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Farmacodinâmica- Interação fármaco-receptor Ela estuda a interação entre a exposição sistêmica e a resposta. É importante mensurar os efeitos do fármaco de forma quantitativa para estabelecer os parâmetros das doses apropriadas e comparar sua potência, eficácia e segurança, sempre pensando na relação entre os fármacos. Histórico Os estudos sobre a ação dos fármacos começam entre o século XI e XII, mas os maiores avanços aconteceram com Paracelso no século XV e XVI. Ele questionou a eficácia das substâncias usadas na época. Ele, já nessa época, prescrevia substâncias definidas com muito sucesso, sendo acusado de envenenador pelas inimigas. No entanto, há outros nomes importantes como John Langley. Ele, em 19 0 7, estudava o SNA e observou uma ação antagonista de atropina na salivação induzida pela pilocarpina. Em 1909, Paul Ehrlichb(Nobel 1908) sugeriu que um fármaco só teria o efeito certo se tivesse o tipo certo de afinidade e com a ligação haveria efeito. Atualmente, a teoria da interação dos fármacos com receptores está bem descrita para vários fármacos, e também sabemos que vários fármacos induzem um efeito sem interação com receptores. Farmacodinâmica. A concentração do fármaco no sítio de ação determina a resposta. E para alcançar essa concentração e mantê-la é necessário um perfil de exposição do fármaco ao organismo. A terapia empírica é uma opção, mas está relacionada a muitos efeitos colaterais e baixo efeito terapêutico. Após a administração de um fármaco no organismo, uma posologia, o fármaco estará exposto no organismo e fará o efeito desejado ou acontecera um efeito adverso. Todos esses fatores são interligados para a obtenção de uma concentração terapêutica apropriada almejando a eficiência do processo.
Receptores Na maioria das vezes, a gama de resposta do organismo aos fármacos e devido a suas interações com os alvos farmacológicos, os chamados receptores. Eles são componentes macromoleculares das células onde os ligantes endóxenos ou exógenos interagem para gerar uma resposta celular ou sistêmica. A interação ocorre no modelo chave- fechadura. Nesse caso, o fármaco que se liga perfeitamente ao receptor causando um efeito é chamado de agonista. Algumas vezes, o receptor pode apresentar modificações, impedindo o encaixe correto do fármaco e suprimindo seu efeito. No sentido inverso, fármacos que se ligam aos receptores, não causam seu efeito, mas impedem que outras moléculas que liguem são chamadas de antagonistas. Os alvos farmacológicos geralmente se encontram na membrana plasmática e podem ser proteínas., como receptores metabotrópicos e ionotrópicos, mas também podem estar no espaço intracelular, como no núcleo com receptores para hormônios. Alguns fármacos se ligam diretamente ao DNA como alguns antitumorais e antimicrobianos. Alguns fármacos ainda não têm definidos quais são seus receptores, mas o sequenciamento do genoma mostrou novos receptores pelos quais ainda não se é conhecido nenhum ligante endógeno ou exógeno, tais estruturas levam o nome de receptores órgãos. Atualmente, num sentido de farmacologia mais moderna, temos fármacos como agentes biológicos terapêuticos que são enzimas e anticorpos monoclonais desenvolvidos por engenharia genética. Recentemente, foi liberado um herpes-vírus oncolítico modificado que é injetado em tumores, isso pode ser usada para tratamente de melanoma, por exemplo. Espera-se que no futuro, vírus que carregam informações genéticas para suprimir mutações genéticas sejam normais, havendo alguns liberados hoje na Europa e China. Na próxima geração, teremos fármacos capazes de editar o genoma por meio de oligonucleotídeos antisense e RNA de interferência (RNAi) e a liberação do sistema CRISPR/CAS9. As propriedades desses fármacos serão muito diferentes das que usamos atualmente. A afinidade de um fármaco pelo receptor é definida pela sua estrutura química, dessa forma, pequenas modificações podem causar grandes mudanças na capacidade farmacológica por perda de afinidade. Abaixo, a imagem mostra conceitos importantes na interação fármaco-receptor. EspecificidadeÆ Um fármaco que interage apenas com um tipo de receptor expresso em algumas células é altamente específico. E no sentido contrário, um fármaco pode ter efeito generalizado caso interaja com muitos receptores em vários tecidos. AmplificaçãoÆ Ao interagir com um receptor, o efeito dessa ligação pode ser amplificado por meio de cascatas de sinalização. Isso gera um efeito muito maior do que a concentração do fármaco geraria. IntegraçãoÆ Nas vias de sinalização que foram ativadas pode haver uma comunicação, funcionando juntas. Tal fato pode modular positiva ou negativamente a ação do fármaco. DessensibilizaçãoÆ Pode ser observada na administração prolongada de certos fármacos. Isso causa uma hipossensibilização dos receptores que causa uma diminuição no efeito do fármaco.
Interação Fármaco-Receptor A interação dos fármacos pode ser entendida com três exemplos. Considere três modos de atividade celular: atividade basal, atividade com agonista e atividade com antagonista. Na atividade basal, o efeito do ligante endógeno, um neurotransmissor por exemplo, existe um receptor que reconhece e permite a ligação da molécula. Essa interação com o receptor o ativa, o faz recrutar proteínas citoplasmáticas e causar uma resposta basal. Na atividade com agonista, o fármaco pode se ligar ao receptor o estabilizando na conformação ativa, assim causando alterações intracelulares que fazem uma resposta. Ele funciona e age da mesma forma que da forma basal, no entanto, causa uma resposta aumentada. Na atividade com antagonista, o fármaco se liga ao receptor o inibindo e impedindo a ligação de moléculas endógenas ou um agonista. Isso não ativa o receptor, dessa forma, não causa resposta celular. Como não causa resposta celular e não deixa que outras moléculas se liguem para que isso ocorra, a atividade celular decai. A imagem abaixo ilustra essas situações: Ligações Químicas As interações entre um fármaco e um receptor pode ocorrer por diferentes tipos de ligações covalentes e não covalentes. Ligações covalentesÆ consideradas firmes, irreversíveis ou pouco reversíveis. Poucos fármacos se ligam covalentemente a estruturas biológicas, mas quando ocorre o efeito do fármaco é sentido por um bom tempo, mesmo após o fármaco parar de ter sido administrado. Isso torna difícil o controle do tratamento. Como exemplo temos a arma química Sarin e clifosfamida e telosolamida que são antitumorais.
Ligações não covalentesÆ consideradas ligações reversíveis e é o comum entre a maior das interações. Pode ocorrer por atração eletrostática, atração entre cargas opostas; interações iônicas, que tem estabilidade relativamente alta; interação dipolo-íon, atração entre a carga parcial e a carga do íon; interações dipolo-dipolo; ligações de Wan der Waals, sendo essa uma interação de atividade baixa. Também podem ocorrer interações hidrofóbicas, no entanto, em meio aquoso, as moléculas de água ³apertam´ as moléculas apolares as empurrando para a parte apolar da sua estrutura. Esse feito também pode ser visto em receptores. A soma dessas interações proporciona a força necessária para a formação de um complexo ativo do receptor estável, gerando um efeito. No entanto, há uma distinção entre ligação do fármaco e ativação do receptor. A ligação do fármaco ao receptor é governada pela afinidade, enquanto a capacidade desse fármaco ativar o receptor é dada pela eficácia. A imagem abaixo ilustra essa diferença: Fármacos que apresentam alta potencia tem grande afinidade pelo receptor e conseguem ocupar uma quantidade grande de receptores mesmo em concentrações baixas.
A partir da equação 7, produziu-se curvas para a ligação de dois fármacos hipotéticos ao mesmo receptor, as chamadas curvas de ligação fármaco-receptor. Antes é importante especificar melhor o Kd. Ele é a constante de dissociação em equilíbrio para determinada interação entre fármaco e receptor. Dessa forma, seguindo a equação do Kd é possível visualizar que quanto menor o Kd, mais forte é a interação entre o fármaco e o receptor, eles apresentam maior afinidade. O gráfico A é linear e representa a ligação de dois fármacos para valores distintos de Kd onde o KdA é menor que o KdB. Assim, a ligação do fármaco A é mais forte, apresenta maior afinidade, que o fármaco B. Já o gráfico B é semilogarítmico e segue com KdA sendo menor que KdB. Isso quer dizer que o fármaco A se liga a maior proporção de receptores quando comparado ao fármaco B, em qualquer concentração. Em uma comparação dos gráficos, o semilogaritmico expande a escala do eixo de concentração em baixas concentrações, onde o efeito muda rapidamente, e em altas concentrações, onde o efeito muda muito mais lentamente. Curva dose-resposta. A teoria de ocupação dos receptores alega que a resposta a um fármaco é dada pelo receptor que ele ocupa. A curva dose-resposta representa o efeito de um fármaco em função da sua concentração no receptor. Dessa forma, a resposta é proporcional a quantidade de receptores ocupados pelo fármaco. E pode ser calculada pela seguinte equação: A equação descreve apenas a ocupação dos receptores, não sua resposta final que pode ser mudada pelo processo de amplificação. Há dois tipos de principais de relação dose-resposta, a gradual e a quantal. GradualÆ descreve o efeito de várias doses do fármaco sobre um único indivíduo. QuantalÆ descreve o efeito de várias doses do fármaco sobre uma população.
Dose-resposta gradual As curvas a seguir representam uma resposta gradual de concentração de um fármaco A e a sua porcentagem em resposta. O formato hiperbólico da curva A se torna sigmóide quando representado semilogaritmicamente na curva B. A concentração do fármaco que produz 50% da resposta máxima quantifica sua atividade e é descrita com EC 50 , ou seja, a concentração eficaz para produzir metade da resposta total. Na curva A, é difícil inferir uma equação pois pode apresentar valores muito baixo, sendo mais bem representado no gráfico B de modo semilogaritmico. Os parâmetros importantes deduzidos a partir a curva dose-resposta gradual são potência e eficácia. A potência se refere a concentração onde o fármaco produz 50% de sua atividade total. Dessa forma, quanto menor o EC 50 mais potente é o fármaco, independente de sua eficácia. Já essa última, refere-se a resposta máxima produzida por um fármaco. É o estado onde a sinalização mediada por receptor está máxima e qualquer outra concentração de fármaco não mudaria nada em seu efeito. Assim, quando maior a intensidade de um fármaco, mais eficaz ele é, independentemente de sua potência. Dose-resposta quantal Precisa-se considerar a variação das respostas dos indivíduos quanto expostos a mesma concentração de um fármaco ou compostos semelhantes. Além disso, alguns indivíduos não responderão de forma homogênea sempre quando expostos a mesma concentração, isso ocorre devido a doenças ou a administração prévia. A relação entre os receptores, fármacos e sua função podem ser reguladas por fatores exógenos ou endógenos, causando uma gama de situações que podem obter efeitos diferentes. Ela representa graficamente a fração da população que responde a determina dose de um fármaco. A curva a seguir mostra o gráfico de um teste com 100 pessoas e a concentração plasmática efetiva que produziu resposta foi determinada para cada uma delas. Os números de indivíduos que necessitaram de cada dose estão em uma curva log normal, em roxo. As barras vermelhas demonstram que a distribuição normal das frequências quando totalizada resulta na distribuição cumulativa das frequências, uma curva sigmoide, que representa a curva de concentração e efeito. Devido as diferenças intrínsecas a cada indivíduo, os efeitos de um fármaco são vistos através de uma faixa de doses. As respostas são definidas em termo de presentes ou ausentes, ou seja, respostas quantais e não graduais. O objetivo é generalizar um resultado para uma população, e não analisar os efeitos de um mesmo fármaco em concentrações diferentes em um mesmo indivíduo.
A razão em DL 50 e ED 50 é um indicador do índice terapêutico que descreve a seletividade que o fármaco produz efeitos indesejados e os desejados. Quando menor o valor da razão, maior a probabilidade de ocorrer toxicidade, e quanto maior a razão, menor a probabilidade. Janela terapêutica Também chamada de janela de oportunidade. Se refere a faixa de concentração no estado de equilíbrio do fármaco que produzem efeitos terapêuticos com efeitos tóxicos mínimos. Em concentrações altas ou um regime de administração crônica aumenta a probabilidade de o fármaco entrar na janela terapêutica, mas também aumenta a probabilidade de efeitos adversos. No gráfico é possível visualizar que a concentração de um fármaco para gerar efeito na maioria da população pode causar efeitos adversos em uma parcela de pessoas. A janela terapêutica, no entanto, não garante que essa concentração seja segura e eficaz. Dessa forma, o uso de uma curva de janela terapêutica, feita de forma populacional, deve ser monitorada no caso de administração do fármaco em um paciente. Aditividade e sinergismo de uma combinação de fármacos Fármacos com mecanismo de ação diferentes são usados em conjunto para gerar um sinergismo positivo, possibilitando o uso de concentrações menores desses fármacos, e assim, reduzindo os efeitos colaterais dependentes da concentração. O gráfico demonstra a linha de aditividade para um efeito de 50% obtido com a combinação de dois fármacos. A interseção da linha com o eixo X corresponde a Ec 50 do fármaco A, enquanto a que corta Y corresponde a EC 50 de B. Quando A e B produzem efeito de sinergismo positivo o efeito de 50% com a combinação dos dois fármacos fica um pouco abaixo da linha de aditividade. Já o sinergismo negativo, fica acima dessa linha. As linhas de aditividade para
outros percentuais, diferentes de 50% nesse caso, ficam paralelas a linha de aditividade de 50%. Esse gráfico pode ser usado para encontrar a concentração dos fármacos usadas na combinação entre os dois.
