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inmuno pasados, parte, Apuntes de Inmunología

Asignatura: Inmunología, Profesor: , Carrera: Bioquímica, Universidad: UAM

Tipo: Apuntes

Antes del 2010

Subido el 12/03/2009

jorguam
jorguam 🇪🇸

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bg1
Inmunología:
16-2-09
órganos del sistema inmune:
Isabel M.olazabal.
1.- Linfocitos T , receptor TCR.
Los linfocitos T responden a fragmentos de péptidos de antígenos que están presentados por una molécula de MHC
desde una APCs.
La iniciación de respuestas a antígeno debe de darse un reconocimiento por las células T , gracias a una adhesión
estable a las APCS; esto produce una transducción de señales desde la superficie celular al núcleo. Cada una de estas
etaàs deben de ser mediadas pro distintas moléculas presentes en la superficie del llinfocito T.
1-Co-receptores
2-Moléculas co-estimuladoras (transducción de señales)
3-Moléculas de adhesión
Los linfocitos T tienen especificidad doble: son capaces de reconocer
resídos polimórficos de las moléculas de MHC presentes en las APCS las
cuales poseen una cavidad donde se aloja los antígenos.
El receptor que reconoce específicamente al antígeno (en forma de
péptido) y MHC se denomina T cell Receptor (TCR) . TCR está
clonalmente distribuido de tal manera que diferentes clones de Tcells reconocen diferentes antígeno-MHC (teniendo
en cuenta que un mismo indivíduo posee diferentes MHC).
Las señales bioquímicas que son disparadas cuando las células T reconocen al antígeno no son debidas al propio TCR
sino a la presencia de moléculas coadyugantes que disparan la transducción, estas son CD3 y ζ ; las cuales están
unidas no covalentemente al TCR , el conjunto de estas moléculas se denomima complejo TCR.
De esta manera se expresan en superficie: moléculas de
variabilidad alta y de especificidad antigénica y
moléculas invariables se señalización molecular.
Las células T expresan además otros receptores de mp que
no reconocen a antígenos pero son los responsables de
facilitar la señalización por parte del TCR, activación fuerte
del TCR, y adehesión a las APCs Moléculas
accesorias.
Son co-receptores, se expresan uno u otro en los
linfocitos T maduros. Función: Transducción de señales
y fortalecimiento de la unión
Estructura del αβTCR forman unheterodímero unido convalentemente por un puente disulfuro.
Cada cadena α y β consisten en dos dominios “ig-like” variable y constante, con una región hidrofóbica
transmembrana. De esta manera la Proción extracelular del heterodímero es estructuralmente similar al Fab de una
Ig.
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Inmunología: 16-2- órganos del sistema inmune: Isabel M.olazabal. 1.- Linfocitos T , receptor TCR. Los linfocitos T responden a fragmentos de péptidos de antígenos que están presentados por una molécula de MHC desde una APCs. La iniciación de respuestas a antígeno debe de darse un reconocimiento por las células T , gracias a una adhesión estable a las APCS; esto produce una transducción de señales desde la superficie celular al núcleo. Cada una de estas etaàs deben de ser mediadas pro distintas moléculas presentes en la superficie del llinfocito T. 1-Co-receptores 2-Moléculas co-estimuladoras (transducción de señales) 3-Moléculas de adhesión Los linfocitos T tienen especificidad doble: son capaces de reconocer resídos polimórficos de las moléculas de MHC presentes en las APCS las cuales poseen una cavidad donde se aloja los antígenos. El receptor que reconoce específicamente al antígeno (en forma de péptido) y MHC se denomina T cell Receptor (TCR). TCR está clonalmente distribuido de tal manera que diferentes clones de Tcells reconocen diferentes antígeno-MHC (teniendo en cuenta que un mismo indivíduo posee diferentes MHC). Las señales bioquímicas que son disparadas cuando las células T reconocen al antígeno no son debidas al propio TCR sino a la presencia de moléculas coadyugantes que disparan la transducción, estas son CD3 y ζ ; las cuales están unidas no covalentemente al TCR , el conjunto de estas moléculas se denomima complejo TCR. De esta manera se expresan en superficie: moléculas de variabilidad alta y de especificidad antigénica y moléculas invariables se señalización molecular. Las células T expresan además otros receptores de mp que no reconocen a antígenos pero son los responsables de facilitar la señalización por parte del TCR, activación fuerte del TCR, y adehesión a las APCs  Moléculas accesorias. Son co-receptores, se expresan uno u otro en los linfocitos T maduros. Función: Transducción de señales y fortalecimiento de la unión Estructura del αβTCR forman unheterodímero unido convalentemente por un puente disulfuro. Cada cadena α y β consisten en dos dominios “ig-like” variable y constante, con una región hidrofóbica transmembrana. De esta manera la Proción extracelular del heterodímero es estructuralmente similar al Fab de una Ig.

Las regiones variables del TCR contienen unas secuencias pequeñas de aminoácidos donde son especialmente variables (hipervariables) : complementary-determining regions “CDRs. Cada cadena posee 3 CDRs que aproximan a los otros 3 CDRs de la otra cadena. CDR2 contacta principalmente con el MHC , mientras que CDR1 contacta con el MHC-peptido , y principalmente el CDR3 con en antígeno. Por ello el CDR3 es más hipervariable que CDR1-2. Cada cadena de TCR está codificada por varios genes que sufren recombinación somática. Las regiones CDR son el resultado de la fusión de diferentes fragmentos génicos por lo que es una zona hipervariable (y donde se insertan al azar, con baja fidelidad y con introducción de nucleótidos al azar). Cada cadena variable (Dominio N terminal) está codificada pro las regiones génicas: VDJ en la cadena β y VJ en α. EL dominio transmembrana inusualmente presenta aminoácidos cargados + (R, K) que interacciona con los residuos trasnmembrana (hélice) cargados negativamente de CD3 Y ζ. EL TCR no posee forma secretable, ni formas isotípicas ni sufre mutacioens somáticas. Receptores δγ TCR: Equivalente al anterior, cpon una estructura similar pero codificado con otros genes, además posee el mismo complejo de CD3 Z.provienen de un linaje diferente, la mayoría no expresa CD4-CD8 son minoritarias un 5%, son abundantes en los tejidos epiteliares, por los que se les llama linfocitos intraepiteliales lso cuales la mayoría son D-G y no L-B. pueden representar un puente entre la inmunidad adaptativa-innata, los TCR D-G no reconocen complejos

Los linfocitos maduros T pueden expresar CD4 o CD8 pero nunca ambos (en la maduración si) CD4 es capaz de reconocer a MHCII y CD8 a un MHCI. Median la transducción de señales y la unión fuerte a la APC. Estructura: Son glicoproteínas de transmembrana , de la superfamilia de las Ig. CD4 se expresa de forma monomérica en lso linfocitos TH y en macrófagos y células dendríticas mieloides. Posee 4 dominios iglike extracelulares, un paso hidrofóbico de membrana y una cola citoplasmática básica. Dos dominios Iglike , del CD4 son capaces de unirse a la zona no polimórfica del la cadena β2 del MHCii. La mayoría del CD8 en cambio, exísten de manera heterodimérica unidos por S-S a dos subunidades α yβ. Ambas poseen un solo dominio Ig extracelular, uan región hidrofóbica , y una cola citoplasmática básica,. el dominio IG del CD8 es capaz de interaccioanr con la zona no polimórfica del I-MHC en el dominio α3. Sin estas proteínas hay expresión del TCR (no forman parte del complejo TCR) LCK unido a CD4-CD8 reconoce el cambio conformacional del complejo TCR-CD4/8 cuando existe una unión fuerte al MHC-PÉPTIDO, por ello fosforila a las secuencias ITAMS de CD3-Z y esto como se explica arriba, activa al dominio SH de una K de la familia SRC (ZAP-70) que transduce la señal de fosforilación. . Receptores d ela familia CD CD28: proteína trasnmembrana con 2 dominios IG, transduce señales que funcionan en conjunto con las señales trasmitidas por TCR-MHCAG. Una vez reconocido el MHC-PEP debe de transduccirse la señal para comenzar su diferenciación a células efectoras y su proliferación y expansión clonal.

La señal de proliferación es promovida desde el complejo TCR-CD8/4(Correceptor) cuando reconoce específicamente al antígeno y la inducción a la diferenciación es llevada a cabo por un conjunto de moléculas llamadas coestimuladores. El mejor coestimulador definido en una célula T es las llamadas Receptores para B7-1, que los principales son CD presnete en los linfocitos T, esta proteína tiene forma homodimérica unida por puentes S-S. la unión a B7 induce la expresión de proteínas antiapoptóticas estimulñan la producción de factores de crecimiento y otras citokinas t promueven la diferenciación-proliferación del linfocito T. Un receptor de la familia de CD28 llamado CTLA-4 (receptor para B7 de las APC también) se expresa en las células recién activadas de CD4+-CD8+; su función es de inhibir la activación de las células T contrarrestando la trasmisión de activación desde el complejo TCR mediante motivos ITSM (Y-P como SLAM , Cooestimulador). De esta manera nos se sobreestimula (homeostasis) a las células T ya activadas Moléculas de adhesión CD2 familia CD2 coestimuladores, unión firme y además activación y diferenciación. También presente en células NK. Posee dos dominios Ig extracelulares. Su ligando en humanos es “leukocyte function-associated antigen” LFA-3 o CD58 que también pertenece a la superfamilia CD28. LFA: expresados en una gran variedad de células de la línea hematopoyética y no hematopoyética. CD2: molécula de adhesión y de transducción: SLAM: perteneciente a la familia CD2 “SIGNALING LYMPHOCITIC ACTIVATION” Dos dominios iglike extracelulares con un dominio intracelualr ITSM “ inmunoreceptor tyrosine-based switch motif” de función inhibidora ( en contra de ITAMS que son activadoras) Las moléculas SLAM se unen homófilamente a otras moléculas SLAM de otras células, como células dendríticas o ACPS. este motivo se une a la proteína SAP que contiene un dominio SH2 Y FORMA UN PUENTE ENTRE slam Y Fyn (familia SCR que se une también a CD3) su función es de coestimular en TC, NK, B. mutaciones en SLAm : proliferación linfocitaria ligada al síndrome X, XLP. ONTOGENIA Y DESARROLLO EN EL TIMO. SELECCIÓN POSITIVA Y NEGATIVA EN EL TIMO. Pg 153 abbas. Desarrollo linfocitario y reordenamiento de la expresión de los genes TCR OBJETIVOS: Diversidad y utilidad, NO daño

  • Diversidad: Reorganización secuencial y expresión de los genes del TCR, CD3, ζ, CD4 y CD8.
  • Proliferación celular
  • Selección por antígeno (-MHC)
  • Adquisición de capacidades funcionales. Secreción de citoquinas o citotoxicidad.
  • Diferencias con respecto a linfocitos B:
  • Antígeno-MHC
  • Entorno especial para la selección: TIMO Linaje de las células T desde la MOR: LAS CÉLULAS PLURIPOTENTES de la MOR , y del hígado fetal, HSC dan lugar a las células sanguíneas y al linaje linfoide.