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Síndromes hemorrágicas pulmonares*
Pulmonary hemorrhage syndromes
EDUARDO DA ROSA BORGES 1 , ALEXANDRE MUXFELDT AB`SABER 2 , CARMEN SÍLVIA VALENTE BARBAS 3
As síndromes pulmonares hemorrágicas encon- tram-se designadas na literatura médica atual como: hemorragia pulmonar, hemorragia alveolar (HA), hemorragia intraparenquimatosa pulmonar, hemor- ragia microvascular difusa do pulmão, etc. Esses termos são normalmente utilizados para designar sangramentos que se originam da microvasculatura pulmonar: arteríolas, capilares e vênulas, muitas vezes decorrentes de lesão envolvendo a membra- na alvéolo-capilar. Esta revisão tem como principal objetivo uma abordagem geral das síndromes hemorrágicas pulmonares, com ênfase nos sangra- mentos provenientes da microvasculatura pulmonar e via aérea inferior, denominados a partir de agora apenas hemorragia alveolar (HA). Esta nomen- clatura tem a intenção de diferenciar este tipo de sangramento de outro, muito mais comum como causa de hemoptise, geralmente originado em lesões focais das vias aéreas e do parênquima pulmonar e acomete a circulação brônquica, e não a pulmonar, e que afeta os alvéolos apenas de maneira secundária quando o sangue proveniente das vias aéreas maiores é aspirado. (1)^ Clinicamente a HA apresenta-se como dispnéia (25% a 100%), tosse, hipoxemia, aumento do gradiente alvéolo-
INTRODUÇÃO
arterial, hemoptise (25% a 100%), febre (25% a 100%), dor torácica (20% a 30%), anemia (75% a 100%) e imagem radiológica de infiltrado alvéolo- intersticial (80% a 100% dos casos), geralmente bilateral, mas podendo se apresentar de maneira unilateral ou até lobar. A ocorrência de derrame pleural associado à HA é um pouco mais rara. (1-3) Além dos sintomas específicos da HA podem estar presentes sintomas relacionados a doenças sistê- micas que predisponham à HA, como doenças do tecido conjuntivo e vasculites. A presença de hemoptise, apesar de bastante comum, não é obrigatória e deve sempre ser bem caracterizada, sendo fundamental o diagnóstico diferencial com hematêmese e epistaxe. Hemoptise maciça, definida por alguns autores como expecto- ração sanguínea maior que 600 mL/24h, raramente está presente na HA, sendo as lesões endobrôn- quicas ou lesões inflamatórias ou infecciosas focais as fontes mais comuns de sangramento nestes casos. (1,4) Os achados radiológicos são bastante inespe- cíficos, com infiltrado alveolar difuso, predominan- temente peri-hilar, geralmente poupando ápices e seios costofrênicos (Figuras 1-3), o que torna a diferenciação com edema pulmonar e infecção
Resumo As síndromes hemorrágicas pulmonares caracterizam-se por infiltrado pulmonar bilateral, queda dos níveis de hemo- globina e hipoxemia. Dentre as causas de sangramento estão as infecções, vasculites, coagulopatias e doenças do colágeno. A terapêutica consiste do tratamento da doença causal e suporte ventilatório, podendo ser associada a plasmaferese.
Abstract Pulmonary hemorrhage syndromes are characterized by bilateral pulmonary infiltrates, decreased serum levels of hemoglobin, and hypoxemia. The causes of pulmonary hemorrhage include: infections, vasculitis, coagulopathies and collagen diseases. The therapy consists of treating the underlying disease and providing ventilatory support. In some cases, performing plasmapheresis can be beneficial.
Descritores : Hemorragia; Infecção; Vasculite; Transtornos da coagulação sanguínea; Doenças do colágeno
Keywords: Hemorrhage; Infection; Vasculitis; Blood coagulation disorders; Collagen diseases
- Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.
- Pós-Graduando Nível Doutorado de Pneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.
- Doutor em Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.
- Professora Livre-Docente de Pneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.
Capítulo 8
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bastante dificil. Infiltrados que não respeitem as cis- suras pulmonares são menos sugestivos de infecção. Na evolução radiológica, desde que não haja novo sangramento, a imagem de HA tende a desaparecer de maneira mais rápida que a de infecção, porém mais lentamente que de edema pulmona.r (1,4-5) A presença de anemia é quase obrigatória e pode apresentar características de anemia ferropriva. A queda de Hb em valor menor que 1,0 g/dL associada a um novo infiltrado radiológico é bastante sugestiva do diagnóstico.(3)^ Mesmo usando esta definição mais restrita de HA, várias podem ser as causas do sangramento, entre elas: uremia, insuficiência cardíaca congestiva, infecção, tromboembolismo pulmonar, coagulopatias, reação a drogas ou alterações da microvasculatura (primárias ou secundárias). A confirmação diagnóstica pode ser feita através
de broncoscopia com lavado broncoalveolar (LBA) ou da medida de difusão pulmonar de monóxido de carbono. A alta afinidade da hemoglobina pelo monóxido de carbono ocasiona um aumento na sua difusão. Aumento maior que 30% do valor basal ou uma medida única com 130% ou mais do valor predito são altamente sugestivos do diagnóstico. A pouca disponibilidade deste teste em nosso meio, as condições clínicas desfavoráveis dos pacientes com HA e a perda de sensibilidade do teste caso o exame não seja realizado até 48 horas após o episódio de sangramento são limitações importantes deste método. (1-3) A broncoscopia com LBA é importante não somente para confirmar o diagnóstico de HA mas também para excluir causas infecciosas ou outros sítios de sangramento. Caracteristicamente, o LBA da HA apresenta uma quantidade progressivamente maior de sangue à medida que se vai instilando soro e o broncoscopista pode observar sangramen- to proveniente de vários segmentos pulmonares. Na ausência de sangramento ativo, a pesquisa, no líquido do LBA, de macrófagos contendo hemos- siderina auxilia no diagnóstico. (1-3,6)^ Marcadores de atividade inflamatória e testes visando o diagnós- tico etiológico específico serão comentados adi- ante, assim como a biópsia pulmonar, que apresenta pouca utilidade no diagnóstico de HA, mas pode ser fundamental na pesquisa de sua etiologia. A HA pode ser uma manifestação de uma gama variada de doenças e o processo comum a todas elas é um sangramento difuso nos ácinos pulmo- nares (Figura 4). Histologicamente, a HA pode apresentar-se como um sangramento discreto com relativa preservação da arquitetura alveolar, como, por exemplo, nos casos secundários a distúrbios de coagulação, estenose mitral e inalação de subs- tâncias tóxicas, em que um aumento da pressão hidrostática na microcirculação pulmonar as- sociado a alterações da permeabilidade da barreira alvéolo-capilar parecem contribuir para o sangramento (Figura 4b). (6) Outra forma de apresentação histológica é a capilarite pulmonar (Figura 4c), que pode aparecer isoladamente ou em associação com inflamação de arteríolas e vênulas. Novamente, várias são as doenças que podem cursar com capilarite pulmonar, e sua fisiopatogenia ainda não está bem estabe- lecida. Histopatologicamente, há um infiltrado intersticial neutrofílico, com boa parte destas célu-
Figura 1. Radiografia de tórax de paciente com hemorragia alveolar mostrando infiltrado peri-hilar bilateral.
Figura 2 - Tomografia computadorizada de tórax mostrando infiltrado pulmonar peri-hilar bilateral por hemorragia alveolar.
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Alguns medicamentos (difenilhidantoína, PTU, D-penicilamida, sirolimus, por exemplo) e drogas ilícitas (cocaína) podem desencadear vasculites imunomediadas enquanto outros parecem facilitar sangramento sem vasculite em pacientes com fato- res predisponentes (abciximab, por exemplo). (3-4,15-18) Aneurismas da artéria pulmonar e seus ramos associados à doença de Behçet e da síndrome do anticorpo antifosfolípide também são descritos como causa de sangramento pulmonar. (19-22) Após a realização do diagnóstico da HA, é de suma importância a investigação de doenças que estejam causando ou contribuindo para o sangramento pois deste diagnóstico dependerá a instituição de trata- mento adequado. Para este fim deve-se iniciar com uma história clínica detalhada, incluindo pesquisa de antecedentes de doenças reumatológicas, exposição a fatores de risco, coagulopatias prévias, uso de medicamentos. O exame físico minucioso é importante no sentido de se achar dados que apontem para doenças sistêmicas como causadoras da HA, como por exemplo artrites e artralgias, petéquias, hematomas, lesões cutâneas sugestivas de vasculite, sinusiopatia de repetição, nariz em “sela” e alterações oculares. A avaliação laboratorial geral deve conter: dosa- gem de hemoglobina e hematócrito para avaliar o grau de anemia e a evolução do paciente (estabi- lidade ou nova queda de hemoglobina, leucograma (infeccioso, eosinofilia (Churg-Strauss, estrongi- loidíase), função renal e urina I para detecção de acometimento renal simultâneo e uremia, plaquetas e tempo de coagulação, pois apesar do pulmão quando íntegro, mesmo na presença de coagulo- patias, raramente apresentar sangramento espon- tâneo, alguns trabalhos mostram que na presença de fatores de risco para sangramento com con- gestão pulmonar, estenose mitral e vasculites a incidência de hemorragia é maior nos pacientes com distúrbios de coagulação, principalmente se houver plaquetopenia menor que 60.000. (3,5,7)^ Além disso, qualquer coagulopatia deve ser corrigida na presença de sangramento ativo. Fibrinogênio, dímero D e outros produtos de degradação de fibrina devem ser solicitados com o intuito de se diferenciar distúrbios primários de coagulação de uma coagulação intravascular disseminada secundária ao processo já instalado. Provas de atividade inflamatória têm mais papel evolutivo que diagnóstico. (1-3,5,7,23)^ O “status” imunológico do paciente deve ser pesquisado com sorologia para o vírus da imunodeficiência humana, história de
neoplasia ou uso de imunossupressores. Mesmo nos pacientes com vasculites sistêmicas e doenças do tecido conectivo previamente conhecidas, a exclusão de causas infecciosas para o sangramento é fundamental visto que a insti- tuição de tratamento imunossupressor na vigência de quadro infeccioso sem tratamento pode trazer conseqüências catastróficas. (3,7,24-25)^ Para tanto, devem ser solicitadas hemoculturas e cultura de urina. No LBA deve-se fazer pesquisa direta e cultura para bactérias, fungos e micobactérias, além de reação em cadeia da polimerase paraP. carinii e vírus (principalmente citomegalovírus,
Figura 4 - A) Hemorragia pulmonar difusa; B) Hemorragia recente e antiga: macrófagos com hemossiderina; C) Capilarite: neutrófilos ao longo dos septos alveolares
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vírus sincicial respiratório, herpes simples e parvovírus B 19). Antigenemia para citomega- lovírus pode ser útil porém a biópsia pulmonar mostrando inclusão viral é o padrão ouro para o diagnóstico de HA secundária a infecção por citomegalovírus. A presença deStrongyloides stercoralis no líquido do LBA é diagnóstica, sendo o exame de fezes isoladamente positivo apenas sugestivo de infecção pulmonar por este parasita. No entanto, nas duas situações faz-se imperativo o tratamento da infecção parasitária antes da tera- pia imunossupressora. (5,11)^ Em pacientes com epide- miologia positiva para leptospirose, culturas de urina, do líquido do LBA e hemoculturas devem ser realizadas também em meios especiais (Fletcher, Stuart e Tween 80), assim como deve ser solicitada sorologia específica. (12,26)^ Além da pesquisa direta e da cultura para fungos no LBA, a investigação pode prosseguir com sorologia para criptococo, histoplasma,P. brasiliensis e Aspergilos. Porém, novamente a biópsia se faz necessária para o diagnóstico de certeza, principalmente em caso suspeito de aspergilose pulmonar invasiva. A HA geralmente ocorre nos pacientes já diagnosticados como portadores de vasculites ou doenças do colágeno, porém, a HA também pode ser a manifestação inicial de uma destas doenças num paciente sem diagnóstico prévio. Nos primeiros, a exclusão de causas infecciosas e a comprovação de atividade sistêmica ou em outros órgãos-alvo da doença de base confirmam a causa da HA. Já nos pacientes previamente hígidos, a investigação destas doenças se impõe. A granulomatose de Wegener é uma vasculite de pequenas e médias artérias que se caracteriza por uma inflamação granulomatosa necrotizante do trato respiratório superior e inferior e glomerulonefrite necrotizante focal ou segmentar. Desta maneira clinicamente há envolvimento pulmonar e de vias aéreas superiores em 70% a 95% dos casos, com história de infecções de repetição e a presença de nariz “em sela” que é praticamente diagnóstica. O acometimento renal ocorre em 50% a 85% das vezes no decorrer da doença, não estando necessariamente presente na abertura do quadro, mas sendo mais freqüente e geralmente de evolução mais grave quando na presença de HA. Pode haver ainda acometimento cutâneo (40% a 60%), músculo- esquelético (30% a 70%) e ocular (25% a 55% dos casos). Lesões de sistema nervoso central e cardíacas
são mais raras. Laboratorialmente, a análise do sedimento urinário mostrando hematúria e cilindros hemáticos falam a favor de lesão renal associada. Na vigência de atividade da doença, o ANCA-c tem sensibilidade de 90% a 95% e especificidade de 90%, e o ANCA-p pode estar presente em 20% dos casos. Fator reumatóide pode ser positivo em até 60% dos casos. Provas de atividade inflamatória devem estar elevadas. Nos casos de ANCA-c negativo e dúvida diagnóstica, deve-se lançar mão de biópsia tecidual. Apesar da menor sensibilidade, biópsias de lesões cutâneas e de via aérea superior devem preceder a pulmonar por serem menos invasivas. Nos casos com acometimento renal, a biópsia deste órgão evidencia uma glomerulonefrite focal necrotizante pauci-imune e é útil principalmente como diferencial de síndrome de Goodpasture, púrpura de Henoch-Schönlein, nefropatia por IgA e outras lesões que não envolvam glomerulonefrite. A biópsia pulmonar, se necessária e na vigência de HA, deve ser realizada a céu aberto ou por videotoracoscopia, devendo-se evitar a via transbrônquica. Demonstração de arquitetura pulmonar preservada e o não encontro de células inflamatórias no interstício pulmonar é o achado histopatológico típico de HA secundária a distúrbios de coagulação, inalação de substâncias tóxicas, estenose mitral e hemossiderose pulmonar idiopática. Já o encontro de capilarite é característico da poliangeíte microscópica, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças do colágeno, como a polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, síndrome antifosfolípide e artrite reumatóide. A capilarite também é encontrada na HA associada a drogas. Se na biópsia pulmonar a céu aberto observarmos a presença de dano alveolar difuso o diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico, inalação de crack, HA associada a transplante de medula e pós-radiação devem ser considerados. (1- 2,5,23-28) A poliangeíte microscópica é uma vasculite ne- crotizante não granulomatosa de pequenos vasos que apresenta HA em 10% a 50% dos casos. O rim é afetado em quase 100% das vezes, podendo haver também artralgias e mialgias (50% a 65%), envolvimento cutâneo (50% a 65%), mononeurite multiplex (15% a 50%) e envolvimento do trato gastrointestinal (30% a 45%). Laboratorialmente caracteriza-se por insuficiência renal, sedimento urinário com proteinúria e hematúria. ANCA-p é positivo em 50% a 75% e ANCA-c em 10% a 15%.
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A hipoxemia deve ser imediatamente corrigida através da administração de oxigênio por cateter nasal ou por dispositivos de CPAP e/ou BIPAP nasais pois a administração de pressão positiva nas vias aéreas, além de melhorar a oxigenação, mantém as unidades alveolares pressurizadas tendendo a estabilizar o sangramento alveolar. Nas hipoxemias não corrigidas com a administração de oxige- noterapia e/ou ventilação não invasiva, a intubação orotraqueal associada ao uso de pressão controlada e altos níveis de PEEP impõe-se propiciando a estabilização do sangramento e a melhora da oxige- nação e do quadro radiológico destes pacientes. (34) Após a estabilização do quadro hemodinâmico e respiratório deve ser coletado um LBA e o material obtido deve ser encaminhado para pesquisa de bactérias, vírus e parasitas. Na suspeita e/ou confirmação de infecção deve ser iniciada terapêutica antiviral, antibacteriana e/ou antiparasitária espe- cífica, sendo que alguns autores sugerem a intro- dução de antibioticoterapia empírica até o resultado final dos exames colhidos para avaliar a presença de infecção ou, nos casos em que houver neces- sidade de intubação orotraqueal, até que o doente seja extubado. (3) Nos casos das doenças auto-imunes deve ser imediatamente iniciada a pulsoterapia com metil- prednisolona (500 mg a 1 g via endovenosa por três dias). Há pelo menos um trabalho com lúpus eritematoso sistêmico sugerindo que a dose de 500 mg tem a mesma eficácia que a de 1 g, com menor risco de infecção, associada a imuneglobulina endovenosa e/ou plasmaferese nos casos refratários. Após a confirmação de doença auto-imune (ANCA ou fator antinúcleo positivos e/ou confirmação histo- lógica) deve ser iniciada a terapêutica imunos- supressora com ciclofosfamida (3 a 5 mg/kg/dia) endovenosa. Estes pacientes devem ser mantidos com suporte ventilatório e hemodinâmico, bem como monitori- zação de hemoglobina e hematócrito até a estabili- zação do quadro. A retirada do suporte respiratório deve ser progressiva e após a extubação deve-se instituir a ventilação não invasiva com pressão positiva, visto que há relatos de sangramento alveolar após o paciente retomar a ventilação espontânea e gerar pressão pleural negativa. A terapêutica imunos- supressora para os pacientes portadores de doenças auto-imunes deve ser mantida pelo período de um ano após a remissão da doença, com monitorização
dos efeitos colaterais das drogas utilizadas, principalmente da linfopenia no uso da ciclofosfamida. O acompanhamento com dosagem quantitativa de anticorpos específicos, ferritina e proteínas de fase inflamatória podem auxiliar na prevenção de novos episódios, já que estes parâmetros tendem a aumentar antes de uma recorrência. (1-2,6,28)
FLUXOGRAMA DE HEMORRAGIA ALVEOLAR
Suspeita diagnóstica: Infiltrado pulmonar bilateral Queda da hemoglobina Queda da PaO 2 / FiO (^2) História: Exposição a urina de rato, doenças prévias Exame clínico completo: Febre (infecção) icterícia rubínica (leptospirose) lesões de pele (lúpus eritematoso sistêmico, granulomatose de Wegener) Artralgia /artrite (lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide) Sinusiopatia (granulomatose de Wegener) Alteração urinária Aftas / ulceras genitais (Behçet) Exames laboratoriais: Hemograma (hemoglobina e hematócrito seriados) Coagulograma com plaquetas Fator antinúcleo Complemento ANCA Anticorpo antimembrana basal Anticardiolipina Anticoagulante lúpico Uréia e creatinina Sedimento urinário Sorologia para leptospirose Antigenemia para citomegalovírus Crioglobulinas Sorologia para vírus da imunodeficiência humana Tomografia de tórax: Caracterização do infiltrado e observação da árvore vascular Lavado broncoalveolar: Aspecto do LBA Pesquisa de hemossiderina nos macrófagos Cultura geral e pesquisa de vírus (herpes, cito- megalovírus, parvovírus) e fungos Biópsia de pele e/ou rim Biópsia pulmonar a céu aberto (se não feito o diagnóstico com os exames acima)
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Tratamento: Suporte ventilatório + reposição de hemoglobina e hematócrito + correção de coagulopatias Tratamento de infecção Pulsoterapia com solumedrol (500 mg a 1000 mg /dia 3x) Imuneglobulina endovenosa / plasmaferese Ciclofosfamida se confirmada vasculite ou doença do colágeno
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