicia la función efectora : los Ac se distribuyen en grandes cantidades por vía hemática para unirse al Ag que desencadenó la RI allí donde lo encuentren. Desde la exposición al Ag hasta que se comienzan a detectar en sangre Ac anti Ag, pueden transcurrir 7 o más días. Algunas respuestas efectoras de linfocitos T pueden manifestarse a las 2-3 semanas.

_Prof. Gonzalo Rubio Pedraza Tema 1

• Tabla. Comparación entre SI innato y adaptativo. Glosario de términos._ Monomórfico: invariante, igual en todas las células de un linaje (ej. en todos los macrófagos). Polimórfico: estructura primaria diferente, determinada genéticamente. Especificidad: capacidad para distinguir unos Ag de otros. Tolerancia: falta de reacción agresiva ante las moléculas propias en condiciones normales. Memoria: las exposiciones sucesivas al mismo Ag mejoran la respuesta. La respuesta adaptativa puede ser rápida como la innata tras la primera exposición. Es la base de la vacunación. Componente del S.I. Reconoce Diversidad de receptores para Ag Especificidad Tolerancia Respuesta en 1ª exposición al Ag Memoria INNATO Patrones moleculares microbianos conservados Monomórficos Baja Sí Segundos-horas No ADAPTATIVO (^) Cualquier estructura orgánica Polimórficos (aprox. 10* distintos) con distribución clonal Muy alta Sí Días-semanas Sí

Prof. Gonzalo Rubio Pedraza Tema 1

6. Filogenia del SI. Los mecanismos del SI innato son evolutivamente muy antiguos. Ya en las esponjas se encuentran fagocitos. Los del SI adaptativo son muy evolucionados, comienzan en los vertebrados.

• Invertebrados: Fagocitosis + (amebocitos (acelomados); hemocitos (moluscos y artrópodos); coelomocitos (anélidos); leucocitos (tunicados)). Rechazo de injertos +.
• Vertebrados: Anticuerpos y Linfocitos: aparecen en peces. (IgM).
• Los linfocitos T y B y las clases de Inmunoglobulinas (2 ó 3): aparecen en los anfibios.
• Los órganos linfoides y 2 clases de Inmunoglobulinas en reptiles.
• En las aves aparecen órganos linfoides (Bursa y ganglios) y subpoblaciones de linfocitos T.
• Los mamíferos: poseen 7 u 8 clases y subclases de Igs, y órganos linfoides bien diferenciados. 7. Historia de la inmunología. Se ha desarrollado científicamente con Edward Jenner. Hace poco más de 200 años inoculó personas con virus de la “viruela de las vacas” tomado de pústulas de una ordeñadora infectada. No sufrían ataques de viruela si 45 días después eran inoculados con material de pústulas humanas. 1º- viruela vacuna. 2º- viruela humana. La RI frente al virus de la “viruela vacuna” impide la infección del virus de la viruela humana. De aquí el término “vacunación”. En 1978 se erradicó la viruela totalmente. Después fue el SIDA lo que impulsó la inmunología y más tarde las enfermedades autoinmunes. * El resto de la historia de la inmunología no se vio en clase. Aquí dejo lo que hay en las diapositivas.

Prof. Gonzalo Rubio Pedraza Tema 1 7.1. Etapas. -Descriptiva. -Primeros intentos de vacunación. -Primeros experimentos: las bacterias causan enfermedades. -Inmunidad Humoral vs. Celular. -Teoría Selectiva vs. Instructiva. -La revolución molecular --> presente.

• Etapa descriptiva.
• Epidemias & pandemias, peste bubónica ( Pasteurella pestis ) & viruela.
• Tucídides (430 A.C.).
• Las causas de las enfermedades infecciosas no se descubrieron hasta el S. XIX (Pasteur). Se pensaba que estaban causadas por venenos = “virus” (latin).
• Primeros intentos de inmunización.
• Mitrídates VI (César romano) tomaba dosis crecientes de veneno.
• Inmunización frente a la viruela: . Chinos (S. XI): polvo de pústulas en algodón insertado en fosas nasales. . Turcos: usaban la variolización.
• Inmunización frente a la viruela: variolización. Principios S. XVIII: Lady Mary Wortley Montagu (esposa del embajador británico en Constantinopla) inoculó a sus propios hijos.
• Vacunación. 1978: Dr. Edward Jenner.

Prof. Gonzalo Rubio Pedraza Tema 1

• Papel de linfocitos T: Th (cooperación T-B), Tc (destruyen células infectadas por virus). - Zinkernagel & Doherty – Tc reconocen Ag. Unido a MHC propio; Premio Nobel (1996).
• Hipótesis de la Selección Clonal (Jerne,1955; Talmadge y Burnett, 1957):

1. Cada individuo posee numerosos clones de linfocitos, cada uno procedente de un sólo precursor y es capaz de reconocer y responder frente a un determinante antigénico definido, es decir, cada linfocito expresa un único tipo de receptor con una única especificidad.
2. El antígeno selecciona un clon específico preexistente y lo activa (la interacción con el Ag induce la activación del linfocito): prolifera, se expande y responde (respuesta primaria). Las células hijas expresan una especificidad antigénica idéntica a la de la célula original. Las células memoria serán responsables de la respuesta de mayor cuantía y mas eficaz en enfrentamientos posteriores (respuesta secundaria).

• 1975- Presente: la Revolución Molecular. - Tonegawa – Bases genéticas de la variabilidad de los Acs. Premio Nobel (1987).
• PCR & técnicas de clonaje de genes + Acs Monoclonales. Identificación & estructura de las Ig & genes del TCR, Ags de superficie celular & citoquinas.
• Presente - Manipulación Genética : Silenciar Genes (K.O.) y animales transgénicos.
• Aplicaciones terapeúticas: Acs monoclonales manipulados genéticamente; DNA recombinante y vacunas; terapia génica; inmunosupresión… Cristina Navarrete Marín

Prof. Gonzalo Rubio Pedraza y Pilar García Peñarrubia Tema 2 TEMA 2: CÉLULAS Y ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. La inmensa mayoría de las células que intervienen en la respuesta inmunitaria (RI) son de origen hematopoyético. Se originan en la médula ósea( bazo, hígado en el feto), a partir de células madre hematopoyéticas pluripotentes. Se renuevan toda su vida. Dan lugar a dos series :

• linfoide: linfocitos T, B Y NK.
• mieloide: son el resto de las células de la R.I. De ellas derivan todas las células maduras que se encuentran en la sangre. De la sangre pueden pasar a otros tejidos para llevar a cabo sus funciones efectoras.