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Universidade Federal da Bahia
Faculdade de Medicina
Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia – MED 194
I – CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
Monitor: Adriana Barreto.
Sumário
1 Conceitos Gerais....................................................................................................... 2 2 Linfócitos B .............................................................................................................. 2 3 Linfócitos T .............................................................................................................. 2 4 Diferenciação de T e B ............................................................................................. 3 5 Outros linfócitos: K, NK e LGL (LAK) ................................................................... 4 6 Macrófagos ............................................................................................................... 4 7 Outras células apresentadoras de antígeno (APC): .................................................. 4 8 Moléculas de adesão................................................................................................. 4 9 Trafego linfocitário................................................................................................... 5 10 Questões para estudo : .............................................................................................. 5 11 Bibliografia:.............................................................................................................. 5
1 Conceitos Gerais
Receptores x Marcadores celulares.
2 Linfócitos B
Derivam de células tronco hematopoiéticas através de complexa diferenciação. Sua característica principal é a capacidade de sintetizar proteínas denominadas imunoglobulinas. O tipo de marcador existente em cada estágio de maturação dos linfócitos B é importante no diagnóstico e tratamento corretos dos linfomas ,por exemplo.
Pré-B B imaturo B maduro Plasmócito cm ; MHC-II sIgM; MHC-II sIgM; sIgD; MHC-II; FcR (CD16); Recep. EBV
cIg; Neg. para sIg, MHC-II, FcR
3 Linfócitos T
Fazem parte de outra grande classe de linfócitos, derivam de precursores nos tecidos hematopoiéticos que sofreram diferenciação no timo.
Córtex Ext. Cortex Int. Junção Cortico-Med. Medula CD2+ CD2+; CD4+; CD8+
CD2+; CD4+; CD8+;
TiCD3+
CD2+; TiCD3+; CD4+ (Th) ou CD2+;TiCD3+; CD8+ (Ts/LTC)
T ativada Th1 Th2 T “naive” T de memória MHC-II; IL-2R Prod. de IFNγ e IL- Prod. de IL-4, IL-5 e IL- CD45RA CD45RO
Característica T B % no sangue periférico 65-80 8- Receptor de Ag sIg - ++ CD3 ++ - CD FcγR + (alguns)^ ++ Recep. C3B + ++ Recep. EBV (CR2) ou CD21 - ++ MHC Classe I ++ ++ Classe II somente em céls. ativadas ++ Ativação policlonal anti-CD3; ConA, PHA, PWM
anti-Ig, Staph.aureus, EBV, PWM
5 Outros linfócitos: K, NK e LGL (LAK)
As células Natural Killer( NK) são intimamente relacionadas com os linfócitos T. Estas células estão envolvidas com a proteção contra tumores e infecções virais, citotoxidade celular anticorpo dependente (ADCC) e a produção de IFNγ.
6 Macrófagos
Marcadores: MAC1; FcR; MHC-II. Apresentação de Antígeno Ativação do macrófago (espalhamento, aumento do metabolismo respiratório; metabolismo do nitrogênio)
7 Outras células apresentadoras de antígeno (APC):
Linfócitos B e células dendríticas. Estas últimas constituem uma população difusa residente em todos epitélios de superfície e muitos orgãos sólidos, assim ,recebem vários nomes a depender de sua localização: células de Langerhans da pele, céls. “veladas” da linfa, céls. Dendríticas do sangue e céls. Interdigitantes. As céls. Dendríticas foliculares não são APC.
8 Moléculas de adesão
Th CD40L CD28 LFA-1 CD4 e CD3-TCR CD APC CD40 B7-1 e ICAM-1 MHC-II LFA-
B7-
LTC LFA-1 CD8 e CD3 TCR CD APC ICAM-1 MHC-I LFA-
9 Trafego linfocitário.
É possível ,pois os linfócitos são células capazes de migrar entre locais específicos .Esta migração tem algumas funções como o monitoramentode todo o organismo à procura de focos de infecções ou de antígenos estranhos.
10 Questões para estudo :
- Em que diferem um receptor de antígeno de um linfócito de um receptor de hormônio de uma glândula?
- Em que diferem a ativação do linfócito e do macrófago?
03 Quais as diferenças na apresentação de antígeno feita pelo Macrófago e pelo linfócito B?
04 Qual a importância das moléculas de adesão na ativação do linfócito?
05 Como V. explica a preferência de recirculação linfocitária para áreas específicas? qual a vantagem evolutiva que isto pode apresentar?
11 Bibliografia:
Básica :
- ROITT, Ivan; BROSTOFF, Jonathan; MALE, David, Imunologia, Ed. Manole STITES
2 Componentes da imunidade inata
Resposta de fase aguda: conceito e importância
2.1 Proteínas solúveis: Continuamente expressas durante a vida. Podem variar quantitativamente em determinados períodos, porém não mudam qualitativamente. Exemplos: Lisozima, Proteína ligadora de manose, Proteína C reativa.
2.2 Cascata do Complemento: Conjunto de proteínas séricas que reagem em cascata (cataliticamente ativadas) e possuem 3 papéis na imunidade inata:
- Formação de poros na superfície de bactérias;
- Opsonização;
- Fator quimiotático.
2.3 Quimiocinas: Uma família de citocinas, produzidas por uma variedade de tipos celulares (principalmente monócitos, macrófagos e células endoteliais), que têm um papel crucial em atrair tipos celulares específicos para o sítio de lesão tecidual ou inflamação. Exemplos: IL-8, MIP, MCP, Eotaxina, RANTES.
2.4 Células : Fagócitos: NEUTRÓFILO MACRÓFAGO Núcleo segmentado Mononuclear Abundantes grânulos citoplasmáticos Moderados grânulos citoplasmáticos Capacidade muito limitada de sintetizar novas proteínas
Podem sintetizar novas proteínas (presença de abundante RER e Complexo de Golgi) Localizam-se no sangue e medula óssea Localizam-se em todos os tecidos Potencial para secretar citocinas ainda discutível
Papel imunorregulatório importante com secreção de citocinas Não atuam como APC Atuam como APC
Etapas da migração do leucócito do vaso sangüíneo até o foco inflamatório.
3 Papel biológico da resposta imune inata
3.1 Controle da infecção Controla a infecção até que os linfócitos sejam ativados, proliferem e comecem a agir, conferindo uma resposta mais específica e eficaz.
3.2 Controle da resposta imune adaptativa: Enquanto a imunidade adquirida reconhece uma grande variedade de antígenos específicos, a imunidade inata reconhece poucas, mas altamente conservadas, estruturas presentes num grande número de microorganismos. A essas estruturas, conferiu-se o termo padrões moleculares associado ao patógeno (PAMP). Os receptores presentes nas células da imunidade inata que os reconhecem, denominam-se receptores de reconhecimento padrão (PRR). Os receptores de reconhecimento padrão podem ser divididos em três classes:
PRR SECRETADOS PRR ENDOCÍTICOS PRR SINALIZADORES
Atuam na opsonização e ativação do complemento
Presente na superfície dos fagócitos
Ativam vias de transdução de sinal Ex.: Proteína ligadora de manose
Permitem fagocitose e apresentação de antígeno (associado ao MHC)
Induzem a expressão de vários genes responsáveis pela produção de citocinas, quimiocinas e moléculas co- estimulatórias.
Lembrete: Ativação de linfócitos = Necessidade de duplo sinal (Antígeno + molec. co-estimulatória) (Antígeno + citocina)
Após a ativação, os linfócitos T helper controlam outros componentes da imunidade adaptativa, como a ativação de linfócitos T citotóxicos, células B e macrófagos. O reconhecimento da imunidade inata, portanto, parece controlar os principais aspectos da resposta adaptativa através do reconhecimento de micróbios infecciosos e da indução dos sinais necessários para a ativação da I. Adaptativa. Os receptores envolvidos na co-atuação dos sistemas imune inato e adaptativo:
Fig. 1. Fonte: Medzhitov, Ruslan and Janeway, Charles. Innate Immunity. New England Journal of Medicine; 343 : 338-344, 2000.
4 Bibliografia recomendada
Básica :
- Medical Immunology.Daniel P. Stites, Abba I. Terr, Tristram G. Parslow. Capítulo 2 Imunidade Inata
Avançada :
- Innate Immunity.Ruslan Medzhitov and Charles Janeway.New England Journal of Medicine; vol. 343 : 338-344, 2000.
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possui células maduras. Portanto, há um gradiente de maturação das células do córtex para a medula:
! Córtex externo – Timócitos CD4- e CD8- (aproximadamente 10%). ! Córtex interno – Rico em timócitos duplo-positivos CD4+ e CD8+ que constituem quase 75 % das células do timo e não são imunologicamente funcionais. ! Medula – Timócitos positivos simples: CD4+ ou CD8+. Fig.1-Histologia do Timo. Fonte: 2º site da bibliografia A grande parte dos timócitos duplo-positivos morrem sem nunca terem saído do timo. Desse modo, constata-se que no timo ocorre um intenso processo de seleção dos timócitos baseado na relicação e morte celular. Ainda não foi confirmado, mas suspeitas indicam que os corpúsculos de Hassal (estruturas queratinizadas localizadas na medula tímica) são timócitos que estão sendo eliminados neste processo de seleção sofrendo apoptose (morte celular programada). O epitélio do timo é constituído de camadas e ilhas de células escamosas que sustentam os linfócitos e elaboram hormônios peptídicos (timulina, timopoetina, fator humora tímico e variadas formas de timosina) que talvez desempenhem papel na atração de precursores de linf. T ou promovendo a sua maturação. A circulação de células para dentro ou para fora do timo ocorre através das veias endoteliais altas (HEV).
1.2-Medula Óssea As células hemopoeticas do fígado fetal e medula óssea dos adultos originam diretamente os linf. B. Um microambiente de direfenciação é estabelecido e mantido por células estromais da medula óssea (rede de células epiteliais). Cada micorambiente é destinado à produção de um tipo celular específico. As células estromais, além de fornecer moléculas de adesão e da matriz extracelular, sintetizam também numerosas citocinas essenciais da hematopoese. A medula óssea contêm células T maduras (atuando assim também como órgão linfóide secundário).
2-Órgãos linfóides secundários (periféricos)
Baço e linfonodos- encapsulados e pertencem ao sistema linfóide sistêmico. Tecido linfóide associado a mucosas- MALT (ex: amígdalas, placas de Peyer no intestino, BALT). Os linfócitos diferenciam-se a partir de células tronco, nos órgãos primários, mas migram para os secundários, locais que os linfócitos interagem entre si, com células acessórias e com antígenos. Assim, as respostas imunes celular e humoral ocorrem nos
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órgãos linfóides periféricos, onde são geradas células efetoras e de memória. Portanto, a função destes órgãos é maximizar o encontro entre linfócitos e substâncias estranhas , permitindo o surgimento das respostas imunológicas.
2.1-Baço Responsável pela resposta aos antígenos de disseminação hematogênica. Há 2 tipos principais de tecido (ver Fig. 2): ! Polpa Branca- Tecido Linfóide ao redor da arteríola central (conhecido como bainha linfóide periarteriolar- PALS). A bainha linfóide periarteriolar contêm áreas de células T e engloba folículos ao redor da arteríola central contendo células B. ! Polpa Vermelha- Consiste de sinusóides e cordões celulares. Nela ocorre a hemocaterese (destruição de plaquetas e eritrócitos envelhecidos). As arteríolas centrais circundadas pela PALS se abrem livremente nos cordões da polpa vermelha e aí as plaquetas e hemácias velhas são fagocitadas por macrófagos. Fig.2-Histologia do Baço. Fonte: 2º site da bibliografia A polpa branca é circundada por uma zona marginal que contêm macrófagos, APCs (células apresentadoras de antígenos), linf. B e NK. No baço, os linfócitos adentram a polpa branca na zona marginal e passam para os sinusóides da polpa vermelha de onde saem pela veia esplênica.
2.2-Linfonodos Os linfonodos elaboram resposta imune contra antígenos circulantes na linfa (absorvida pelos vasos linfáticos que são presentes em todo o organismo, exceto no cérebro, globos oculares, cavidades medulares, cartilagens e placenta). Assim, basicamente os linfonodos filtram antígenos e fluídos intersticiais da linfa. Do mesmo modo que o baço, os linfonodos são circundados por uma cápsula fibrosa. Os linfonodos têm formato de rim e possuem um hilo no seu lado convexo. A linfa chega aos linfonodos pelos vasos aferentes no lado côncavo e penetra no seio subcapsular, o qual é revestido de macrófagos. Em seguida, a linfa atravessa o córtex, paracórtex e medula (nesta ordem) e sai do linfonodo pelo hilo nos vasos eferentes. Abaixo da cápsula , encontra-se o seio subcapsular, que contem fagócitos. Já o córtex, que é envolto pelo seio subcapsular, é rico em linf. B, pois contêm folículos primários e secundários. Os folículos linfóides dão estruturas que podem desaparecer e formar-se em diferentes locais no transcorrer do tempo. Existem 2 tipos de folículos:
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aumentada a neutrófilos, monócitos e outras células circulantes. Este aumento na adesão é importante pois atrai leucócitos para o tecido afetado. Com base nisto, percebe-se que a inflamação atua constituindo um órgão linfóide lábil em determinada região, afim de o organismo poder assim estabelecer uma resposta aos agentes nocivos (permitindo, por exemplo, que os leucócitos fagocitem bactérias, degradem tecidos necróticos ou antígenos estranhos).
As células da medula tímica (maduras) expressam o receptor CD44, o que não ocorrem nas células presentes no córtex do timo. Além disso, a molécula CD44 é uma proteína presente em todos os leucócitos e tem papel importante na adesão dos linfócitos nas HEV.
3.1-Funções da circulação dos linfócitos Expor antígenos a um grande número de linfócitos num microambiente adequado dos órgãos linfóides secundários. Isso é importante já que as células linfóides são monoespecíficas e existe apenas um numero finito de linfócitos capazes de reconhecer um determinado antígeno. Quando um antígeno adentra num animal já sensibilizado, há diminuição do fluxo linfocitário, permitindo que estes leucócitos antígeno-específicos fiquem retidos nos linfonodos drenando a fonte de antígenos.
4- Questões para estudo
01- O que caracteriza os órgãos linfóides primários e secundários? 02- Analise o papel do timo na diferenciação dos linfócitos T. 03- Explique o conceito de microambiente no processo de diferenciação dos linfócitos B. 04- O que são áreas T e B dependentes nos órgãos linfóides? Exemplifique. 05- Como se dá a recirculação dos linfócitos? Qual o papel do Ag?
5-Bibliografia
Básica:
Imunologia Médica. Stites,D. Ed. Guanabara Koogan, 9º edição.
Imunologia Básica. Roitt, I.
Histologia Básica. Junqueira e Carneiro. Ed. Guanabara Koogan.
ntri.tamuk.edu/immunology/cells.html
www.geocities.com/CapeCanaveral/Hangar/1962/art-notes.html
contra.biology.und.ac.za/immulec/2b.htm
Avançada:
W. Paul
Universidade Federal da Bahia
Faculdade de Medicina
Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal
Disciplina de Imunologia – MED 194
ANTÍGENOS
Monitor: Alessandro Almeida
Sumário
1 – Definições......................................................................................................................... 1 2 – Fatores que influenciam a imunogenicidade .................................................................... 2 2.1. Fatores do imunógeno ................................................................................................. 2 2.2. Fatores do sistema biológico ....................................................................................... 2 3 – Epítopos............................................................................................................................ 2 3.1. Epítopos de células B .................................................................................................. 2 3.1.1. Características gerais ............................................................................................ 2 3.1.2. Epítopos conformacionais e lineares .................................................................... 2 3.2. Epítopos de células T................................................................................................... 3 3.2.1. Características gerais ............................................................................................ 3 3.2.2. Imunodominância ................................................................................................. 3 4 – Antígenos T-independentes .............................................................................................. 3 5 – Hapteno............................................................................................................................. 3 6 – Interação antígeno-anticorpo ............................................................................................ 4 7 – Adjuvantes........................................................................................................................ 5 8 – Superantígenos ................................................................................................................. 5
- Apresentação dos antígenos ............................................................................................... 6 9.1. O reconhecimento antigênico pelo Linfócito B; ......................................................... 6 9.2. Apresentação de antígeno ao Linfócito T.................................................................... 6 10 – Questões para estudo ...................................................................................................... 6 11 – Bibliografia..................................................................................................................... 6
1 – Definições
Os antígenos são substâncias que podem ser reconhecidas pelas células T, células B ou ambas através de receptores representados por anticorpo ou TCR (receptor de célula T) particular.
- Antígeno completo ou imunógeno : é capaz de ativar uma resposta imune.
- Antígeno incompleto : não é capaz de ativar uma resposta imune.
Figura 1. Epítopos conformacionais e lineares. (STITES, 2000)
3.2. Epítopos de células T
3.2.1. Características gerais Os TCR só se ligam a epítopos que formam complexos com moléculas de MHC (Complexo Principal de Histocompatibilidade), podendo, dessa forma, sofrer processamento e, nesse mecanismo, ser apresentados por uma APC. Para ser imunogênica, uma molécula deve ter, pelo menos, um epítopo de célula T.
3.2.2. Imunodominância Resíduos imunodominantes são aqueles que, dentro de determinado epítopo, interagem com maior afinidade de ligação e que podem induzir uma resposta mais forte.
4 – Antígenos T-independentes
São aqueles que possuem a capacidade de estimular células B a produzirem anticorpos sem a necessidade da ativação da célula T auxiliar, que normalmente dá o segundo sinal para a deflagração da resposta imune (o primeiro sinal é dado pelo antígeno). Em geral são polímeros com numerosos determinantes antigênicos repetidos e não produzem memória imunológica.
5 – Hapteno
Os haptenos (do grego haptien = unir) reagem de forma apropriada com produtos da resposta imune, porém são incapazes de iniciá-la. Quando ligados covalentemente a proteínas imunogênicas apropriadas (carreadores) possuem a capacidade de induzir essa resposta (Figura 2). O complexo hapteno-carreador comporta-se como um epítopo de célula B.
Figura 2. Haptenos e indução de resposta imune. (STITES, 2000)
6 – Interação antígeno-anticorpo
Os antígenos possuem estruturas químicas que favorecem a complementaridade com o anticorpo, através de ligações não-covalentes (Figura 3). Essas interações são semelhantes ao que acontece com reações envolvendo enzimas. Portanto são reversíveis e possuem afinidades diferentes com diversas substâncias. Como um anticorpo pode se relacionar com antígenos com afinidades diversas, ele pode ligar-se com um que não seja o seu antígeno de melhor complementariedade através de ligações mais fracas com regiões semelhantes, mas não idênticas, àquele que o induziu. Essa ligação é chamada de reação cruzada.
Figura 3. Interações covalentes entre antígeno e anticorpo. Disponível em www.belmont.edu.
9. Apresentação dos antígenos
9.1. O reconhecimento antigênico pelo Linfócito B; 9.2. Apresentação de antígeno ao Linfócito T
- Apresentação de antígenos exógenos e o MHC Classe II.
- Apresentação de antígenos endógenos e o MHC Classe I
10 – Questões para estudo
I. Como é o reconhecimento antigênico pelas células T e B? II. Qual a importância clínica dos adjuvantes imunológicos? III. Por que, mesmo havendo uma boa quantidade de adjuvantes já descobertos, apenas poucos estão hoje dispostos para o uso humano? IV. Cite exemplos de superantígenos e patologias relacionadas.
11 – Bibliografia
Básica
- STITES, Daniel P. et al. Imunologia Médica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
- Http://www.med.sc.edu:85/mayer/antigens2000.htm
- Http://www.belmont.edu/science/biology/bio314/chapter+6.htm
Avançada
- BENJAMIN, D. C. et al: The antigenic structure of proteins: A reappraisal. Ann Rev Immunol. 1984; 2 :67.
Universidade Federal da Bahia
Faculdade de Medicina
Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal Disciplina de Imunologia – MED 194
IV - IMUNOGLOBULINAS
Monitor: Bruno Bezerril Sumário
- Definição. ..................................................................................................................... 1
- Funções gerais das imunoglobulinas ............................................................................ 2 2.1 Ligação a antígenos: ............................................................................................... 2 2.2 Funções efetoras: .................................................................................................... 2
- Estrutura básica: ........................................................................................................... 3 3.1 Estrutura ................................................................................................................. 3 3.2 Pontes dissulfeto:.................................................................................................... 3 3.3 Regiões variáveis (V) e constantes (C)................................................................... 3 3.4 Região da dobradiça ............................................................................................... 4 3.5 Domínios ................................................................................................................ 4 3.6 Oligossacarídeos..................................................................................................... 4
- Estrutura da região variável.......................................................................................... 4 4.1 Regiões Hipervariáveis (HVR) ou regiões determinantes de complementariedade (CDR) ........................................................................................................................... 4 4.2 Regiões framework (FR): ....................................................................................... 4 5.Variantes de Anticorpos: ............................................................................................... 5
- Fragmentos das imunoglobulinas: estrutura, função e relações ................................... 5 6.1 Fab ........................................................................................................................ 6 6.2 F(ab’) 2 ..................................................................................................................... 6
- Classes, subclasses, tipos e subtipos das imunoglobulinas humanas ........................... 6 7.1 Classes das imunoglobulinas.................................................................................. 6 7.2 Tipos de imunoglobulinas ...................................................................................... 7
- Questões para estudo .................................................................................................... 9
- Bibliografia:................................................................................................................ 10
1. Definição.
São moléculas de glicoproteínas que são produzidas por plasmócitos ( linfócitos B ativados) na resposta contra um imunógeno na qual funcionam como anticorpos. O nome imunoglobulina surgiu do achado de que quando o soro contendo anticorpos é colocado num campo elétrico, os anticorpos, que agentes da imunidade humoral, migram com as proteínas globulares (Figura 1)
