Baixe Mecanismos de Interação de Fármacos com Receptores: Tipos, Especificidade e Duração e outras Esquemas em PDF para Farmacologia, somente na Docsity!
OBJETIVOS
- Módulo 01: Definir os princípios farmacodinâmicos com base no conceito de receptores farmacológicos. Módulo 02: Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes famílias de receptores e os critérios de segurança de um fármaco e suas variações individuais.
Farmacodinâmica: Estudo dos efeitos fisiológicos, bioquímicos e celulares dos fármacos e seus mecanismos de ação. Avaliação da ação das drogas, biológicas ou químicas, sintéticas ou naturais, nos seus devidos receptores, além da identificação e da descrição das cascatas intracelular ou extracelular originadas dessa interação. MÓDULO 01 - DEFINIR OS PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS COM BASE NO CONCEITO DE RECEPTORES FARMACOLÓGICOS. RELAÇÃO DOS FÁRMACOS COM OS DIFERENTES RECEPTORES Muitos receptores farmacológicos possuem estrutura proteica que atuam como receptores para ligantes endógenos, mas há receptores de outras naturezas, como fármacos antimicrobianos e antitumorais que interagem diretamente com o DNA, e os biofármacos, que incluem ácidos nucleicos, proteínas e anticorpos. Tipos de interação dos fármacos com os receptores:
- Iônicas
- Pontes de hidrogênio
- Van der Waals
- Covalentes A ligação covalente garante uma ação mais prolongada. No entanto, ligações não-covalentes de alta afinidade também poderão exercer ação irreversível. A localização do receptor também é um fator determinante na ação dos fármacos: Receptor amplamente distribuído em diferentes tecidos: Efeitos disseminados; Se for uma função vital, modular, pode gerar toxicidade disseminada.
- Receptores exclusivos a apenas algumas células: Efeitos mais específicos; Efeitos colaterais minimizados. As ações esperadas pela ativação dos receptores podem ser exercidas diretamente em seus alvos, as proteínas efetoras, ou podem ser conduzidas por componentes intermediários denominados transdutores. Muitas vezes, as proteínas efetoras não são o alvo final, em vez disso, uma enzima ou proteína transportadora que modula, degrada ou sintetiza componentes chamados de segundos mensageiros. Estes podem se difundir pela célula e modular outros componentes e, dessa forma, promover diversos estímulos inerentes à ativação de um mesmo receptor. Conforme a ação dos ligantes endógenos nos receptores, classifica-se a ação dos fármacos nos mesmos receptores como:
- Agonistas: Exercem uma ação similar à exercida pelo ligante endógeno no receptor. Agonistas primários são aqueles que ligam-se na mesma região que os ligantes endógenos, já os a gonistas alostéricos ligam-se em outra região do receptor. Agonistas parciais têm capacidade parcial na ativação dos receptores e os agonistas totais ou plenos são plenos em relação à sua atividade agonista. Muitos receptores possuem atividade constitutiva na ausência doa ligantes reguladores. Agonistas inversos estabilizam o receptor na forma inativa.
- Antagonistas: Bloqueiam ou inibem a ação de receptores fisiológicos. No antagonismo competitivo , a ação antagonista entre o fármaco e o agonista endógeno deriva de uma competição pelo mesmo sítio no receptor. No antagonismo alostérico , em um sítio diferente, a ligação do antagonista gera uma modificação no receptor que diminui a ligação do agonista. A afinidade entre o fármaco e o receptor é a força da interação entre o fármaco e o receptor medida pela constante de dissociação. A estrutura química do fármaco afetará a afinidade e também definirá a especificidade, ou seja, a capacidade de interagir com um único tipo de receptor expresso em uma quantidade limitada de células é uma alta especificidade. A ligação do fármaco no receptor é governada pela afinidade e regida pela força química que promove a união de ambos. A alteração do comportamento é governada pela eficácia, que é a informação codificada na estrutura química do fármaco capaz de promover a alteração na estrutura do receptor.
Tema 03: Processos farmacodinâmicos
segunda-feira, 6 de junho de 2022 22:
capaz de promover a alteração na estrutura do receptor. O término da ação dos fármacos nos receptores depende de muitos fatores. Em alguns casos, a ação dura até o fármaco se desligar do receptor. Assim, quando há dissociação, há também o término do efeito. Em outros casos, o efeito pode durar além da dissociação, quando, por exemplo, moléculas acopladoras intracelulares permanecem ativadas gerando efeito mesmo que o fármaco não esteja mais ligado ao receptor. A dissociação entre o fármaco e o receptor confere uma ligação reversível entre os dois. Há casos em que a ligação é realizada de forma covalente, e o efeito pode persistir, sendo interrompido apenas quando o complexo droga-receptor é destruído e um novo receptor é sintetizado pela célula. Essa ligação é denominada irreversível. Há também mecanismos de dessensibilização dos receptores para impedir a ativação excessiva destes, quando a molécula do fármaco permanece muito tempo ligada. A dessensibilização é um dos fatores que contribui para um evento conhecido como taquifilaxia. Esse evento ocorre quando a resposta ao fármaco diminui por causa da administração de doses repetidas e, em geral, requer ajuste da dose administrada para a manutenção do efeito. Estado refratário ou modulação negativa é a dessensibilização pela estimulação contínua das células pelo agonista. A dessensibilização homóloga é a inibição da sinalização limitada ao estímulo de apenas um receptor. É chamado de dessensibilização heteróloga quando é estendida a todos os receptores que participam da via de sinalização comum. MÓDULO 02 - DESCREVER OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS DE DISTRIBUIÇÃO E METABOLISMO E SEUS FATORES DE INTERFERÊNCIA. PROCESSO FARMACOCINÉTICO DE DISTRIBUIÇÃO O processo de saída do fármaco da circulação sistêmica para os diferentes tecidos é denominado de distribuição. Dependendo de suas propriedades físico-químicas, o fármaco pode ser distribuído para o espaço intersticial ou fluido intracelular. A chegada do fármaco aos órgãos e tecidos é determinada por alguns fatores, principalmente: fluxo sanguíneo e permeabilidade dos capilares que irrigam o órgão/tecido. Outros eventos a serem considerados no processo de distribuição: Ligação a proteína plasmática: Muitos fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a proteínas plasmáticas. Albumina é a principal carreadora de fármacos ácidos, e a α1- glicoproteína ácida, a principal carreadora de fármacos básicos. A fração do fármaco ligada a proteínas plasmáticas se torna farmacologicamente inativa, enquanto a fração livre é a farmacologicamente ativa, capaz de sair do vaso, alcançar o tecido alvo e gerar ação. Quando a parte livre sofre redução (por eliminação ou distribuição para o tecido), a fração ligada se desliga, restaurando o equilíbrio entre as porções de fármacos ligados e desligados. A alta ligação às proteínas circulantes infere em maior risco de efeitos adversos e tóxicos.
A primeira consideração sobre esse evento é a redução da velocidade de eliminação dos fármacos, uma vez que, ligados às proteínas circulantes, o processo de filtração renal é impedido. Isso aumenta o tempo de permanência do fármaco no organismo. Qualquer fator que gere competição pela mesma proteína na qual está ligado o fármaco pode, de forma repentina, aumentar sua porção livre e, dessa forma, gerar um aumento de efeito. Ligação a tecidos: A ligação nos tecidos normalmente ocorre por afinidade a constituintes celulares, como proteínas, fosfolipídeos, e é um processo reversível. Quando grande parte do fármaco se encontra ligado ao tecido, o mesmo serve de reservatório, o que prolonga a ação do fármaco no organismo e também pode gerar toxicidade local.
Alguns fármacos se ligam a tecidos em um evento chamado de redistribuição. Muitas vezes, a redução da concentração plasmática do fármaco é observada, mas não necessariamente sua eliminação. Após o efeito primário, no tecido-alvo, alguns fármacos podem se redistribuir para outros tecidos, o que, muitas vezes, contribui para encerrar rapidamente seu efeito, a exemplo do tiopental. Tamanho dos fármacos: Fármacos demasiadamente grandes tendem a ficar retidos no espaço intravascular pois não conseguem difundir pela parede dos vasos.
O VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO
É definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total da substância no corpo, na mesma concentração presente no plasma. ∑ (^) Volume de distribuição (VD) = Quantidade do fármaco no corpo Concentração plasmática Considerações: Fármacos muito ligados às proteínas plasmáticas ou de grande tamanho possuem um VD aparente menor; Fármacos polares, que conseguem sair do espaço intravascular, mas tendem a ficar no espaço extracelular, possuem um VD mediano;
A eliminação de fármacos no leite materno deve ser identificada, pois isso é possível para alguns fármacos; dessa forma, o recém-nascido, ao ser amamentado, fica vulnerável aos efeitos do fármaco. É importante ressaltar que O pH do leite é mais ácido do que o pH do plasma; assim, compostos básicos poderão concentrar-se nesse fluido
Em algumas situações, quando administrado pela via oral, boa parte do fármaco sequer alcança a circulação, pois é eliminada nas fezes antes de ser absorvida.
O rim é o órgão mais comprometido com a eliminação dos fármacos, porém apenas 30% deles são eliminados na sua forma não modificada. O que quer dizer que o fígado precisa auxiliar o rim metabolizando os fármacos, para que consigam ser eliminados. Além disso, alguns alcançam o sistema porta e o fígado, que retorna o fármaco para o TGI lançando-o diretamente no intestino ou pela bile, eliminando-o.
Estando presente na circulação sistêmica e ao passar pelo glomérulo, o fármaco, ou seu metabólito, pode ser filtrado. Isso dependerá da taxa de filtração glomerular, de o fármaco estar na sua forma livre e ser menor que 20 mil dáltons para conseguir se difundir pelos capilares glomerulares. Ainda que não tenha sido filtrado, é possível que o fármaco seja secretado ativamente no túbulo renal por carreadores de ácidos ou de bases existentes nessa região. O processo de secreção tubular representa grande parte da eliminação de substâncias ligadas a proteínas plasmáticas. Ao alcançar o lúmen do túbulo, existe a possibilidade de o fármaco permanecer e, assim, ser excretado na urina ou retornar à circulação sistêmica pelo processo de reabsorção. As células tubulares são pouco permeáveis às formas ionizadas, e a reabsorção passiva dessas substâncias depende do pH. Quando o pH da urina está mais alcalino , ácidos fracos são ionizados e excretados mais facilmente; em urina mais ácida , bases fracas serão mais bem eliminadas. Isso ocorre porque formas ionizadas não são reabsorvidas e permanecem no túbulo, sendo, por fim, eliminadas. Da mesma forma, sendo lipossolúvel, o fármaco, ou o metabólito, consegue sofrer reabsorção, retornando à circulação sistêmica e sendo menos eliminado. Alimentos e/ou compostos que alterem o pH da urina podem favorecer ou desfavorecer a eliminação de um fármaco pela via renal, pois, ao favorecer sua forma ionizada, a permanência no túbulo é garantida, mas, ao favorecer a forma não ionizada, há risco de reabsorção. Alguns outros fatores devem ser considerados como interferentes na eliminação de fármacos:
- Idade (neonatos e idosos possuem menor taxa de filtração glomerular). Quadros patológicos (insuficiência renal e hepática – este segundo pelo fato de reduzir a capacidade do fígado de gerar os metabólitos hidrossolúveis, que são mais bem eliminados).
- Ligação a proteínas plasmáticas (quanto maior a ligação, menor será a filtração no glomérulo). Para fármacos que dependem da secreção tubular, devemos considerar as interações medicamentosas possíveis quanto à competição pelos carreadores tubulares. Quando dois fármacos competem pelo mesmo carreador, isso implica em menor secreção de um deles. Ao administrar por via intravenosa uma quantidade específica do fármaco, o mesmo se dispersa pela circulação sistêmica e para os compartimentos extravaculares. A eliminação e a distribuição definem a redução progressiva da quantidade do fármaco na circulação sistêmica. De forma geral, pode-se pensar que a redução da concentração plasmática do fármaco se deve à sua distribuição, redistribuição e eliminação. Em farmacocinética, a eliminação dos fármacos é descrita como depuração ou clearance (CL). A depuração é um evento que soma a eliminação do fármaco por todas as vias. A eliminação do fármaco, envolve processos realizados no rim, no fígado, nos pulmões, no suor, no leite materno, entre outros. No nível mais simples, a depuração de um fármaco é um evento que prevê sua taxa de eliminação em relação à sua concentração (C). Por sua vez, um fármaco se retira do espaço intravascular, seja por distribui-se ao tecido, seja por eliminação, a concentração plasmática decresce. A depuração total é o somatório da depuração em todas essas vias e expressa o volume de fluido biológico, como o sangue ou plasma, do qual o fármaco se livra por unidade de tempo. É expressa em volume por tempo sobre por peso (ex: mL/min por Kg). A velocidade de eliminação é proporcional à concentração, logo: ∑ Taxa de eliminação = CL X C. Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de primeira ordem e pode ser calculada pela razão entre a dose e a ASC (CL=DOSE/ASC). Para poucos fármacos, ou quando a dose é excessiva para os que realizam a eliminação de primeira ordem, a eliminação é ou torna-se saturada, denominando-se eliminação passível de saturação. Substâncias como o etanol e a aspirina obedecem a esse perfil de eliminação. Ao saturar a capacidade de eliminação, a concentração continua crescendo com o aumento da administração da droga. Não se pode utilizar a ASC no cálculo da
concentração continua crescendo com o aumento da administração da droga. Não se pode utilizar a ASC no cálculo da depuração nesse perfil. Caso o fluxo sanguíneo não limite a eliminação, a relação entre a velocidade de eliminação e a concentração será: ∑ Taxa de eliminação = Vmáx x C Km + C Vmáx: É a capacidade máxima de eliminação do fármaco; Km: É a concentração do fármaco em que a velocidade é 50% da máxima. Outro parâmetro farmacocinético importante a ser considerado na eliminação dos fármacos é o tempo de meia-vida (t1/2), que se refere ao tempo necessário para se reduzir à metade a quantidade do fármaco no organismo.
∑ Tempo de meia-vida (t ) = 0,693 x VD CL Existem dois principais modelos para definir a distribuição e o decaimento da quantidade do fármaco na circulação. O modelo de um compartimento é mais simples e estabelece que o fármaco se distribui igualmente para os compartimentos corporais, como se todos fossem um só, comparado a um compartimento central. Sendo assim, a verdadeira meia-vida terminal será maior do que a calculada pela equação, ou outros parâmetros podem se mostrar diferentes. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EFEITO DE ESQUEMA DE DOSES REPETIDAS A administração de doses repetidas de um fármaco é um evento mais comum do que a administração de uma única dose. A infusão contínua é um esquema de doses repetidas mais extremo. Entende-se que a concentração plasmática aumenta até atingir uma concentração em estado de equilíbrio dinâmico, onde a velocidade de administração torna-se igual à velocidade de eliminação. Um esquema de injeções repetidas possuiu um padrão mais oscilante, mas o princípio é o mesmo. De forma geral, quanto menores e mais frequentes as doses, mais próximo o perfil se parecerá com o da infusão contínua, e as oscilações serão menores. O equilíbrio dinâmico é alcançado após quatro ou cinco tempos de meia-vida. O alcance da concentração plasmática de equilíbrio é possível quando o fármaco apresenta uma cinética de eliminação de primeira ordem, o que gera uma taxa de eliminação proporcional à taxa de absorção, possibilitando o alcance desse equilíbrio.
