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Endomembranas, Apuntes de Biología Celular

Universidad Complutense de Madrid (UCM)Biología Celular
Prof. Íñigo Azcoitia

Asignatura: Biologia celular (licenciatura), Profesor: Iñigo Azcoitia, Carrera: Biología, Universidad: UCM

Tipo: Apuntes

2013/2014

Subido el 10/12/2014

roberkoke6
roberkoke6 🇪🇸

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ENDOMEMBRANAS
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(COated Protein I),COPIIycubiertasdeclatrina (CCV,
Clathrin Coated Vesicles)
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ENDOMEMBRANAS

Esquema general de cómo se intercambian

vesículas entre los diferentes compartimientos

del sistema de endomembranas

Tipos de vesículas cubiertas y sus localizaciones. COPI

(COated Protein I), COPII y cubiertas de clatrina (CCV,

Clathrin Coated Vesicles)

Las cubiertas (en este ejemplo

COPII) facilitan la distribución de

proteínas, pues pueden “retener” a

proteínas de membrana

(“membrane protein cargo”) y a

receptores, que a su vez se unen a

proteínas solubles, dejando al resto

de las proteínas en el

compartimiento de origen.

El proceso de formación de

la cubierta está regulado por

proteínas G monoméricas,

en este caso Sar1. Sec23 y 24

son proteínas adaptadoras y

Sec13, los monómeros de la

cubierta.

ENDOMEMBRANAS

FUNCIONES DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO LISO: 1. Síntesis de

fosfoglicerolípidos. En la membrana del retículo liso se encuentran las

acil transferasas, enzimas necesarias para ir ensamblando los acil grasos,

sintetizados previamente en el citosol, con el glicerofosfato. La

incorporación se produce siempre en la monocapa citosólica.

Posteriormente las escramblasas y las flippasas se encargarán de la

distribución apropiada de estos lípidos. No hay un criterio unánime en el

concepto de flippasa y escramblasa. En general, las flippasas consumen

ATP y son las responsables, por ejemplo de mantener la fosfatidil‐Ser

(Ptd‐Ser) hacia en interior en la membrana plasmática. Sin embargo, las

enzimas que catalizan la distribución homogénea en el REL, pese a ser

consideradas por muchos autores como flippasas, no consumen

energía. Otros autores, de hecho las catalogan como escramblasas. Las

escramblasas auténticas se caracterizan por no consumir energía y ser

dependientes de Ca2+.

Los esfingolípidos también se sintetizan en el REL, si bien hay, en

algunos casos, participación de las mitocondrias y otros orgánulos.

Información adicional

ENDOMEMBRANAS

Incorporación co-translacional de

una proteína en la luz del RER

Incorporación co-translacional de una

proteína en la membrana del RER

La mayoría de las proteínas sintetizadas en el RER

sufren el glicosilaciones en “N”, es decir, sobre el

grupo carboxiamida lateral del aminoácido Asn. El

árbol hidrocarbonado se ensambla sobre el lípido

dolicol fosfato y luego se transfiere en bloque sobre

la asparagina de un péptido naciente. No sirve

cualquier asparagina, sino que esta tiene que estar

dentro de una secuencia que permite que se

exponga hacia el exterior de la proteína: el resto

azucarado siempre mira hacia la zona hidrófila de la

luz del RER (o del espacio extracelular cuando la

proteína esté en la membrana plasmática. Nunca

queda el azúcar hacia el interior de la proteína, salvo

que se produzcan defectos en el plegamiento. La

glicosilación hace más hidrófila a la proteína,

reduciendo la tendencia a la agregación.

Según van penetrando las proteínas en el RER (sean libres en la luz o asociadas a la

membrana), van siendo modificadas. Junto al translocón aparecen la peptidasa que

separa la secuencia de señalización, las chaperonas que asisten al plegamiento de la

proteína y las enzimas que catalizan la formación de los puentes disulfuro entre Cys.

Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2011.27:25‐ 56

Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2012.28:251‐ 277

ENDOMEMBRANAS: CONTROL DE CALIDAD DE PROTEÍNAS EN EL RER.

ATF6 (que es también

un factor de

transcripción) y Xbp

se unen a elementos

de respuesta de

proteínas relacionadas

con la UPR. El sensor

PERK fosforila a uno de

los factores que

regulan la traducción

de proteínas (elF2).

La fosforilación

produce una reducción

drástica en la

traducción de

proteínas, excepto de

aquéllas relacionadas

con la UPR, como por

ejemplo BiP y otras

chaperonas del RE y

proteínas implicadas

en la ERAD. El

resultado es que se

reduce la carga

sintética en el RE

(reducción del estrés),

excepto de las

chaperonas. Entre los

genes diana de los

factores de

transcripción de la UPR

se encuentran también

los pro-apotóticos y

pro-autofágicos, de

manera que si no se

consigue rebajar el

estrés, la célula morirá

de forma programada.

2. Respuesta al mal plegamiento (UPR, unfolded protein response). Un

exceso de proteínas mal plegadas puede conducir a la situación de “estrés

del RE”, que en casos extremos, puede activar la muerte apoptótica de la

célula. Frente al estrés del RE, la célula activa la denominada respuesta al

mal plegamiento (UPR). Cuando se produce el estrés , BiP, la principal

1. Erradicación (ERAD) de proteínas mal plegadas. Las proteínas no

plegadas o incorrectamente plegadas suelen ocultar hacia el interior las

cadenas azucaradas y exponer hacia el exterior aminoácidos hidrófobos.

Esas “señales sospechosas” son reconocidas por glucosil-transferasas

(UGGT) que añaden glucosas extra y glucosidasas que retiran parte de las

glucosas añadidas. Ahora las proteínas son reconocidas por unas

chaperonas especiales (calnexina, en la membrana y calreticulina, en la luz),

que intentarán efectuar el plegamiento. Este tipo de interacciones pueden

repetirse durante varios ciclos, hasta que, finalmente, si no se consigue el

plegamiento, la proteína es retrotranslocada, poliubicuitinada por

ubicuitín-ligasas presentes en la cara citosólica de la membrana del RER y

degradada en el proteasoma.

chaperona del RE, que aparece en concentración limitante, está “secuestrada” por las proteínas mal plegadas, lo cual deja

libres a los denominados sensores de estrés. Estos sensores, una vez libres, pueden activar la UPR. La activación de los

sensores Ire1 y PERK se produce por oligomerización y fosforilación en cruzado (son proteína-kinasas), además de por unión

de proteínas mal plegadas en la región luminal (luz del RE). El mecanismo de activación de ATF6 no es bien conocido. Ire

responde activando una RNAsa que elimina el intrón que habitualmente lleva el mRNA Xbp1 y que impide su traducción. Una

vez eliminado el intrón, la proteína Xbp1, que es un factor de transcripción, puede pasar al núcleo.

ENDOMEMBRANAS: DISTRIBUCIÓN DEL CARGO

En la distribución intervienen tanto lípidos, como proteínas. En el caso de los lípidos, una forma de repartir el cargo (tanto de

lípidos, como de proteínas), es la formación de balsas lipídicas. En estas, como ya se indicó, hay una elevada concentración

de colesterol y esfingolípidos, que hacen que las proteínas asociadas presenten dominios transmembranales largos. Es muy

frecuente que estas proteínas estén glicosiladas. Las glicosilaciones permiten, a su vez, interacciones peculiares. Por ejemplo

las proteínas de membrana con uniones GPI suelen quedar retenidas en las balsas lipídicas. Las balsas tienden a formar

vesículas grandes, sin cubiertas, que se separan de las vesículas cubiertas. En las células polarizadas, las vesículas enriquecidas

en balsas se dirigen hacia la membrana apical.

Dentro de las vesículas cubiertas, las de COPI quedan confinadas al aparato de Golgi, mientras que las de clatrina tienen

destinos distintos, en función de las proteínas adaptadoras que porten. Estas últimas son, en definitiva, las que definen qué

receptores van a ser reclutados. Por ejemplo, las enzimas lisosomales tienen todas la “etiqueta” manosa-6-fosfato (M6P) y son

agrupadas en vesículas que reúnen a los denominados receptores M6P.

Las vesículas de secreción pueden tener también cubiertas de clatrina con receptores específicos, que facilitan su correcta

distribución. En células polarizadas, es frecuente que las proteínas que deben exportarse al dominio baso-lateral, tengan

secuencias de señalización reconocidas por proteínas adaptadoras específicas.

ENZIMAS LISOSOMALES (hidrolasas)

La distribución de las enzimas lisososmales es uno de los procesos mejor conocidos dentro del apataro de Golgi. Su síntesis

se inicia en el RER, donde son glicosiladas en N. En el esqueleto azucarado de todas las proteínas glicosiladas en N hay

moléculas de manosa, una de las cuales, tras una serie de reacciones en tándem en el Golgi, queda fosforilada en el carbono

6, en un extremo del árbol glicosídico. En estas condiciones, las enzimas son reconocidas por receptores específicos en la

TGN, que interaccionan, a su vez, con proteínas adaptadoras de cubiertas de clatrina. Estas vesículas de clatrina no se

segregan hacia el exterior, sino que se quedan en el citosol, siendo su destino las vesículas hidrolíticas.

ENDOMEMBRANAS: FUSIÓN DE VESÍCULAS

Inmediatamente después de que se ha formado una vesícula cubierta, ésta se escinde (gracias a unos complejos proteicos

especiales) y se desnuda de la cubierta. En la vesícula existen unas proteínas de reconocimiento y fusión denominadas v-SNAREs

(v de vesicula), capaces de interaccionar, primero con los factores de anclaje (“tethering”) y luego con los de fusión, t-SNAREs, de

la membrana de destino (“target”). El anclaje está regulado por la proteína G monomérica Rab y la fusión, por el ion Ca2+. La

separación de los cargos solubles se produce gracias a pérdida de afinidad por variación del pH (el extracelular es ligeramente

superior al de la vesícula). Las SNAREs pasan de una interacción inicial en trans a una final en cis, quedando todas en la

membrana de destino. Durante los procesos de endocitosis, se recuperarán, tanto las v-SNARES, como los receptores del cargo.

Cuando las diferentes endomembranas están muy próximas entre sí (por ejemplo

las cisternas del Golgi), las vesículas se dirigen a su destino sin especiales

requerimientos. Sin embargo, cuando la distancia es mayor, por ejemplo entre la

TGN y la membrana plasmática, interviene el citoesqueleto. En este caso las

vesículas llevan en sus membranas los diferentes “motores” que permiten el

desplazamiento sobre microtúbulos (kinesina) y sobre microfilamentos de actina

(miosina).

ENDOMEMBRANAS: ENDOCITOSIS

Esquema general de la endocitosis,

con sus principales elementos:

Endosomas (temprano, de reciclado y

tardío), las vesículas hidrolíticas, que

parten de la TGN y el lisosoma. El flujo

principal de intercambio viene

marcado por las flechas, pero en

realidad en muchos lugares es

bidireccional, para facilitar el reciclaje

de elementos.