Manual de intoxicações exógenas, Manuais, Projetos, Pesquisas de Medicina

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INTOXICAÇÕES EXÓGENAS AGUDAS POR

CARBAMATOS, ORGANOFOSFORADOS,

COMPOSTOS BIPIRIDÍLICOS E PIRETRÓIDES

Coordenador

Dr. Luiz Querino de Araújo Caldas

I - C ARBAMATOS E O RGANOFOSFORADOS

1 - Introdução

A intoxicação exógena aguda por inseticidas carbamatos e organofosforados tem sido um problema frequente nos serviços de emergência dos grandes hospitais, seja por ingestão aci- dental em crianças ou por tentativa de suicídio.

No Estado do Rio de Janeiro, principalmente no Grande Rio, há um importante proble- ma de saúde pública relacionado a esses inseticidas, a utilização irregular de carbamatos e or- ganofosforados como raticida (principalmente o carbamato Aldicarb, classificado como ex- tremamente tóxico), e comercializado ilegalmente com os nomes de Chumbinho e Japan , entre outros. Tais intoxicações tem causado inúmeros óbitos no Rio de Janeiro. Algumas considerações históricas relevantes sobre esses compostos podem ser vistas no Quadro I.

I - CARBAMATOS E ORGANOFOSFORADOS

Fostex ..............................................Phostex Iodofenfos........................................Alfacron

Malation .......................................... Cythion, Malatol Menazon..........................................Sayfos

Merfos .............................................Folex Metamidofos....................................Tamaron, Filitox, Monitor Ronel ...............................................Ectoral

Temefós ...........................................Abate Tetraclorvinfos .................................Gardona

Tiopirofosfato de Propila .................––– Tribufon ..........................................Butonate

Triclorfon.........................................Neguvon

1.2 - Toxicidade oral e ingestão diária aceitável (IDA) de alguns

produtos à base de Carbamatos e Organofosforados

a) Carbamatos - DL 50 em ratos e (IDA) em mg/Kg/dia

Aldicarb 0,93 (0,001)

Aminocarb 50

Carbofuran 8

Mecarban 36

Carbaril 300

Metiocarb 100

Propoxur 95

Fenotiocarb 1150

Metomil 9940 (0,012)

b) Organofosforados - DL 50 em ratos e (IDA) em mg/Kg/dia

Azinfós 16 (0,005)

Demeton 2,5 (0,0003)

Leptofós 50 (suspensa)

Paration-M 14 (0,02)

Diclorvós 56 (0,004)

Metamidofós 30 (0,004)

Diazinon 300 (0,002)

Fenitrotion 503 (0,005)

Acefato 945 (0,03)

Malation 2100 (0,02)

c) Organofosforados cuja DL 50 em ratos é menor que 20 mg/Kg

de peso corporal

Nome Genérico Nome Comercial

Amiton ............................................Citram

Carbofenotion .................................Trithion

Ciantoato.........................................Tartan

Coroxon ..........................................Coroxon

Dialifor ............................................Torak

Dimefox...........................................Terra-Systam

Dioxation.........................................Delnav

Disulfoton .......................................Disyston

EPN.................................................EPN

Etil Azinfos ......................................Gusathion-A

Etion................................................Nialate

Fenamifos ........................................Nemacur

Fensulfotion.....................................Dasanit

Fonofos............................................Dyfonate

Forato ..............................................Thimet

Fosfamidon ......................................Dimecron

Fosfolan ...........................................Cyolate

Menvinfos........................................Phosfrin

Metil oxidemeton ............................Metasystox-R

Metil-Azinfos ...................................Gusathion

Oxidissulfoton .................................Disyston-S

Paration metílico ...........................Folidol

Protoato ...........................................Fostion

Sulfotep ...........................................Bladafum

Tionazin ..........................................Nemafos

No caso de carbamatos, a exposição dérmica torna-se crítica quando o organismo se en- contra em temperatura ambiente elevada.

Experimentalmente, quantidades apreciáveis de alguns carbamatos e seus metabólitos tem sido encontradas no leite de mães a eles expostas. Assim como, pode-se esperar a pre- sença de resíduos de carbamatos em produtos comestíveis, quando estes forem aplicados co- mo inseticidas em hortifrutigranjeiros.

Os inseticidas organofosforados e carbamatos são absorvidos pelo organismo, pelas vias oral, respiratória e cutânea. A absorção por via oral ocorre nas intoxicações agudas aciden- tais, nas tentativas de suicídio, sendo, portanto, a principal via implicada nos casos atendi- dos nos serviços de emergência. A via dérmica contudo, é a via mais comum de intoxicações ocupacionais, seguida da via respiratória.

2.2 - Biotransformação

2.2.1. Organofosforados

Após absorvidos, os organofosforados e seus produtos de biotransformação são rapida- mente distribuídos por todos os tecidos. Os compostos mais lipofílicos podem alcançar con-

centrações significativas no tecido nervoso, e/ou outros tecidos ricos em lipídios.

As reações de biotransformação de OF em mamíferos ocorrem de maneira acelerada in- crementando a detoxificação desses compostos e, no caso dos tiofosforados (P=S), o tempo

necessário para sua bioativação, sem a qual abole-se ou reduz-se enormemente sua atividade inibitória enzimática, ou seja, a toxicidade do composto. Ainda, dependendo da persistên- cia da forma bioativada no organismo, pode-se inferir que a mesma poderá interagir com seus sítios de ação vários dias após a última exposição. São basicamente os fatores metabóli-

cos e toxicocinéticos que determinam a toxicidade e resistência aos organofosforados.

2.2.2 - Carbamatos

Vários carbamatos utilizam vias metabólicas similares tipo monoxigenases FAD-depen- dentes, que rapidamente os degradam em oximas, sulfóxidos, sulfo e acetonitrilas e CO 2. A acetonitrila em concentrações elevadas no organismo pode determinar, por sua vez, o apare- cimento de cianometahemoglobinemia. A maioria dos carbamatos, em geral, não causam sintomalogia exuberante a nível de sistema nervoso central (SNC); e, quando esses sinais estão presentes, são considerados sinais de gravidade.

2.3 - Biotransformação

2.3.1. Organofosforados

A toxicidade destes produtos está intimamente ligada à sua biotransformação, dependen- te da relação entre ativação e inativação.

As principais reações de biotransformação dos organofosforados compreendem:

2.3.1.1. Oxidações Bioquímicas

a) Dessulfuração: constitui uma das principais vias de biotransformação dos organofosfora- dos. A transformação da ligação P=S em P=O, com a formação da forma “OXON” do inseticida, que resulta sempre num aumento acentuado da toxicidade do inseticida, co- mo ocorre com o Parathion Paraoxon, e Malathion Maloxon; b) Oxidação do Grupo Tioéter: esta via também resulta na formação de compostos mais ativos, porém em menor grau; c) Oxidação dos Substitutos Alifáticos: Também eleva a toxicidade, como no caso do Diazinon; d) O-Desalquilação.

2.3.1.2. Clivagem Hidrolítica

2.3.1.3. Redução

Então, os compostos organofosforados após a biotransformação podem ser ativados (pela oxidação do grupo P=S P=O, entre outros), ou inativados. A inativação dos organofosfo- rados no organismo pode ocorrer por modificações bioquímicas da sua estrutura ou pela liga- ção a certos sítios no organismo que não tem significado do ponto de vista toxicológico.

2.3.2. Carbamatos

Na biotransformação dos carbamatos, as reações de maior importância compreendem:

2.3.2.1. Hidrólise

2.3.2.2. Hidroxilação do Grupamento Metil (ligado ao nitrogênio),

com formação de compostos com menor toxicidade.

A acetilcolina é o mediador químico necessário para transmissão do impulso nervoso em to- das as fibras pré ganglionares do SNA, todas as fibras parassimpáticas pós-ganglionares e algumas fibras simpáticas pós-ganglionares. Ainda é o transmissor neuro-humoral do nervo motor do músculo estriado (placa mioneural) e algumas sinapses interneurais do SNC. Para que haja a transmissão sináptica é necessário que a acetilcolina seja liberada na fenda sináptica e se ligue a um receptor pós-sináptico. Em seguida, a Ach disponível é hidrolizada pela acetilcolinesterase.

Quando há a inibição da acetilcolinesterase, ocorre um acúmulo de acetilcolina na fen- da, levando a uma hiperestimulação colinérgica.

Há três tipos de colinesterase no organismo humano:

a) A Acetilcolinesterase: colinesterase verdadeira, colinesterase específica ou eritrocitária - en- contrada no tecido nervoso, na junção neuromuscular e nos eritrócitos. É sintetizada du- rante a eritropoiese renovada de 60 a 90 dias e tem afinidade específica para a acetilcolina.

b) A Pseudocolinesterase: colinesterase inespecífica, plásmatica ou sérica - hidrolisa vá- rios ésteres, entre eles a acetilcolina. Localiza-se principalmente no plasma, fígado e intestinos. Sua síntese ocorre a nível hepático e renovação se dá de 07 a 60 dias. No SNC está presente em células gliais, mas não em neurônios.

Na superfície da colinesterase existe um centro ativo para inativação da acetilcolina que contém um sítio aniônico e um esterásico. A inibição da colinesterase se dá através da ligação do composto com o centro esterásico da enzima diferindo apenas o tipo de li- gação (fosforilação em organofosforado ou carbamilação em carbamatos). Tais substân- cias são posteriormente hidrolisadas e a enzima regenerada. A taxa de regeneração va- ria de acordo com o composto. Se isso não ocorrer, supõe-se que uma forma fosforila- da muito estável tenha sido produzida pela perda de um grupo alquil. Tal fenômeno

Fig. 2 - Transmissão do Impulso Nervoso pela Acetilcolina

(Larini, 1979)

denomina-se “envelhecimento” da enzima e quando ocorre, esta não mais se regenera. Esse fato é importante na terapêutica, pois dele depende a utilização ou não de oximas (reativação da enzima). A efetividade das oximas é, então, diretamente proporcional à precocidade de sua administração e inversamente proporcional à taxa de “envelheci- mento”. Tal fenômeno ocorre com alguns organofosforados.

Os organofosforados são ditos inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase, enquanto os carbamatos são ditos inibidores reversíveis (sofrem hidrólise in vivo em 12 a 48 horas).

c) A Esterase Neuropática Alvo: “esterase neurotóxica” ou (NTE) - a ação neurotóxica tar- dia de alguns OF nos nervos periféricos é independente da inibição da colinesterase, mas parece estar intimamente relacionada à fosforilação de uma esterase específica no tecido nervoso. Também no caso da NTE, o “envelhecimento” da enzima, ou seja, o estabeleci- mento de ligações covalentes estáveis entre a enzima e o grupamento fosfato do OF, pro- voca ataxia e agrava o desenvolvimento da doença. A NTE pode ser também encontra- da em linfócitos periféricos humanos (ainda não estabelecidos como indicadores biológi- cos de efeito), no fígado, em plaquetas, entre outros tecidos. A função fisiológica dessa enzima é ainda desconhecida bem como a cadeia de eventos que culmina na polineuro- patia em até 2 semanas após a exposição ao OF. Parece que o efeito neurotóxico ocorre pela inibição na produção da enzima mais do que pela inibição de sua atividade (Hayes & Laws, 1991), ou seja, parece interferir nos processos de transporte axoplasmático, ma- nutenção e reparo da integridade das células nervosas (corpo celular e axônio). A síndro- me aparece após exposições sucessivas mas não necessariamente constantes dos O.F.. A presença de compostos fosfinados ou carbamatos bloqueiam a reação.

A fosfotriesterase exógena parece ter um futuro promissor no tratamento da intoxicação por agentes anticolinesterásicos, testada hoje apenas experimentalmente.

2.6 - Manifestações Clínicas

2.6.1. Intoxicação Aguda

A intoxicação por inbidores da colinesterase têm um quadro clínico característico de hi-

perestimulação colinérgica, conforme indicado no Quadro III na página ao lado.

A maioria dos carbamatos, em geral, não causam sintomatologia exuberante a nível de

sistema nervoso central (SNC) entretanto, quando esses sinais estão presentes, são conside-

rados sinais de gravidade (ver Quadro IV). A frequência com que esses sinais se apresentam

na admissão pode ser observado no Quadro V.

Quadro IV - Intoxicação por inibidores da colinesterase Nível de Gravidade

Sem sintomas

Leve

Moderada

Grave

Escala de Goldfrank (1994)

refere apenas exposição (oral, dérmica, inhalatória)

cefaléia, enjôo, náusea, miose, bron- coespasmo leve, tosse, fraqueza, dor abdominal sem diarréia

tremor, lassidão, bradicardia, taquicar- dia, dispnéia estridor, hipoxemia, bradipnéia, confusão, agitação, ansiedade, letargia, salivação, micção, defecação, lacrimejamento

Cianose, dispnéia grave, fraqueza, miofasciculações, coma, paralisia, convulsão, disfunção autonômica

Escala de Eillenhorn (1997)

refere apenas exposição (oral, dérmica, inhalatória)

cefaléia, sialorreia, enjôo, náusea, miose, broncoespasmo leve, tosse, fraqueza, dor abdominal, vômitos, vertigem

tremor, fasciculações, bradicardia, taquicardia, dispnéia, estridor, hipoxemia, bradipnéia, confusão, agitação, ansiedade, broncorréia, extrassístoles

Cianose, dispnéia grave, fraqueza, miofasciculações, coma, paralisia, convulsão, disfunção autonômica, arreflexia, edema pulmonar, arritmias

Apesar da dificuldade em diferenciar o quadro colinérgico agudo, em relação à classe do agente etiológico, suspeita-se de intoxicação por organofosforado quando o paciente é oriundo de área rural, tem exposição ocupacional, ou quando apresenta sintomatologia im- portante de acometimento do SNC (convulsões), ou quando a atropinização é feita correta- mente, sem melhora da sintomatologia muscarínica. Contudo, alguns carbamatos podem causar intoxicações graves, não diferenciadas clinicamente dos organofosforados, como é o caso do Aldicarb. No Quadro VI se apresentam algumas afecções que devem ser usadas para diagnóstico diferencial na intoxicação por OF e Carbamatos.

Quadro V - Sinais e Sintomas mais frequentes na admissão de pacientes intoxicados com organofosforados e carbamatos

Fonte: Caldas & Unes, 1998

2.7. Manifestações Tardias

2.7.1 - Síndrome Intermediária

Outra manifestação descrita por exposição à organofosforados é a “Síndrome Interme- diária” que ocorre em pacientes extubados precocemente (ou não entubados) após longo pe- ríodo de hiperestimulação colinérgica dos músculos cervicais, pares cranianos (motores) e da respiração. Esta síndrome consiste de uma sequência de sinais neurológicos (diminuição da força de músculos proximais, principalmente da cintura escapular) que aparecem de 24 a 96 horas após a crise colinérgica aguda. A falência respiratória resultante parece estar relaciona- da a um processo de necrose da placa mioneural por hiperestimulação da membrana pós-si- náptica que causa o que se chama excitotoxicidade celular – a morte da célula como resulta- do de excitação prolongada da terminação nervosa e respectiva placa motora. Porém, a fisio- patologia da síndrome intermediária não está bem elucidada, parece que a dessensibilização crônica de receptores da placa envolveria um aumento de fagocitose dessas estruturas redu- zindo dessa forma a densidade de receptores na membrana pós-juncional (“down-regula- tion”, regulação compensatória negativa). Clinicamente, esta síndrome não foi descrita em intoxicações por carbamatos, apenas experimentalmente em ratos. Os óbitos são incomuns e podem ocorrer por insuficiência respiratória por hipoventilação. Ver Quadro VII.

Quadro VI - Diagnóstico Diferencial na Intoxicação por OF e Carbamatos

• Miose por Medicamentos, Venenos ou Disfunção;
• Etanol, Opiáceos, Fenciclidina, Barbitúricos, Diazepínicos, Muscarina, AVC Pontino;
• Pneumonite;
• Química, Broncoaspiração, Virus Sincicial, Infecção Crônica;
• Disfunção Pulmonar;
• Asma, Bronquite, Coqueluche, Edema Agudo;
• Encefalopatias;
• Hemicrania, Aneurisma, Traumatismo Craniano, Diabetes, Epilepsia;
• Gastroenterite;
• Shigelose, Amebíase, Giardíase
• Coma a esclarecer;
• Polineuropatias;
• Guillain-Barré, Carencial ou Metabólica, Infecciosa ou Pós, Metais.