Señalizacion, Apuntes de Biología Celular

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a.

Señalización paracrina: las señales solo actúan de forma local. Son captadas rápidamente por la célula diana, inmovilizadas por ME o destruidas por enzimas extracelulares (proteoglucano heparan sulfato inmovilizan gracias a las largas cadenas de polisacáridos que se unen a las proteínas señal).

b. Señalización autocrina: la célula crea sus propias señales. Propia de las células cancerígenas para asegurar su supervivencia y proliferación.

c. Señalización sináptica: A LARGA DISTANCIA. La célula se estimula y envía el impulso nervioso a través del axón hasta llegar a la hendidura sináptica, que suelta unos neurotransmisores (moléculas señal). En el ambiente hay una alta concentración de neurotransmisores, pero se diluyen muy poco y los receptores de dichas señales se unen con poca afinidad (que se disocian rápido para facilitar que la respuesta termine). El resto de los neurotransmisores son retirados rápido por enzimas hidrolíticas y proteínas ME. Esta señalización es más rápida y más precisa que la

endocrina.

La velocidad de respuesta no solo depende del mecanismo de distribución, sino también de la naturaleza de la respuesta de la célula diana. P.ej: no será lo mismo si la señal implica cambio en la expresión de genes y en la síntesis de nuevas proteínas, que cambios en la transcripción).

Señal =ligando, este se une al recep tor, activa unos segundos mensajeros, genera una cascada de señales y por último se consigue un cambio en la célula. Los segundos mensajero activan proteínas quinasa o abren canales.

2. RECEPTORES

Se unen a un ligando gracias a que poseen unos a.a claves que permiten la unión ligando-receptor. En algunos casos si se modifica el a.a de misma carga se produce la unión, si se cambia el signo no se produce.

Cuando la afinidad es alta se dice que Kd es baja, pero si la afinidad es baja Kd es alta.

2.1. SUPERFICIE:

La mayoría de las moléculas señalizadoras extracelulares se unen a proteínas receptoras específicas situadas en la superficie de la célula diana a las que afectan y no entran ni al citosol ni al núcleo. Estos receptores actúan como transductores de señal transformando el evento de unión en señales intracelulares que alteran el comportamiento de la célula diana. Los principales tipos son:

• Receptores acoplados a canales iónicos: Participan sobre todo en la rápida señalización sináptica entre células excitables eléctricamente. Esta mediada por neurotransmisores que abren o cierran el canal, modificando la excitabilidad de la célula post sináptica.

• Receptores acoplados a proteínas G: Actúan regulando e forma indirecta la actividad de una proteína diana ligada a MP, que es una enzima o un canal iónico. La interacción entre enzima y proteína está regulado por GTP o proteína G. la activación de una proteína diana modifica la concentración de moléculas señalizadoras intracelulares (si prot.diana enzima) o permeabilidad iónica (si es canal). Pequeños mediadores intracelulares alteran el comportamiento de otras proteínas de señalización de la célula. Son prot. Homologas TM multipaso.
• Receptores acoplados a enzimas: Actúan como enzimas o están asociadas a enzimas. Proteínas TM un solo paso que tiene dominio de unión al ligando situado fuera de la célula y el lugar catalítico en el interior. Son de estructura heterogénea. Son mayoritariamente

2.3. TIPOS DE RECEPTORES:

1. Ligando sintéticos: se une al receptor y produce un efecto.
2. Agonistas: tiene una forma parecida al ligando sintético, por lo que se une al receptor y produce el mismo efecto.
3. Antagonista: esta lo suficientemente cerrada para unirse al receptor, pero no lo suficientemente cerrada para producir un efecto. También se une para que el ligando no se una.

2.4. CADA CELULA ESTA PROGRAMADA PARA RESPONDER

A COMBINACIONES ESPECÍFICAS DE MOLECULAS SEÑAL

EXTRACELULARES:

La célula puede responder selectivamente al conjunto de señales expuestas, de acuerdo con su carácter especifico. Este carácter lo ha adquirido mediante la progresiva especialización celular en el transcurso del desarrollo. Cada célula tiene un receptor diferente. Conjunto de señales y de receptores en la célula dirigen la respuesta final.

2.5. DIFERENT

ES EFECTOS

DEPENDI ENDO EL

TIPO CELULAR:

La manera específica en la que una celula reacciona con su entorno no solo depende de los receptores de su membrana, sino también de la forma en la que la célula interpreta esas señales. Una misma molécula señal tiene efectos diferentes sobre diferentes tipos de células diana. En algunos casos se refleja diferencias en las proteínas señalizadoras activadas mientras que en otros casos refleja diferencias en las proteínas efectoras o en los genes activados. Por lo tanto una molécula señal extracelular contiene en si misma muy poca información; sencillamente induce a la celula a que responda de acuerdo con su estado predeterminado, que depende de la historia de su desarrollo y de los genes que expresa.

unidas estas proteínas, estas también se denominan RGS (reguladoras de las proteínas G señalizadoras).

b. GEF: activan GTPasa monoméricas favoreciendo la liberación del GTP unido al intercambiador por GTP.

2.7. LAS MOLECULAS SEÑAL (UNION):

Pueden unirse a:

• Receptores de superficie: la mayoría de las moléculas señalizadoras son hidrofilicas, y por tanto incapaces de atravesar la MP de la celula diana, por ello se unen a receptores de la superficie que, a su vez, generan señales en el interior de la cella diana.

a. Receptores acoplados a proteínas G

b. (^) Receptores tirosina quinasa

c. Receptores serina/treonina quinasa

d. Receptores citoquinas

• Receptores intracelulares: algunas moléculas señal pequeñas se difunden a través de la membrana plasmática y se unen a proteínas receptoras situadas en el interior (en el citosol o en el núcleo). Muchas de estas son hidrofobicas y casi insolubles en soluciones acuosas, por ello son transportadas a través del torrente sanguíneo y de otros fluidos extracelulares, unidas a proteínas transportadoras, de las que tienen que disociarse antes de entrar a la celula diana.
• (^) Señalización mediante proteólisis regulada

3. GPCR

Todos los eucariotas utilizan receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Hay 1000 genes que codifican estas proteínas. Las moléculas señal que actúan sobre GPCR incluyen proteínas, pequeños péptidos, así como derivados de a.a y ácidos grasos y también fotones de la luz y todas moléculas que podemos oler y degustar. Una misma molécula puede activar muchos miembros diferentes de la familia. Los distintos receptores para una misma señal encuentran en cellas diferentes y tienen funciones distintas. Tiene 7 dominios transmembrana en forma de α-hélice.

3.1. ALGUNAS PROTEINAS G REGULAN LA PRODUCCION DE AMP

CICLICO:

La adenilato ciclasa es una enzima unida a la cara citoplasmática de la MP cuyo dominio catalítico es activado por una subunidad α de una pG unida a GTP. La adenilato ciclasa activada transforma ATP en AMP cíclico (cAMP) que puede actuar como segundo mensajero, transmitiendo la señal desde el receptor acoplado a pG hasta otros componentes de la celula. En la mayoría de las células animales el cAMP activa la proteína quinasa dependiente de cAMP o PKA. En su estado inactivo la PKA está formada por un subcomplejo de dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras. La unión del cAMP a las subunidades reguladoras altera su conformación liberando las subunidades catalíticas que ahora se encuentran activas y pueden fosforilar proteínas diana especificas.

• En algunas células endocrinas p.ej, las subunidades catalíticas activadas de la PKA (MAPK) entran en el núcleo donde fosforilan un factor de transcripción llamado CREB, el cual una vez fosforilado recluta una proteína de unión a CREB (CBP). Este complejo se une a regiones reguladoras específicas presentes en los promotores de genes diana apropiados y activa su transcripción.
• (^) Efecto del cAMP en células de hígado y musculo

Las cAMP en distintas células producen distintos efectos. P.ej: en el musculo cardiaco aumenta la contracción y en el liso la inhibe.

3.2. ALGUNAS PG ACTIVAN UNA VIA DE SEÑALIZACION DE

FOSFOLIPIDOS DE INOSITOL Y ACTIVAN LA FOSFOLIPASA C-β:

Muchos GPCR ejercen sus efectos principalmente por vía proteínas G que activan la enzima unida a la MP fosfolipasa C-β. La fosfolipasa actúa sobre un fosfolipido de inositol fosforilado denominado fosfatidilinositol 4,5- bisfosfato (PIP2). La fosfolipasa activada rompe el PIP2 generando dos productos: inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) y diacilglicerol. Este proceso se bifurca en dos ramas:

1. El IP3 se libera de la MP y se difunde con rapidez por todo el citosol. Cuando llega al RE, se une y abre los canales liberadores de Ca2+ sensibles a IP3 de la MRE. Entonces, el Ca2+ que esta almacenado en RE es liberado a través de los canales que se acaban de abrir aumentando rápidamente la concentración de Ca2+ del citosol. Cuando las reservas de Ca2+ se han vaciado, se vuelven a llenar mediante la activación de canales de Ca2+ sensibles al

• Todas las células tienen en su MP unas bombas de Ca que transportan este desde el interior al exterior de la celula utilizando la energía de la hidrólisis de ATP. Otras células tienen una proteína transportadora que mete Na+ y saca Ca2+.
• En la MRE existe otra bomba de Ca2+ que desempeña un papel muy importante en el mantenimiento de una concentración baja de Ca2+. El RE capta grandes cantidades de Ca2+ del citosol en contra del gradiente de concentración.
• Hay otra bomba de Ca2+ situada en la MI de la mitocondria que tiene gran importancia para la limitación y para acabar la señal de Ca2+, para ello utiliza el gradiente electroquímico generado a través de esta M, durante las etapas de transferencia de e- de la fosforilación oxidativa, para extraer el Ca2+ del citosol y incorporarlo a la mitocondria
• Moléculas e el citosol de la celula unen Ca2+ libre.

3.4. EN CELULAS ANIMALES, LAS ACCIONES DE CA2+ SE

PRODUCEN A TARVES DE PROTEINAS QUINASAS DEPENDIENTES

DE CA2+/CALMODULINA (Cam-quinasa):

Varias proteínas que se unen a Ca2+ ayudan a trasmitir la señal citosolica de Ca2+. La más importante es la calmodulina. Esta actúa como un receptor intracelular polivalente de Ca2+ que gobierna muchos procesos regulados por Ca2+. Es una cadena polipetídica muy conservada con cuatro lugares de unión con alta afinidad para el Ca2+. Cuando se une el Ca2+ a la calmodulina sufre un importante cambio conformacional. En algunos casos la calmodulina actúa como una subunidad reguladora permanece de un complejo enzimático, pero generalmente la unión la unión a Ca2+ induce la unión de la calmodulina a varias proteínas diana de la celula y altera su actividad. Cuando el

complejo Ca2+/calmodulina activado se une a su proteína diana la calmodulina cambia de nuevo de conformación, la naturaleza de la cual depende de la superficie de la proteína diana.

• La CaM-quinasa II: la enzimaes un gran complejo proteico de 12 subunidades.En ausencia de C+/C, la enzima se inactiva como conseuencia de una interaccion entre un doinio inhibidor y el dominio catalítico. La unión de C+/C altera la conformación de la proteína, activándola parcialmente. Los dominios catalíticos del complejo fosforilan los dominios inhibidores de subunidades vecinas, asi como otras proteínas de la célula. La autofosforilacion del complejo enzimático activa por completo la enzima. Este hecho también prolonga la actividad de la enzima de dos maneras:

a. primero atrapa el complejo C+/C unido, de forma que no se disocia del complejo enzimático hasta que los niveles de Ca2+ vuelven a los valores basales.

b. Segundo, transforma la enzima a una forma independiente de Ca +, ya que la quinasa se mantiene activa incluso después de que el complejo C+/C se disocie de ella.

El proceso sigue hasta que el proceso de autofosforilacion es contrarrestado por la acción de una proteína fosfatasa que sobr epas a la activi dad de autof osfor ilacio n de la CaM- quin asa II.

expuestas a elevadas concentraciones de un ligando estimulador durante

periodos prolongados de tiempo, pueden desensibilizarse o adaptarse. Un importante mecanismo de desensibilación depende de la alteración o cantidad o de las condiciones de las propias moléculas receptoras.

Para el caso de las GPCR hay tres sistemas generales de desensibilización:

1. Inactivación del receptor
2. Secuestro del receptor
3. Regulación por disminución del número de receptores

En cada caso la desensibilización de los receptores depende de su fosforilacion por el PKA, la PK o algún miembro de la familia de las GPCR quinas (GRK) que fosforilan múltiples residuos erina y treonina de los receptores, pero solo después de que este haya sido activado, ya que el receptor activado es el que activa alostericamente el GRK. Como la rodopsina, cuando el receptor ha sido fosforilado por una GRK, se une con una gran afinidad a una arrestina. La unión de la proteína arrestina contribuye al proceso de de desensibilización de dos formas:

1. Impide que el receptor interaccione con proteínas G.
2. Actúa como una proteína adaptadora que colabora en el acoplamiento del receptor a la maquinaria de endocitosis dependiente de clatrina.

4. RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMATICA

Estos receptores son proteínas transversales de la membrana que en su dominio E unen una señal y en su dominio P presentan actividad enzimática intrínseca. Enzima que se activa al unirse la señal al receptor. Estos receptores están implicados en la regulación del crecimiento, proliferación, diferenciación y supervivencia celulares. La mayoría de señales que operan a través de estos receptores son mediadores químicos locales que inducen respuestas lentas y que requieren múltiples pasos de transducción que conducen finalmente a regular la expresión de genes específicos. Los receptores-enzima median también la reconfiguración rápida y directa del citoesqueleto implicados en la migración celular y en los cambios de forma. Las señales extracelulares para inducir estos cambios de arquitectura celular no son usualmente proteínas solubilizadas en el medio sino unidas a la superficie de la célula que se desliza. Anomalías en el crecimiento, proliferación, diferenciación, supervivencia y migración celulares son consustanciales con el cáncer y, por lo tanto, no es de extrañar que en células cancerígenas encontremos anomalías en las vías de señalamiento celular utilizados por estos Receptores-enzima. Se ha descrito receptores con actividades enzimáticas diversas:

• Receptores-Guanilato ciclasa : Su dominio P activado cataliza la formación de GMPc a partir de GTP
• Receptores-Protein (Ser/Thr) kinasa : Fosforilan proteínas en –OH de Ser o Thr.