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Señalización celular
Los componentes implicados en la señalización celular son:
Señal. •Receptor. •Transductores: enzimas (f osforilaciones, acetilaciones, se gundos mensajeros…). •Efectores: citoplasmáticos (citoesqueleto, metabolismo…) o nucleares (transcripción). Estos componentes pueden fusionarse entre ellos.
Señal
Tipos: •Física: luz (rodopsina), eléctrica (sin receptores específicos, modula otros no específicos como canales dependientes de voltaje), etc. •Química: gases y ligandos solubles e insolubles, tales como Glu, aminas biológicas, Ca++^ , péptidos, ribonucleoproteínas, proteínas, NO, CO, esteroides, lípidos… La transmisión puede ser: •Célula-célula: células en contacto o próximas. Por ejemplo, la sinapsis o el sistema delta-Notch. •Endocrina: viaja por algún sistema hacia la diana. •Paracrina. •Autocrina. Existen unas señales ‘‘raras’’ asociadas a receptores huérfanos, que son receptores nucleares semejantes a los de esteroides pero no tienen señal asociada conocida.
Modulación de la señal Maduración y disponibilidad de la señal: la pro-señal tiene que madurar, lo que puede ocurrir tanto en la ME como en la membrana celular. Un ejemplo clásico de maduración es la proteolisis. Las neurotrofinas (NTR) son proteínas producidas en el SN y que actúan en ese sistema a modo de factores de crecimiento, y se segregan como pro-NTR que al escindirse una parte adquiere su actividad. Durante el desarrollo embrionario, la pro-NTR se puede unir a un receptor de la familia TNF, el P (^75)
(factor de necrosis tumoral, un receptor de muerte), de forma que la pro-NTR puede matar una célula y la NTR ayudar a su supervivencia. Esta diferencia viene dada por la expresión diferencial de los diferentes receptores, que pueden incluso estar en la misma célula y regularse entre sí. Otro ejemplo de maduración es el de Shh. Promiscuidad: una señal puede unirse a distintos receptores. Por ejemplo, la insulina se puede unir a sus receptores pero en muy altas concentraciones se une a receptores de IGF-1. Otros casos son: •Los RNAsi (RNA de interferencia cortos) administrados extracelularmente se unen a RNAm, pero también se pueden unir a receptores inespecíficos tipo TOLL (median respuestas inmunológicas primarias) haciendo que se exprese NFκB. •Las hormonas esteroideas sexuales como el estradiol, la testosterona o la progesterona; se unen a receptores nucleares (factores de transcripción) en condiciones normales. También se pueden unir a receptores en la membrana plasmática que activan otras señales intracelulares o a canales iónicos de Glu (receptores ionotrópicos) en el SN, modulando la corriente iónica modulando el comportamiento, por ejemplo (la testosterona provoca agresividad y la caída de progesterona tras el embarazo la depresión post-parto). Disponibilidad: la señal debe estar presente, como ocurre por ejemplo cuando interactúa con la ME. Las proteínas de unión (BPs) ayudan a repartir o secuestrar las señales, como las IGF-BPs.
Receptores
Pertenecen a unas 20 familias distintas, pero son muy diversos. Cada célula expresa receptores específicos, y no siempre la misma señal produce los mismos efectos (p.e.- la acetilcolina tiene receptores que son canales iónicos, los nicotínicos, y receptores que son 7M asociados a proteínas G, los muscarínicos).
El propio receptor amplifica la señal mediante distintas modificaciones. La señal puede producir:
•Ionotrópicos: por un lado son receptor y por otro canal. Afectan al potencial de membrana. •Metabotrópicos: receptores que interaccionan con canales. Alteran el potencial. •7M: los más abundantes, están acoplados a proteínas G triméricas. •De dos componentes (Histidinakinasa): son poco frecuentes, regulan el movimiento flagelar, osmorrecepción… •Que fosforilan: Tyrkinasa, acoplados a una kinasa JAK, Ser/ Thr kinasa… •Que desfosforilan: en Tyr. •Asociados a guanilil ciclasa: producen GMPc, tanto en membranas como intracelulares. •Señalización por lípidos. •Integrinas, selectinas y cadherinas. •Receptores intracelulares.
Receptores 7m acoplados a proteínas g Tienen 7 dominios transmembrana que por un lado unen al ligando y por el otro interaccionan con la proteína G. Al asociarse el ligando, se separan los trímeros en α y β/γ, y según
el subtipo tienen distintos efectos en la membrana plasmática:
- α: activación/inhibición de la adenilato ciclasa, activación de GEF y Rho, fosfolipasa C (PLC) β que genera DAG que activa la fosfokinasa (PK) C e IP3 que liberan Ca++, etc…
- β/γ: canales iónicos, PLC β...
Las PK A y C pueden fosforilar al propio receptor igual que las kinasas de proteína G acoplada a receptor (PGK), produciendo una hiperfosforilación del receptor cambiando su conformación de modo que el receptor no interactúa con la proteína G porque baja su afinidad. Una vez fosforilado, el receptor se une a una arrestina produciendo su internalización de modo que va al endosoma pudiendo reciclarse o degradarse.
Receptores tirosinkinasa Al unirse el ligando se dimerizan y se fosforilan de forma cruzada. Siguen varias rutas según las distintas moléculas que lleven asociadas:
•Activación de la PLC γ que libera DAG e IP3. •Ruta GRB2 (proteína enlazadora) y Sos (intercambiador de nucleótidos de guanina): Sos activa a Ras, que está en la membrana anclado por palmitaciones, ya que es una proteína G monomérica. Ras activa a varias kinasas, entre ellas MAP kinasas como ERK, que finalmente llevan a una activación transcripcional. Esta vía es muy conocida gracias a una vía en el desarrollo de los ommatidios de Drosophila. •Ruta AKT (PK B): es una ruta favorecida para factores de crecimiento específicos como la insulina, IGF-1 o BDNF; por lo que es una señalización de supervivencia. No intervienen las MAP kinasas, sino la fosfatidilinositol-3-kinasa. Se fosforilan lípidos de membrana, y gracias a esto son reconocidos por dominios PH como el de kinasas PDK1 que activan a AKT, que regula también el metabolismo del glucógeno.
Integrinas Actúan como receptores ya que a veces llevan asociadas las kinasas de adhesión focal (FAK). Dos integrinas se aproximan y esas kinasas se fosforilan cruzadamente. Entonces, otra kinasa (Src) fosforilan en otras posiciones a las que se unen distintas enzimas: PLC γ, Sos-Ras-ERK, PI3K…
•De activación del propio factor: opcional pero frecuente. •De localización nuclear.
Regulación
•Por presencia: o hay síntesis de novo o hay estabilización, como ocurre con P 53 , que se sintetiza y degrada constantemente. Por ejemplo, que una célula ectodérmica origine epitelio cutáneo o neuroectodermo depende de factores de transcripción. •Por unión de ligando: típico de receptores nucleares. •Fosforilación: típico de respuestas mediadas por 7M y RTK (JAK-STAT). •Formación de heterodímeros: típico en TGFβ y BMPs. •Disociación de dímeros: como en NFκB. •Localización subcelular.
