Tema 8.- Oxidaciones,
Reducciones e hidrólisis
OXIDACIONES
- Monooxigenasas dep. CYP450
(tema 7)
- Monooxigenasas dependientes FAD
-OXIDACIONES NO MICROSOMALES
Deshidrogenasas
MonoAminoOxidasas
DiAminoOxidasas
Peroxidasas (cooxidaciones)
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Asignatura: Toxicologia, Profesor: toxi toxi, Carrera: Veterinaria, Universidad: UNILEON
Tipo: Apuntes
2014/2015
1 / 27
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Tema 8.- Oxidaciones,Reducciones e hidrólisis OXIDACIONES - Monooxigenasas dep. CYP
(tema 7)
Monooxigenasas dependientes FAD
OXIDACIONES NO MICROSOMALES
DeshidrogenasasMonoAminoOxidasasDiAminoOxidasasPeroxidasas
(cooxidaciones)
Monooxigenasasdependientes de FAD
Enzimas que catalizan la oxidación de XBsorgánicos que contienen heteroátomos.TIPOS DE REACCIONES:
N-Oxidación de aminas
S-oxidación de tioles y disulfuros
P-oxidación de fosfinas, fosfonatos,
Desulfuración de tio- y ditio-carbamidas
Otras oxidaciones (iones)
Oxidaciones
Monooxigenasas dependientes de
FAD:
estructura,
localización e isoenzimas
Son proteínas monoméricasLlevan un nucleotido de FADEstán asociadas al retículo endoplásmicoPresentan diversas isoformas (FMO1, FMO2, etc.)
La isoenzima FMO3 actúa frecuentemente en labiotransformación de XBs
Oxidaciones La deficiencia en FMO3 es posible detectarla con laaparición en orina de un metabolito propio del catabolismode la ACETILCOLINA, la TMA (síndrome del olor a pescado)
Monooxigenasas dependientes de
FAD
Ciclo catalítico
Peroxi-flavina
RequierenNADPH y O2Son termolábiles,Sin NADPH a 50ºCEl hidroperóxidode FAD es unoxidante fuerte
Oxidaciones
Caracter
í
sticas de las
Monooxigenasas dependientes de
FAD,
contraste con las
del Cyt P
Ambas enzimas actúan sobre xenobióticosAmbas radican en el reticulo endoplásmicoy se aislan en la fracción microsomal
Metodos de diferenciación de ambas actividades: •
Inhibición de Cyt P450 con anticuerpos
Desactivación de las FMO con calor (50ºC)
Las E del Cyt P450 son inducibles y losXBs hacen variar su actividad Las FMO no son inducibles
Oxidaciones
Oxidaciones
no microsomales
Oxidación no-microsomal del alcohol etílico
Fracción solubleIsoenzimas
hepáticas
Oxidaciones
Oxidaciones
no microsomales
MAO: Son enzimas mitocondriales
Son flavoproteínas
Aminooxidasas
Oxidaciones
Fenil-etil-amina
Fenil-acetilaldehido
Oxidaciones no microsomales
Reacciones de cooxidación: Peroxidasas Prostaglandina Sintasa
ciclooxigenasa
ciclooxigenasa
Aspirinainhibe
Oxidaciones
R. de Reducción
Reductasas
aldehidos, cetonasnitro, azo, metales….
DT-diaforasaDDT-dehidroclorinasa
Reducciones
Reacciones de reducción
Reducciones
Reducción de aldehidos Reducción de cetonas Reducción de sulfóxidos Reducción de disulfuros Reducción de alquenos
Azo-reducciones
Nitro-reducciones
GRUPOS FUNCIONALES
PROCESOS
PRODUCTOS
Los radicales semiquinónicos forman especias reactivas deO
(O2-, H2O2, )
y después aparece el estrés oxidativo.
O2-
H2O
H2O+O
SOD
Catalasa
El corazón tiene baja actividad SOD, este mecanismoexplica la cardiotoxicidad de la adriamicina y doxorrubicinaEl higado está protegido contra el estrés oxidativo por lapresencia de DT-diaforasa
(formación de hidroquinonas).
Las hidroquinonas son sustratos fáciles de las reacciones de fase II: conjugaciones
Formación de radicalesy especies reactivas de O
El sistema
NADPH-Cyt P450 reductasa
puede
reducir a las quinonas con
1 e-
hasta radical
semiquinona y en consecuencia se puedengenerar -->
radicales libres
Reducciones
Deshalogenación reductoradel DDT a DDE
La actividad de esta enzima está relacionada con laresistencia al DDT en insectos En algunos casos se ha demostrado que la proteinarecombinante
GSTe
posee actividad DDT dehidrochlorinasa
DDT-Dehidroclorinasa, fracciónsoluble, requiere glutation reducido,es estereoespecífica (pp’-DDT).
Reducciones
DDT-DESHIDROCLORINASA
Reacciones de
hidrólisis
Catalizadas, en general, por
Hidrolasas,
en fracciones soluble y microsomal.
Hidrólisis de ésteres:
ESTERASAS
Hidrólisis de amidas.
AMIDASAS
Esterasas
Carboxilesterasas
(ésteres)
Non-carboxylesterases
Acetilcolinesterasa
(ACh)
paraoxonasa/arilesterasa
En relación con los XBs, las carboxiesterasas: A-Esterasas:
(CYS) hidrolizan ésteres alifáticos
B-esterasas:
(SER) hidrolizan más tipos de ésteres
y SON INHIBIDAS por Organo-P
i.e.,
Acetilcolinesterasa
Hidrólisis
Esterasas Hidrolizan ésteres: organofosforados, carbamatos, etc
Hidrólisis