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Linfocitosf B
Apuntes on line en:
http://www2.uah.es/problembasedlearning/
Alfredo Prieto Martín
Área de Inmunología, Universidad de Alcalá
22/03/2011 Inmunología^1
Unidad mixta CSIC/UAH
Linfocitos B vs. Linfocitos T
B T
Se originan en Médula ósea Timo
Requiere presentación
No Si
Origen ag extracell Intracell clase I
Extracell endoc claseII
Naturaleza Ag Proteína nativa Péptido desnaturalizado
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azucar glicoplípido
Secreción CR Si No
Afinidad Alta Baja
Determina función isotipo claseI/II citocinas
Plan de las clases sobre linfocitos B
- I. Introducción: Definición e importancia
- II. Ontogenia y diferenciación de los linfocitos B
- Diferenciación enDiferenciación en Órganos linfoides primariosÓrganos linfoides primarios
- Generación de receptores exclusivos para cada clon
- Repertorio reactivo pero autotolerante
- Diferenciación en Órganos Linfoides Secundarios
- Control, redundancia, eficiencia, especialización y memoria
- III. Subpoblaciones de células B
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III. Subpoblaciones de células B
- B1 vs. B
- FO vs. MZ
- Diferenciación terminal en células plasmáticas.
- Papel inmunomodulador de las células B.
Linfocitos B, importancia fisiológica
- Definición: tienen reordenados los genes del BCR.
- ImportanciaImportancia
1. Secretoras de anticuerpos responsables de inmunidad
humoral.
2. Capturan y Presentan antígenos a linfocitos T.
3. Responsables de la memoria inmune humoral.
4 C ib l i li ió f i l d l
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4. Contribuyen a la especialización funcional de los
linfocitos T.
El desarrollo de las células B asegura:
1. la polirreactividad del repertorio y
2. la discriminación entre lo propio y lo extraño
1 1. Desarrollo progenitores en entornos asépticos libres deDesarrollo progenitores en entornos asépticos libres de
antígenos extraños
- La ausencia de antígeno reconocido por BCR permite su diferenciación a célula B madura (B2)
- El reconocimiento de antígeno dirige a un segundo reordenamiento, apoptosis o diferenciación en B1 autoreactiva inhibidora.
2 Repertorio seleccionado es expuesto en periferia a
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2. Repertorio seleccionado es expuesto en periferia a
antígenos propios y extraños
- Reconocimiento de antígeno en ausencia de coestímulo impide su diferenciación en células secretoras de anticuerpos
- Componentes activados del complemento
- Cooperación T
Mecanismos de generación de
diversidad en BCR (polirreactividad)
1. Recombinación de segmentos génicos de locus H (VDJ) y
L (VJ). (combinatorial)
2. Introducción aleatoria de bases en los puntos de corte
(TdT).
3. 2º reordenamiento por e dición del gen reordenado o
recombinación de un alelo alternativo.
4. Hipermutación somática de regiones hipervariables.
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5. Combinación de cadenas H y L.
Procesos genético s implicados en la producción de Abs
Proceso Función
Reordenamientos de los segmentos variables de cadenas ligeras y pesadas
Generación de un repertorio de receptores amplio y polirreactivo pesadas.
Exclusión alélica Una célula debe ser monoespecífica
Edición del receptor (reordenamientos sucesivos mismo alelo)
Reordenamiento del alelo
Una célula merece segundas oportunidades
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alternativo
Coexpresión de dos isotipos por procesamiento alternativo
Una célula puede tener dos receptores con distinta H pero la misma especificidad por ag.
Cambio de isotipo Especialización en la producción de isotipos
Diferenciación de células B 1º 2º
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Reordenamientos génicos, estadios y
puntos de control
1º. DJ ProB temprana
4. VJ PreB pequeña
Recombinación Genes de cadena H
Recombinación Genes de cadena L
ProB temprana 2º. VDJ ProB tardia
3º. VDJC PreB grande
I C
PreB pequeña Reordena Ligera VJ
5. VJC Célula B inmadura
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I. preBCR Cadena μ con pseudo Cadena vpreB lambda 5
II. BCR Cadena μ con Cadena ligera
prolifera III. Selección negativa por autoantígeno
ORGANIZACIÓN GENÓMICA DE LOS LOCI DE LAS
CADENAS PESADA Y LIGERA DE INMUNOGLOBULINA
VJ
VDJ
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Vn(Dn)Jn Cμ
ETAPAS ENZIMÁTICAS EN EL REORDENAMIENTO DE LOS SEGMENTOS
GÉNICOS DE Ig
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Circulo de excisión
Estadios de diferenciación en Órganos linfoides primarios (OLP)
P éti
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Receptores expresados en membrana
Procesos genéticos
Puntos de control
Organos Linfoides Secundarios
Vénulas Endoteliales
APC Ag Aporte linfocitos
Endoteliales altas
RTID REF
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Retorno Celular RTD RF
REF
Timo Dependiente
Presentación antigénica y cooperación
Respuestas
de células
B en OLS
FO
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B1b y Zona marginal (^) Timo
Independiente
Ligando TLR C3d polivalente
Activación
timo
independiente
TITI‐‐ 11 TITI‐‐ 22
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Activación timodependiente
DC
FDC B
Proliferación Diferenciación
T D
Cooperación22/03/2011 Inmunología (^22)
Sinapsis inmunológica T‐B
Cambio de isotipo
Hipermutación somática mIgA^ cIgA^ sIgA
Diferenciación terminal de células B requiere
cooperación (CD0L) y es dirigida por citoquinas
TGFTGF ββ
mIgMmIgM mIgDmIgD mIgG^ cIgG^ sIgG
Célula B Madura
IFNIFN γγ
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mIgEmIgE cIgE sIgE
B memoria célula plasmática
novata
CD40L (CD154)
IL‐ 4
Cooperación T (Th)
Síndrome hipergamaglobulinemia M
2. Selección de células productoras de
anticuerpos de alta afinidad
1. Hipermutación somática produce clones
mutantes para la secuencia de sus regiones de
reconocimiento antigénico con mayor afinidad
por el antígeno.
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2. Estos clones de alta afinidad son seleccionados
por el antígeno.
Función de los procesos de hipermutación
somática y selección
1. Creación de un repertorio de mayor afinidad.
2. Mecanismo : las células con mutaciones cuyos
receptores son más afines al ag. son
seleccionadas.
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3. La selección produce un aumento en la afinidad
media de los anticuerpos producidos.
Tipos de respuestas de células B
en función de su histología :
foliculares ( FO ) y extrafoliculares (cordones medulares ganglio y MZ bazo )
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DC FDC
T B
- Centro germinal porción del folículo linfoide que contiene las células que proliferan rápidamente tras un estímulo antigénico (expansión clonal), mientras los restantes linfocitos B del folículo permanecen en reposo.
- Z ona marginal envuelve al resto del tejido linfoide. En la zona marginal hay:
Zona folicular (FO) y zona marginal (MZ) del bazo
MacrófagosMacrófagos
CélulasCélulas plasmáticasplasmáticas
Cél lCél l BB
22/03/201122/03/2011 InmunologíaInmunología^3131
CélCélulasulas BB IndependientesIndependientes dede CDCD4040LL
CélulasCélulas TT
Efecto de la Naturaleza del antígeno en el proceso de diferenciación B.
- Antígeno libreg dirige respuestas Bg p extrafoliculares.
- Antígeno que forma inmunocomplejos dirige las
respuestas B foliculares.
Ag libre Y FDC
IgM
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B
Bf
Y
Y
Inmuno Complejo
T DC Th
B mem
B plas
Maduración de la afinidad de l os
anticuerpos Sucesivas estimulaciones seleccionan repertorio ampliado por mutación somática y aumentan la afinidad de los anticuerpos Cantidades y afinidades de IgG aumentan progresivamente y superan a las de IgM
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Diferencias entre respuestas primarias
y secundarias de células B
IgE
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, IgE
Selección a diversos niveles
Repertorio
Potencial
Repertorio
Preimmune
Central
Repertorio
inmune
Selección positiva por antígeno y
Repertorio
Preimmune
Periférico
MédulaMédula óseaósea
Repertorio
expandido
por mutación somática
PeriferiaPeriferia
p g y preB coestimulación B inmadura B^ madura
Centrocitos
B memoria
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SelecciónSelección negativanegativa porpor autoantígenosautoantígenos
Selección Positiva alta afinidad
Selección Positiva alta afinidad
SelecciónSelección porpor capacidadcapacidad dede AsociaciónAsociación dede μμ concon λλ 55 VpreVpreΒΒ
SelecciónSelección positivapositiva porpor agag negativanegativa faltafalta coestimulacióncoestimulación
Conclusión: Procesos de diferenciación de
células B en OLS
- 1. Expansión del repertorio (aumento variantes clónicas).
- Expansión clonal (blastos del centro germinal primario y centroblastos).)
- Hipermutación de los genes de inmunoglobulinas (centroblastos).
- 2. Elección de los clones mejorados Selección clonal de los
clones de alta afinidad (centrocitos).
- 3. Reconfiguración de los clones elegidos Rediferenciación
a memoria o efectora (plasmática).
- 4. Cambios de isotipo. Los cambios de isotipos ocurren en
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4. Cambios de isotipo. Los cambios de isotipos ocurren en
paralelo pero con independencia de los estadios
mencionados.
Tipos de Células B
BB ConvencionalesConvencionales
B2B
NovelesNoveles IgM+IgM+ IgD+IgD+
PlasmáticasPlasmáticas CDCD3838+,+, cIgcIg
CD5CD5-- MemoriaMemoria sIgG+sIgG+ sIgA+sIgA+
sIgE+sIgE+ IgDIgD--
(( FoFo licularesliculares yy dede lala zonazona deldel mantomanto MZMZ ))
B1B1 BB11aa peritonealesperitoneales producenproducen
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CD5+CD5+
aa pepe o eo e eses p oducep oduce autoanticuerposautoanticuerpos.. LaLa ILIL--1010 eses susu factorfactor dede crecimientocrecimiento autocrinoautocrino ee inhibidorinhibidor dede TT yy APCAPC
BB11bb reconocenreconocen polisacáridospolisacáridos extrañosextraños
B1(“primitivas”) vs. B2 (“convencionales”)
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