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MEDICINA & LABORATORIO Volumen 23, Números 9-10, 2017^443
Hematología
(^1) Microbióloga y Bioanalista, estudiante de maestría en Microbiología y Bioanálisis, con énfasis en Hematología, Universidad de Antioquia. Bacterióloga, área de Hematología, Laboratorio Clínico, Hospital General de Medellín. Medellín, Colombia. (^2) Bacterióloga, especialista en Hematología, MSc en Microbiología con énfasis en Hematología y en Bioética. Docente de Hematología, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. Correo electrónico: [email protected] (^3) Tecnólogo Médico. Director del Centro de Investigación, Desarrollo e Innovación INCA. Lima, Perú.
Conflicto de intereses: los autores declaran que no tienen conflictos de intereses Medicina & Laboratorio 2017; 23: 443- Módulo 4 (Hematología), número 13. Editora Médica Colombiana S. A. 2017© Recibido el 04 de septiembre de 2017; aceptado el 14 de octubre de 2017
Morfología e inmunofenotipo de las células
plasmáticas en el mieloma múltiple
Morphology and immunophenotype
of plasma cells in multiple myeloma
Nataly J. Rincón-Vásquez MB^1 , Patricia E. Jaramillo-Arbeláez Msc^2 , Carlos M. Llanos-Albornoz TM^3
Resumen: el avance en el conocimiento de la fisiopatología del mieloma múltiple ha permitido el acer- camiento a la comprensión de su heterogeneidad, en términos del comportamiento clínico, citomor- fológico, fenotípico, bioquímico, genético y molecular, lo que contribuye al desarrollo de nuevos tra- tamientos y al establecimiento de modelos que apuntan hacia una cronicidad de la enfermedad. Los cambios morfológicos de la célula plasmática en el mieloma múltiple indican, principalmente, altera- ciones a nivel del núcleo, que orientan a la diferenciación de las células reactivas de aquellas clonales; además, que su inmadurez es de mal pronóstico. Igualmente, la expresión de ciertos marcadores mo- noclonales, y la ausencia de otros, detectados mediante citometría de flujo, clasifican inmunofenotí- picamente a las células neoplásicas del mieloma múltiple, lo que permite considerar esta herramienta como una de las mejores en el diagnóstico y en el manejo de la enfermedad mínima residual. En esta revisión se pretende enfatizar en la importancia de identificar los cambios morfológicos que se dan en las células plasmáticas y su relación con las características inmunofenotípicas en las neoplasias, que tienen una asociación pronóstica importante en el desarrollo del mieloma múltiple. Palabras clave: mieloma múltiple, inmunofenotipo, morfología, células plasmáticas, citometría de flujo, médula ósea. Rincón-Vásquez NJ, Jaramillo-Arbeláez PE, Llanos-Albornoz CM. Morfología e inmunofenotipo de las células plasmáticas en el mieloma múltiple. Medicina & Laboratorio 2017; 23: 443-458.
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E
l mieloma múltiple es una neoplasia hematológica que cursa con una proli- feración clonal de las células plasmáticas ma- lignas, que se acumulan en la médula ósea y producen altas cantidades de una parapro- teína o inmunoglobulina monoclonal, la pro- teína M, lo que da lugar a citopenias y resor- ción ósea [1-3]. Esta alteración hematológica fue clasificada, por la Organización Mundial de la Salud, en el 2016, dentro del grupo de «neoplasias de células B maduras», como mieloma de células plasmáticas [4]. Esta enti- dad está acompañada de una serie compleja de manifestaciones clínicas conocidas bajo el acrónimo en inglés CRAB: calcio elevado en suero, insuficiencia renal, anemia, lesiones líticas de hueso u osteoporosis severa [5,6], y ha sido relacionada con la coexistencia o aparición de otras neoplasias hematológi- cas, como los síndromes mielodisplásicos, la leucemia mieloide aguda [7-9] y la leucemia neutrofílica crónica [10].
Según su distribución mundial, el mieloma múltiple tiene una incidencia anual estanda- rizada de 1,5 casos por 100.000 individuos, y una prevalencia a cinco años de aproxi- madamente 230.000 pacientes [11]. Este afecta, principalmente, a la población con una edad promedio de 65 años y es ligera- mente más frecuente en el sexo masculino y personas de raza negra [12]. En pacientes menores de 30 años es extremadamente raro [13,14], al igual que en mujeres em- barazadas [15]. El mieloma múltiple repre- senta el 1% de todas las neoplasias y entre el 10% y el 12% de las neoplasias hemato- lógicas; la segunda más frecuente después del linfoma no Hodgkin [16-18]. Para 2016 se estimaron entre 24.280 y 30.330 nuevos casos, y 12.650 muertes [19,20]. El riesgo de desarrollar mieloma múltiple se cree que es 3,7 veces mayor para los individuos con un
familiar de primer grado de consanguinidad que haya padecido la enfermedad [21].
Según el proyecto GLOBOCAN 2012, de la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC, del inglés, International Agency for Research on Cancer ), la inci- dencia anual estandarizada del mieloma múltiple en Colombia fue de 1,4 casos por 100.000 individuos, lo que lo ubica como el tercer país de Sudamérica con mayor canti- dad de casos registrados, luego de Brasil y Argentina [22]. Por su parte, de acuerdo con la proyección de crecimiento demográfico en Colombia de este proyecto, para el 2015 se presentarían alrededor de 681 nuevos casos y 530 muertes de personas afectadas por mieloma múltiple, y para 2020 ascende- rían a 815 nuevos casos y 647 muertes [23].
En los últimos años, las nuevas tecnologías han logrado que alrededor del 30% de los pacientes diagnosticados con mieloma múl- tiple alcancen una tasa de supervivencia glo- bal cercana a los 10 años, tres veces más que lo reportado a inicios del 2000 [24-27]. No obstante, esta es una enfermedad incurable que genera una serie de incapacidades en los pacientes que la padecen, aun encontrán- dose en edad productiva, lo que, sumado a los altos costos y la baja disponibilidad de los tratamientos, genera un impacto importante sobre la economía y el sistema de salud de los países en vía de desarrollo [28,29].
Por lo tanto, la identificación de nuevos marcadores pronósticos y una intervención temprana tendrá impacto esencial sobre la calidad de vida de los pacientes y sobre los recursos económicos que son destina- dos a la salud en Colombia. En esta revisión se presenta información sobre el proceso de producción y maduración de las células plasmáticas, así como las alteraciones mor-
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z z No circulan por la sangre ni por los vasos linfáticos, sino que se localizan en los órga- nos linfoides secundarios y los lugares de la respuesta inmunológica.
z z Viven unos pocos días, pues al ser células en una fase de diferenciación terminal ca- recen de capacidad mitótica y mueren por apoptosis; mientras que los linfocitos B de memoria pueden mantenerse en estado de reposo (G0) por largos periodos de tiempo (más de 20 o 30 años).
z z Cuando se exponen al antígeno espe- cífico dan una respuesta inmunitaria más rápida, más intensa y con mayor afinidad.
z z Su aspecto es similar al de los linfocitos B vírgenes.
Morfología
de las células plasmáticas
Las células plasmáticas maduras constituyen, normalmente, menos del 1% de las células en la médula ósea. Su morfología es variada en los frotis coloreados con derivados de Ro- manowsky, y su tamaño varía entre 15 μm y 30 μm de diámetro. Estas células poseen un citoplasma abundante, muy basófilo y azul profundo, lo que se debe al retículo endo- plasmático rugoso de gran extensión que poseen, el cual, a su vez, les da la capacidad para sintetizar gran cantidad de proteínas. Además, presentan una zona perinuclear in- colora, que corresponde al lugar que ocupa el aparato de Golgi, el cual puede tener ex- cepcionalmente una pequeña vacuola lipídi- ca denominada cuerpo de Gall, y tienen un núcleo redondo u oval, con cromatina densa- mente condensada, excéntrico y pequeño en relación con el citoplasma [35].
Figura 1. Ciclo madurativo de las células plasmáticas. CMH= célula madre hematopoyética, CPL = célula progenitora linfoide.
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Estadios de maduración
La maduración normal de la línea plasmáti- ca se compone de tres estadios [36]:
1. Plasmoblasto: presentan un tamaño de 15 μm a 25 μm, un núcleo redondo a oval, excéntrico, con cromatina reticulada y pa- racromatina bien delimitada, dos a cuatro nucléolos, citoplasma entre moderado e intensamente basófilo y sin gránulos. 2. Proplasmocito: presentan un tamaño de 15 μm a 25 μm, un núcleo ovalado a redondo, excéntrico y con cromatina mo- deradamente burda, uno a dos nucléolos y citoplasma azul con zona perinuclear más clara. La típica basofilia brillante del plasmocito suele aparecer desde este pre - cursor, por lo que tiende a parecerse a un normoblasto basófilo, pero, generalmen- te, la tonalidad azul de este último es más oscura. 3. Plasmocito: tiene un tamaño de 10 μm a 20 μm, un núcleo redondo u oval, excén- trico, con cromatina burda y en acúmulo y paracromatina definida, pero dispersa, sin nucléolo evidente y un citoplasma azul con una zona perinuclear más clara.
Ocasionalmente, una pequeña proporción de células plasmáticas normales puede mostrar varias características morfológi- cas, producto de los estímulos antigénicos que sufre al salir de la médula ósea, como son los cuerpos de Russell, los cuales co- rresponden a grandes inclusiones citoplas- máticas homogéneas eosinofílicas forma- das por la acumulación intracelular de las inmunoglobulinas; en este caso, las células plasmáticas reciben el nombre de células de Mott o morulares. Dichas inclusiones de inmunoglobulinas también se pueden ob- servar, ocasionalmente, como estructuras
cristalinas en el citoplasma. Además, las células plasmáticas pueden observarse con un citoplasma rojo-rosado con la tinción de May Grünwald-Giemsa; caso en el cual se conocen como «células flameadas» [37].
Células plasmáticas en el mieloma múltiple
Las células plasmáticas en el mieloma múl- tiple alteran la homeostasis de las células estromales y su interacción con la matriz extracelular, las citoquinas y los factores de crecimiento dentro del microambiente hematopoyético, lo que en consecuencia desencadena una señalización molecular anómala que promueve la proliferación, la supervivencia y la migración celular, al igual que la alteración de los mecanismos de autofagia, sistema ubiquitina-proteoso- ma y respuesta a proteínas mal plegadas, lo que influye en la resistencia a los medi- camentos y la progresión de la enfermedad [38-40].
Generalmente, las anomalías morfológicas de las células plasmáticas se pueden dividir en:
z z Alteraciones con cambios en el citoplas- ma, como la coloración acidófila y la presen- cia de inclusiones formadas a causa del me- tabolismo anormal de las inmunoglobulinas sintetizadas por las células plasmáticas, que se observan tanto en los trastornos reacti- vos como neoplásicos.
z z Alteraciones relacionadas con el núcleo, que corresponden a una condensación anormal de la cromatina, un nucléolo pro- minente y un contorno nuclear irregular, que son propias de las células malignas [41] (véase figura 2 ).
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se pueden observar en procesos reactivos, principalmente infecciosos o inflamatorios, así como en la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y en el mieloma múltiple [41].
z z Células flameadas o tesaurocitos: se nombran así a las células plasmáticas que adquieren un color rojizo o magenta en su citoplasma, con un tono carmín en la pe- riferia, al ser coloreados con la tinción de May Grünwald-Giemsa, pero que pueden adquirir un tono eosinofílico al ser teñido con hematoxilina y eosina. Este color de su citoplasma está relacionado con la dilata- ción de las cisternas del retículo endoplas- mático rugoso, debido a la acumulación de inmunoglobulinas con alto contenido de carbohidratos. Esta alteración ha sido asociada frecuentemente al mieloma múl- tiple tipo IgA, pero se puede observar en las gammapatías de otras clases de inmu- noglobulinas, e incluso en condiciones re- activas [41,48].
z z Inclusiones cristalinas: son varillas azurófilas con una ultraestructura cris- talina, algunas similares a bastones de Auer, que suelen ser alargadas y delga- das, y que están ubicadas de manera dis- persa en el citoplasma de las células plas- máticas o agrupadas en haces. El color de estas inclusiones puede variar desde rojo púrpura (azurofílico), rosado, azul mora- do hasta incluso incoloro. Las inclusiones similares a los cuerpos de Auer son ha- llazgos morfológicos muy raros y su etio- logía aún es confusa, aunque en algunos casos se ha considerado que pueden ser de procedencia lisosomal. Estas inclusio- nes son generalmente negativas bajo las coloraciones de ácido peryódico de Schi- ff (PAS), sudán negro y mieloperoxidasa [41,42] (véase figura 3G y 3H ).
Alteraciones morfológicas del
núcleo de la célula plasmática
Entre las alteraciones morfológicas del nú- cleo de las células plasmáticas en el mielo- ma múltiple se han descrito:
z z Células plasmáticas con contorno nu- clear irregular: son células plasmáticas con núcleos clivados, con muescas o «blebs», lo cual se ha relacionado con hipodiploidía, un cambio citogenético asociado con pronósti- co adverso en el mieloma múltiple [41]. Los análisis morfométricos de células plasmáti- cas en el mieloma múltiple han demostrado que estas células pueden ser indicativas de un estadio más avanzado de la enfermedad, que se asocia también a peor pronóstico [49].
z z Células plasmáticas bi o multinucleadas: las células plasmáticas binucleadas cuentan con dos núcleos, ambos con un tamaño y patrón de cromatina similares. Se habla de malignidad si estas células plasmáticas pre- sentan al menos uno de los siguientes crite- rios: tres núcleos o más, núcleos que difie- ren en tamaño, presencia de nucléolo o una cromatina finamente dispersa. Sin embargo, en la mayoría de los casos, las células plas- máticas multinucleadas corresponden solo a una pequeña parte del porcentaje obser- vado de células en médula ósea; además, se puede pensar en un diagnóstico de asincro- nía de células plasmáticas, sin estar asocia- do a un mieloma múltiple, ya que han sido reportadas en médulas óseas normales, en desórdenes reactivos y en la gammapatía monoclonal de significado incierto [50,51] (véase figura 4 ).
En las décadas anteriores, a través de di- versos estudios, se ha informado que la morfología de las células plasmáticas ayu-
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da a predecir el pronóstico del paciente con mieloma múltiple [52-55]; incluso, se desarrolló una clasificación morfológica de las células plasmáticas encontradas en esta enfermedad y se determinó que la presencia del subtipo plasmoblástico está relacionado con tasas de supervivencia significativamente más cortas, comparado con el hallazgo de solo células plasmáticas
maduras [56] (véase figura 5 ). Por lo tanto, la correcta descripción de los cambios mor- fológicos identificados durante la visualiza- ción de estas células conduce a la realiza- ción de un recuento en frotis de aspirados de médula ósea confiable, donde la deter- minación de las alteraciones citoplasmáti- cas y nucleares van a ser cruciales para el diagnóstico de mieloma múltiple.
Figura 3. Plasmocitos con coloración de Wright en muestra de aspirado de médula ósea con altera- ciones citoplasmáticas, 100X. A-B. Obsérvese citoplasma abundante, pérdida del espacio del aparato de Golgi y borde citoplasmático irregular. C-D. Obsérvense gránulos y vacuolas lipídicas, E. Obsérvese basofilia citoplasmática, F. Obsérvense bordes citoplasmáticos y nucleares irregulares. G-H. Obsérvense agujas o astillas de inmunoglobulinas similares a cuerpos de Auer. Cortesía de la Universidad de Antio- quia, Medellín, Colombia.
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nes reactivas, y los antígenos CD45/CD56/ CD117/CD28 como marcadores pronósticos en el mieloma múltiple. Además, sugieren un método que combina la evaluación de la clonalidad con inmunofenotipificación, tan- to para el seguimiento del paciente con la enfermedad instaurada como para aquellos recién diagnosticados, cuyo panel incluye los antígenos Igλ citoplasmática/Igκ cito- plasmática/CD19/CD56/CD38/CD45 y los antígenos Igλ citoplasmática/Igκ citoplas- mática/CD19/CD138/CD38/CD45 [59].
Entre los hallazgos importantes se encuen- tra que el marcador CD10 tiene una expre- sión baja y el CD9 una expresión alta en la gammapatía monoclonal de significado in- cierto [60]. El CD22 es indetectable, tanto en las células plasmáticas normales como en las neoplásicas; el CD20 es de expresión negativa en las células plasmáticas norma- les, pero se ha observado en algunos sub- grupos de mieloma múltiple asociado a morfología de células plasmáticas maduras y t(11;14) [61,62]. La expresión del CD19 en las células plasmáticas de la gammapatía
Figura 5. Coloración de Wright en muestras de aspirado de médula ósea de diferentes casos con diag- nóstico de mieloma múltiple, 100X. Obsérvese presencia de células plasmoblásticas con nucléolos evi- dentes y relación núcleo/citoplasma aumentada. Cortesía de la Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.
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monoclonal de significado incierto se obser- va disminuida en comparación con la de las células plasmáticas normales, y aumentada respecto a las células plasmáticas del mie- loma múltiple; así mismo, la pérdida de su expresión se asocia con la progresión de la enfermedad [63].
La expresión de la molécula CD27 es similar en la gammapatía monoclonal de significado incierto y en las células plasmáticas norma- les, pero la pérdida de su expresión es un factor propio de las células del mieloma múl- tiple en estadios II y III, lo que indica un valor pronóstico de este marcador [59]. El CD28 es de expresión normal en las células linfoides T y no se expresa en las células plasmáticas normales; sin embargo, se expresa brillan- te en las células plasmáticas neoplásicas del mieloma múltiple, encontrándose tanto en los pacientes con enfermedad avanzada como en aquellos en recaída. Por su parte, este marcador tiene baja expresión en la gammapatía monoclonal de significado in- cierto, lo que es de utilidad para establecer el diagnóstico diferencial [64].
Cuando las células plasmáticas son malig- nas pueden adquirir y expresar marcadores no propios tales como las moléculas CD28, CD33, CD56 y CD117, y perder la expresión de la molécula CD27 [65]. La expresión del marcador mieloide CD33 se ha encontra- do hasta en un 18% de los pacientes con mieloma múltiple y se ha relacionado con la presencia de plasmoblastos anómalos y células plasmáticas inmaduras, pobre- mente diferenciadas y con gran capacidad infiltrante, así como con el aumento en los niveles de la lactacto deshidrogenasa y la β2-microglobulina sérica. Por su par- te, la expresión de la molécula CD13 se ha evidenciado hasta en el 53% de las células plasmáticas neoplásicas con patrón focal y
difuso de infiltración. Ambos marcadores mieloides son indicativos de mal pronóstico [66]. El CD117 es un marcador que no se ob- serva en las células plasmáticas normales y que se ha encontrado con mayor expresión en la gammapatía monoclonal de significa- do incierto, respecto al mieloma múltiple, por lo que su expresión se considera de me- jor pronóstico para el paciente [59].
Las células plasmáticas exhiben una restric- ción isotípica, es decir, que cada una de ellas solo puede producir un único tipo de inmu- noglobulina, mientras que las células plas- máticas clonales malignas pueden expresar, además, de forma homogénea, cadenas ligeras kappa o lambda de las inmunoglo- bulinas, que pueden ser identificadas en muestras de plasma u orina con un patrón electroforético de pico anormal. Además, en médula ósea estas células clonales pue- den mostrar diversos inmunofenotipos [65].
En la mayoría de los casos, las células plas- máticas del mieloma múltiple expresan un fenotipo inmunoglobulina citoplasmática +, CD38 +, CD45 –, CD138 +, CD56 + y CD +; solo una pequeña proporción expresan CD10 y HLA-DR, y el 20% CD20 [67]. En al- gunas células clonales la expresión del CD se puede observar disminuida en compara- ción con las células plasmáticas normales. La presencia del CD56 se correlaciona con la agresividad de la enfermedad, ya que acele- ra el proceso de metástasis[59].
La clonalidad de las células plasmáticas se establece utilizando el cociente κ/λ, cuyo valor normal es de 0,26 a 1,65. En el mie- loma múltiple y las gammapatías monoclo- nales esta relación es anormal, donde una relación menor a 1:2, con un promedio me- nor de 0,26, es indicativa de una población clonal con cadenas livianas λ, mientras que
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Morfología e inmunofenotipo de las células plasmáticas en el mieloma múltiple
El diagnóstico del mieloma múltiple requie- re de la presencia de uno o más de los even- tos que lo definen, como la evidencia de daño orgánico final debido a hipercalcemia, con calcio sérico mayor a 0,25 mmol/L (ma- yor que 1 mg/dL) por encima del límite su- perior normal o mayor a 2,75 mmol/L (ma- yor que 11 mg/dL), insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina menor a 40 mL/ min o creatinina sérica mayor a 177 μmol/L (mayor que 2 mg/dL) y anemia con valor de hemoglobina mayor a 20 g/L, por debajo del límite inferior normal o con un valor me- nor a 100 g/L; además, evidencia del 10% o más de células plasmáticas clonales en el examen de médula ósea o un plasmocitoma probado por biopsia [76]. Cabe mencionar que, como toda discrasia de células plasmá- ticas, su diagnóstico y clasificación depende de la correlación de los datos de las imáge- nes radiológicas, como las lesiones óseas, con los obtenidos por el laboratorio, como el tipo y cantidad de proteína M, y los ha- llazgos morfológicos, citogenéticos, fenotí- picos y moleculares [77].
En el mieloma múltiple es necesaria la va- loración del clínico acerca de si existe o no un daño de órgano terminal para estable- cer el diagnóstico de malignidad. De esta manera se considera que, los pacientes con una carga tumoral sustancial, sin llegar a ser muy elevada, tienen una «premalignidad», la cual puede corresponder a alguno de los dos estadios que le anteceden al mieloma, la gammapatía monoclonal de significado incierto o el mieloma múltiple indolente (SMM, del inglés, smoldering myeloma), en los que el paciente no recibe terapia hasta que se presenten pruebas de complicacio- nes graves relacionadas con la enfermedad sintomática. En el mieloma múltiple indo- lente los pacientes tienen un mayor riesgo de progresión a malignidad (aproximada-
mente del 10% por año) respecto a la gam- mapatía monoclonal de significado incierto (aproximadamente del 1% por año) [16,78].
Partiendo de que hace algunos años se asu- mía que el requisito de daño de órgano ter- minal era único para definir una neoplasia maligna, que la mayoría de los pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto y mieloma múltiple indolente pue- den encontrarse asintomáticos y sin progre- sión durante años en ausencia de terapia, y que no era posible realizar un tratamiento oportuno para minimizar o prevenir el daño orgánico, en el 2014 el Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés) revisó la definición de mie- loma múltiple de manera que fuera posible realizar un diagnóstico precoz, antes del daño del órgano terminal, y establecer el riesgo de progresión de la enfermedad.
Así como nuevos criterios diagnósticos del mieloma múltiple se incluyeron tres bio- marcadores específicos: la plasmocitosis clonal de la médula ósea mayor o igual al 60%, la proporción de cadenas ligeras libres en suero (rCLL) mayor o igual a 100 (con una concentración de rCLL mayor o igual a 100 mg/L) y más de una lesión focal detectada por resonancia magnética. Según estudios llevados a cabo por Rajkumar y colaborado- res (2014 y 2016), cada uno de estos nuevos biomarcadores está asociado con un riesgo de aproximadamente el 80% de progresión a daño de órgano terminal [72,79].
Conclusiones
Es importante efectuar la valoración y des- cripción morfológica de las células clonales en el diagnóstico temprano de las neopla- sias de células plasmáticas, específicamente del mieloma múltiple. En especial, la des-
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cripción de las alteraciones nucleares y la realización del recuento diferencial en el ex- tendido del aspirado de médula ósea, donde se observe la presencia de células inmadu- ras, permitirán, potencialmente, intervenir en la decisión terapéutica y en el pronóstico del paciente. Por tal razón, se requiere docu- mentar estos hallazgos y fortalecer el reporte de los plasmoblastos al momento de evaluar el aspirado de médula ósea.
El inmunofenotipo por citometría de flujo posibilita el diagnóstico diferencial entre las células plasmáticas normales o reactivas y las neoplásicas, así como la identificación de la expresión de anticuerpos aberrantes relacionados con el pronóstico de la enfer- medad. Incluso, en pacientes que no pre- sentan síntomas CRAB, permite obtener un diagnóstico oportuno, lo que se traduce en la disminución de los daños orgánicos, la aceleración del tratamiento y una proba- ble mejoría en el pronóstico del paciente. Igualmente, la citometría de flujo es funda- mental en el seguimiento del paciente en la búsqueda de enfermedad mínima residual.
Bibliografía
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Abstract: The advance in the knowledge of the pathophysiology of multiple myeloma has allowed the approach to the understanding of its heterogeneity in terms of clinical, cytomorphological, phenotypic, biochemical, genetic and molecular behavior, contributing to the development of new treatments and the establishment of models that point to a chronicity of the disease. The morphological changes of the plasma cell in the multiple myeloma indicate mainly to alterations at the nucleus level, which orient to the differentiation between reactive cells and clonal cells; also that their immaturity is of poor prog- nosis. Likewise, the expression of certain monoclonal markers, and the absence of others, detected by flow cytometry, immunophenotypically classify the neoplastic cells of multiple myeloma, which allows to considering this tool as one of the best in the diagnosis and management of minimal residual disease. In this review it is intend to emphasize the importance of identifying the morphological change that occur in plasma cells and their relationship with the immunophenotypics characteristics in neoplasia that have an important prognostic association with the multiple myeloma development. Key words: Multiple Myeloma, immunophenotype, morphology, plasma cells, flow cytometry, bone marrow.
