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Revista de Investigación Clínica / Vol. 60, Núm. 4 / Julio-Agosto, 2008 / pp 321-
Conceptos actuales sobre la
fisiopatología y diagnóstico de la encefalopatía hepática
Aldo Torre*
- Departamento de Gastroenterología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
FORO CLÍNICO
CASO CLÍNICO
Masculino de 64 años con diagnóstico de cirrosis hepática por virus de hepatitis C establecido hace cinco años. Acude regularmente a sus consultas de seguimiento cada seis meses. En su última cita un mes previo a su ingreso al Servicio de Urgencias contaba con los siguientes estudios: Endoscopia con evidencia de dos paquetes variceales grandes sin da- tos de mal pronóstico, los cuales fueron ligados. Ul- trasonido hepático sin evidencia de lesiones focales y con escaso líquido de ascitis. Hemoglobina en 12.3 g/dL, leucocitos en 4,300 k/dL, plaquetas 100,000 k/dL, so- dio en 133 mEq/dL, potasio 4.2 mEq/dL, albúmina 3.5 g/dL, aspartato-aminotransferasa 75 UI/L, ala- nin-aminotransferasa 80 UI/L, gamaglutamil-trans- peptidasa 123 UI/L, fosfatasa alcalina 99 UI/L, y tiempo de protrombina de 14 segundos sobre control de 12 segundos. Es traído al Servicio de Urgencias por sus fami- liares debido a que lo encuentran con somnolencia excesiva e inversión del ciclo sueño vigilia. Al interro- gatorio dirigido se descarta ingesta de alcohol, uso de medicamentos psicotrópicos, remedios herbales, mo- dificaciones dietéticas o infecciones recientes. A la exploración física presentó presión arterial media de 70 mmHg, frecuencia cardiaca en 62 lati- dos por minuto, frecuencia respiratoria 18 por minu- to y temperatura de 37 ºC. La mucosa oral se encontró parcialmente hidratada, cardiopulmonar sin compromiso, con abdomen globoso a expensas de líquido de ascitis, sin rebote y con peristalsis nor- mal. En las extremidades era evidente la marcada hipotrofia y desgaste muscular, con reflejos osteo-
tendinosos aún conservados. A la exploración neu- rológica se encontró un paciente orientado en perso- na y lugar, con desorientación en tiempo, sin compromiso de pares craneales, alteraciones moto- ras o sensitivas. Asterixis (xx) y rueda dentada posi- tiva. Se descartó totalmente cuadro infeccioso y la pa- racentesis diagnóstica mostró 50 PMN con cultivo negativo. Dentro de sus laboratorios iniciales sobre- salió una hemoglobina de 10.1 g/dL, sodio en 130 mEq/lt, creatinina en 1.3 mg/dL, albúmina en 2.9 g/dL, con sodio urinario de 10 mEq/lt y TP 16/13 se- gundos. Resto de estudios dentro de parámetros normales. Ante dicha situación se inició L-ornitina L-aspar- tato 3 g VO cada 8 h, espironolactona 50 mg VO c/24 h, sulfato de cinc 600 mg VO c/24 h y se res- tringieron los líquidos a 1,200 mL al día. La evolu- ción fue favorable con normalización del estado neurológico, decidiendo egreso y seguimiento en la consulta.
INTRODUCCIÓN
La encefalopatía hepática (EH) es una complica- ción neuropsiquiátrica potencialmente reversible que se observa en pacientes con insuficiencia hepáti- ca (aguda o crónica) y/o derivación portosisté- mica. 1,2^ Alrededor de 28% de los pacientes con insuficiencia hepática crónica o cirrosis desarrolla- rán EH durante el transcurso de su enfermedad 3 y logran identificarse alteraciones neuropsiquiátricas subclínicas hasta en 84%. 4 Esta alta prevalencia, aunada a la creciente incidencia de enfermedades he-
páticas crónicas (i.e. hepatocarcinoma, esteatosis hepática no alcohólica) y a la mayor sobrevida aso- ciada a terapéutica más eficiente, hacen suponer que la EH pueda llegar a convertirse en un problema fre- cuente en la práctica clínica y que, por lo tanto, deba ser del conocimiento de todo médico. En Méxi- co, un análisis sobre la tendencia de las enfermeda- des hepáticas ha previsto que hacia el año 2020 existirán ~1.5 millones de casos de hepatopatía cró- nica que serán susceptibles a padecer EH. El conoci- miento preciso de los fundamentos fisiopatológicos de la EH permitirá mejores abordajes preventivos y terapéuticos.
CLASIFICACIÓN
La EH se clasifica en tres tipos:
- Tipo A: Cuando sucede en pacientes con insufi- ciencia hepática aguda.
- Tipo B: Cuando aparece en pacientes con comuni- caciones (bypass) porto-sistémicas y sin enferme- dad hepática.
- Tipo C: Cuando la EH ocurre en pacientes con ci- rrosis hepática, independientemente de la presen- cia de alguna derivación porto-sistémica.^5 La tipo C, que es la más común, incluye a los pacientes con EH mínima.
El término encefalopatía hepática mínima (EHM) se refiere a los cambios sutiles en la función cogniti- va, patrones electroencefalográficos, así como a las alteraciones a nivel de homeostasis de neurotrans- misores cerebrales, flujo sanguíneo cerebral, meta- bolismo y equilibrio de los fluidos plasmáticos que se observan en pacientes con cirrosis, aun cuando no exista una evidencia clínica de encefalopatía hepáti- ca (EH). La ausencia clínica de EH es el punto clave en el diagnóstico de EHM y puede ser determinada mediante una valoración detallada de la historia del paciente, así como una valoración completa del esta- do de conciencia, cognitivo y de la función motora. Las características neurofisiológicas de la EHM par- ten de un desorden de la función ejecutiva, particu- larmente de la función selectiva y velocidad psicomotora; sin embargo, otras anormalidades tam- bién pueden observarse.^4
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La presentación clínica de la EH es diversa e in- cluye principalmente alteraciones a nivel de la con- ciencia, comportamiento, funciones cognoscitivas y
de coordinación neuromuscular; que pueden tener un curso oscilante con exacerbaciones y remisiones de rápida evolución. Existen cambios sutiles en la personalidad, comportamiento inusual, inversión del ciclo sueño-vigilia, disfunción en la memoria, desorientación y confusión, llegando hasta letargia, estupor y coma. Los cambios en la personalidad pueden ser tenues y sólo evidentes a los familiares o amigos del paciente. En lo referente al deterioro neuromuscular, lo más característico es un temblor en aleteo también conocido como asterixis y tam- bién pueden ocurrir alteraciones en los reflejos de estiramiento muscular y manifestaciones compati- bles con daño a la vía extrapiramidal o parkinso- nianos. 1,6,
FISIOPATOLOGÍA
Hiperamonemia
El papel patogénico del amonio en la EH se ha consolidado; las evidencias acumuladas se basan en la concentración de amonio en sangre arterial que aparece frecuentemente elevada en pacientes con di- ferentes grados de EH, encontrando en algunos es- tudios correlación entre los niveles de amonio y gravedad de la EH. 8 Por otro lado, en más de la mi- tad de los pacientes cirróticos sin EH se encuentra hiperamonemia, siendo explicadas estas discrepan- cias por dos motivos:
- Factores que influyen en la determinación de la amoniemia como tabaquismo, cifras altas de GGT, uso de diuréticos, hipopotasemia, pH uri- nario y pH sanguíneo, junto con el tiempo que transcurre desde la extracción de la muestra has- ta la determinación.^9
- Factores que modulan la extracción cerebral de amonio y su neurotoxicidad (ej. permeabilidad de la barrera hematoencefálica, tiempo de contac- to del flujo sanguíneo con la barrera hematoen- cefálica, saturación de glutamina sintetasa a nivel astrocitario, edema astrocitario de bajo grado).
El 11-20%^10 del amonio circulante pasa al cerebro a través de la BHE. La concentración de amonio en el cerebro suele ser el doble que en sangre en contro- les sanos, mientras que en pacientes con cirrosis, el cociente amonio cerebral/amonio plasmático está au- mentado, siendo de aproximadamente cuatro veces superior el amonio en cerebro.^11 El paso del amonio desde la sangre hasta el cerebro a través de la BHE depende de:
portal están implicadas en la amoniagénesis renal y por ello en la EH (Figura 1). A nivel cerebral la principal ruta de detoxificación del amonio es mediante la incorporación de glutama- to para formar glutamina, reacción catalizada por la glutamina sintetasa, localizada exclusivamente en los astrocitos, 23 mientras que un pequeño porcentaje de amonio es metabolizado por vía de la aminación reductiva del 2-oxoglutarato a glutamato. La acu- mulación de amonio en el cerebro provoca una serie de cambios neuroquímicos que son responsables, al menos en parte, de las alteraciones neuropsiquiátri- cas presentes en la EH.
Manganeso
El manganeso es un elemento cuyos niveles se in- crementan en pacientes con cirrosis y derivación por- tosistémica y está involucrado en la fisiopatología de la EH. Su depósito en los ganglios basales es respon- sable de la aparición de una señal hiperintensa en la fase T1 de la IRM cerebral y se ha asociado al desa- rrollo de signos extrapiramidales en pacientes con ci- rrosis hepática. Se sabe que el manganeso afecta la neurotransmisión al generar alteraciones en el trans- porte neuronal de glutamato y menor remoción por los astrocitos, 24,25^ por lo que, dada su neurotoxicidad, parece ser también responsable de una parte del es- pectro de manifestaciones clínicas en la EH.
Respuesta inflamatoria sistémica (RIS)
La existencia de respuesta inflamatoria sistémica provoca un empeoramiento de la EH. La RIS se ca-
Figura 1. Fisiopatología de la detoxificación del amonio en el cirrótico.
racteriza por la presencia de al menos dos de los si- guientes parámetros: 26 fiebre (> 38 ºC) o hipoter- mia (< 36 ºC), taquicardia (> 90 rcm), taquipnea (> 20 rpm), hipocapnia (< 32 mmHg) o leucocito- sis (> 12,000). Las citocinas liberadas pueden al- canzar el cerebro e interactuar con sus receptores en las células endoteliales o generarse en el propio astrocito. La interleucina 1β, secretada por los as- trocitos, provoca un aumento en la liberación de óxido nítrico, radicales libres y de prostaglandinas, que son elementos que favorecen la neurotoxicidad por amonio. Estas citocinas modulan también la neurotransmisión glutaminérgica, inhibiendo la re- captura astrocítica de glutamato, impidiendo la de- toxificación de amonio. 27 Por su parte, el FNT (factor de necrosis tumoral) modifica el flujo san- guíneo cerebral y, a su vez, puede inducir edema astrocitario. 28
Alteraciones en la neurotransmisión
Las concentraciones elevadas de amonio activan los receptores GABA A (ácido gaba-aminobutírico) me- diante un aumento en la afinidad del receptor al GABA, un incremento de los sitios de unión selectivos al GABA y agonistas de benzodiacepinas, disminución de la captación e incremento en la liberación del GABA por el astrocito y, por último, sobre-regulación de los receptores periféricos de benzodiacepinas en el astroci- to, lo cual lleva a un aumento en la síntesis y libera- ción de agonistas neuroesteroideos del complejo receptor GABA A, por lo cual directa e indirectamente el amonio tiene el potencial de incrementar la neuro- transmisión inhibitoria a través del GABA, manifes-
FISIOPATOLOGÍA
tando clínicamente deterioros cognitivos y motores en los estadios iniciales de la EH^29 (Figura 2). Los receptores periféricos de benzodiacepinas son proteínas hetero-oligoméricas localizadas en la membrana mitocondrial de las glándulas suprarre- nales, riñón y astrocito, y su sobre-regulación lleva a la liberación de neuroesteroides, que a su vez se unen a sitios en el complejo receptor GABA A dis- tintos de los sitios de unión de benzodiacepinas y barbituratos. 30 El glutamato, que es el principal neurotransmi- sor excitatorio, también muestra alteraciones con- dicionadas por la hiperamonemia. En estados agudos se presenta una disminución del transporta- dor GLT-1 de glutamato astrocitario, así como una menor expresión del transportador GLAST, lo cual da lugar a un incremento del glutamato extracelu- lar y sobre-estimulación de la expresión neuronal de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). En la exposición crónica del amonio también se ha
comprobado una reducción de la afinidad por la captación del glutamato, pero confinada en gran medida al cerebelo y sin ser resultado de una pérdi- da de los sitios en el transportador de glutamato, sino por disfunción astroglial evidente en la EH crónica 31 (Figura 3). La expresión de MAO-A (monoamino-oxidasa) se encuentra aumentada en pacientes con EH. Esta en- zima se localiza en la membrana externa mitocon- drial de las neuronas monoaminérgicas y es la encargada de metabolizar la serotonina a 5 hidroxi- indol acético. Un aumento en su actividad deteriora la neurotransmisión serotoninérgica, especulando que esta alteración puede ser la responsable de la al- teración del ritmo del sueño y de las modificaciones en la conducta. 32
Teoría de los falsos neurotransmisores y otras neurotoxinas
La hipótesis de los “falsos neurotransmisores” (octopamina, feniletanolamina), mercaptanos, ácidos grasos de cadena corta o el GABA producido a nivel intestinal han ido sumando datos en contra a lo largo de los últimos años, de forma que no se aceptan en el momento actual como eventos patogénicos en la EH.
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO PARA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
El diagnóstico de la encefalopatía evidente es clí- nico, debiendo siempre descartar causas centrales o neurológicas que condicionen síndromes semejantes. Si estos datos son negativos y el paciente persiste con déficit neurológico entonces el diagnóstico de en- cefalopatía hepática tipo C es hecho y la clasificación de West Heaven es utilizada para establecer la gra- vedad de la misma.
Diagnóstico de la encefalopatía hepática mínima
El diagnóstico de EHM ha sido un área de inten- sas investigaciones durante las dos últimas décadas. Las pruebas diagnósticas empleadas para la detección de EHM incluyen valoraciones neuropsicológicas y electroencefalográficas. La alteración más temprana en el estado mental puede ser detectada por las prue- bas neuropsicológicas, pero estas pruebas pueden ser influidas por la edad, educación, antecedentes socio- culturales y repetición de las pruebas.33- Para el diagnóstico, debemos hacer un énfasis en el examen y búsqueda de cambios sutiles en la vida
Figura 2. Neurotransmisión gabaérgica en la encefalopatía hepática.
Figura 3. Ciclo glutamato-glutamina en encefalopatía hepática.
rrosis. Adicionalmente no se ha podido identificar una relación entre la conducción retardada a nivel de tallo cerebral y el grado de disfunción hepática o pro- greso crónico de la enfermedad hepática. Los PE endógenos, en principio reflejan mejor la presencia de EHM, ya que reflejan fenómenos cogniti- vos, más que estímulos de conducción. De los PE en- dógenos sólo el P300 ha sido estudiado en pacientes con cirrosis y ausencia de evidencia clínica de encefa- lopatía. La amplitud de P300 se considera el reflejo de la cantidad de atención que el paciente dedica a una tarea; la latencia es considerada el reflejo de la veloci- dad para la clasificación de estímulos antes que se ha iniciado un mecanismo de selección de respuesta. Saxena, et al. 43 mostraron que la onda P300, provo- cada por un paradigma activo, se encontró alterada en 20 a 80% de los pacientes cirróticos que tenían evi- dencia clínica de encefalopatía hepática. Ellos tam- bién demostraron, en un estudio de seguimiento, que los cambios en la latencia del P300 puede predecir la ocurrencia de encefalopatía hepática.^44
IMAGEN PARA ENCEFALOPATÍA CLÍNICAMENTE EVIDENTE
Neuroimagen
Los avances en neuroimagen y técnicas de espec- troscopia continúan abriendo nuevas líneas de in- vestigación en los mecanismos fisiopatogénicos de la EH, entre estas pruebas de imagen tenemos las si- guientes.
Resonancia magnética
El 80% de los pacientes cirróticos muestran hiper- intensidad bilateral de los ganglios basales en T 1 , 45 siendo el globo pálido la estructura mayormente comprometida por esta hiperintensidad, un fenóme- no que ha sido atribuido al depósito de manganeso. El manganeso es conocido que puede ser neurotóxico y depende de una eliminación hepatobiliar efectiva para su eliminación. El manganeso es tóxico para las neuronas y los astrocitos, particularmente las neuronas dopaminérgicas, estableciendo que los sig- nos parkinsonianos en los pacientes cirróticos que muestran señales de hiperintensidad en globo pálido son secundarios a disfunción de los ganglios basales por toxicidad directa del manganeso. 45 La valoración del edema cerebral de bajo grado ha sido descrita mediante la utilización de coeficiente de transferencia magnética (MTR) y técnicas FLAIR, en- contrando no sólo edema cerebral a nivel astrocitario,
sino a lo largo del tracto córtico-espinal, lo cual posi- blemente corresponde a edema perineuronal astrocítico y con la normalización tiempo dependiente del edema una vez que el paciente ha sido trasplantado.^46
Espectroscopia
En vivo la espectroscopia da importante informa- ción sobre el metabolismo cerebral. El patrón carac- terístico de la espectroscopia en los pacientes cirróticos consiste en reducción de señal atribuida a mio-inositol y colina, con un incremento en la señal de la glutamina. 47 Esta anormalidad se correlaciona con la severidad de la EH en los pacientes cirróticos tratados con TIPS. La glutamina es el producto de la detoxificación del amonio a nivel cerebral. Conse- cuentemente, los hallazgos de un incremento impor- tante de la glutamina cerebral son consistentes con la exposición cerebral a concentraciones elevadas de amonio en la insuficiencia hepática crónica. Tanto la glutamina como el mio-inositol son osmoefectores en el sistema nervioso central. Ante esto se ha suge- rido que las alteraciones en la intensidad de señal en la espectroresonancia representan cambios en la hidratación celular y volumen celular, pudiendo ex- plicar un incremento en el contenido de agua cere- bral de estos pacientes el patrón edematoso observado en el tracto córtico-espinal mediante MTR o FLAIR. 48
Tomografía por emisión de positrones (PET)
Varios marcadores han sido usados en el estudio de la EH, la 18 F-fluorodesoxiglucosa (en estudios de metabolismo de la glucosa cerebral), 15 O-H2O (flujo sanguíneo cerebral), 13 N-NH 3 (captación y metabo- lismo de amonio cerebral), y 11 C-ligandos (neuro-re- ceptores). Usando fluorodesoxiglucosa se ha demostrado una disminución de la utilización de la glucosa en regiones corticales selectivas (cíngulo anterior) en pacientes cirróticos en EH moderada. 49 Esta estructura cerebral se sabe está implicada en el sis- tema de atención, en la percepción del estímulo visual y la respuesta a ese estímulo. No es de sor- prender, por lo tanto, una correlación importante entre las zonas del cíngulo anterior con poca capta- ción de glucosa y los resultados en las pruebas neu- ropsicológicas (trail making y digit symbol). Las mediciones del flujo sanguíneo cerebral usando (^15) O-H2O muestran una redistribución del flujo san- guíneo de las regiones corticales hacia estructuras como tálamo e hipocampo, resultando en modificacio-
nes regionales de la función de los neurotransmiso- res.^50 Por su parte, el metabolismo del amonio usando (^13) N-NH 3 ha comprobado rangos incrementados de la captación y metabolismo de amonio cerebral. 50 Se ha demostrado metabolismo de amonio mayor en los pa- cientes con EH comparado con aquellos que no la presentan, confirmando también mayor área de su- perficie de permeabilidad.
Diagnóstico mediante resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones de EHM
La espectroscopia por resonancia magnética (ERM) se ha considerado recientemente como una herramienta diagnóstica de encefalopatía hepática.^51 Estudios recientes han investigado cambios en ERM en la corteza visual, materia blanca occipital, región parietal y ganglios basales, observándose un incre- mento substancial de concentraciones de glutamina- glutamato y una disminución de las concentraciones de inositol y colina en pacientes con síntomas de en- cefalopatía hepática. 52 Se ha hipotetizado que los efectos metabólicos (predominantemente la hipera- monemia), los cuales ocurren de forma repetida du- rante el curso de la cirrosis hepática, condicionan una disfunción astroglial, en particular asociada a la alteración en el metabolismo de glutamato-gluta- mina. Otros pacientes han demostrado un deterioro progresivo del desempeño neuropsicológico, aun en ausencia de aumento de los niveles de amonio. Re- cientemente se han demostrado diferencias particula- res entre los patrones metabólicos entre la materia blanca y gris asociado a déficit visuales y motores en pacientes con EHM, lo que sugiere que la ERM po- dría ser considerada de utilidad en el diagnóstico de EHM.^53 La tomografía computada por emisión de fotón úni- co (SPECT) y tomografía por emisión de positrones (PET) han mostrado alteraciones en el flujo sanguí- neo cerebral regional (FSCr) y metabolismo de gluco- sa en pacientes con cirrosis. 54,55^ También se han encontrado diferencias regionales en cuanto a la re- ducción del FSCr (15% en lóbulo frontal, 12% en ló- bulo parietal y 10% en los lóbulos temporales y occipitales). En el caso de EHM una reducción signifi- cativa se ha observado en el FSCr a nivel de los lóbu- los frontales y parietales. Las porciones de la corteza en el área premotora y áreas parietales en el área de- recha de la región del cíngulo bilateral forman un centro de integración de la atención, capacidades analíticas y de respuesta que se encuentran afecta-
dos en EHM. 56 La organización interna de la región del cíngulo anterior muestra bandas de células alter- nantes con conexiones hacia la corteza frontal dor- solateral en las regiones bifrontales y biparietales, especialmente en el hemisferio derecho, en pacientes cirróticos antes de que una alteración cognitiva se vuelva aparente. Sin embargo, la reducción en FSCr en la región anterior del giro del cíngulo puede ser más importante antes de que la disfunción cognitiva se desarrolle en pacientes con EHM. Otro estudio mostró que los pacientes con EHM tienen una reducción en FSCr en los ganglios basa- les derechos y regiones fronto-temporales bilaterales,^57 sugiriendo que el amonio puede ser el responsable de la disfunción cerebral por un aumento de la per- meabilidad de la barrera hemato-encefálica al amo- nio.58,
Expectativas en México
En el año 2000, las enfermedades hepáticas cróni- cas eran la quinta causa de muerte en México. Más importante aún, fueron la segunda causa de muerte entre gente de 35 y 55 años. La transición epidemio- lógica de las enfermedades hepáticas crónicas es evi- dente en México; para el año 2020 se estima habrá 1,498,096 personas con enfermedad hepática crónica y para el 2050 1,866,613 60 y, teniendo en cuenta que la EH es una complicación de la cirrosis en 25% de los casos, con tendencia a aumentar a partir de los 10 años del diagnóstico, el entender adecuadamente la fisiopatología, el conocimiento de las medidas pre- ventivas y el abordaje terapéutico multifactorial de la EH será una prioridad encaminada a mejorar la calidad de vida en los pacientes con cirrosis.
CONCLUSIONES
La encefalopatía hepática es una complicación fre- cuente del paciente con cirrosis hepática. El enten- der y profundizar en la fisiopatología de la misma, así como conocer la diversidad de pruebas diagnósti- cas nos permitirá un abordaje terapéutico orientado a la causa condicionante de la encefalopatía hepáti- ca, debiendo así entender el manejo de la misma como multifactorial. Por su parte, la EHM es fre- cuente en pacientes con cirrosis hepática y se puede observar aun en pacientes con Child A. La progre- sión a EH sobreagregada es directamente proporcio- nal al grado de deterioro de la función hepática; sin embargo, el simple hecho de tener EHM condiciona una probabilidad mayor de padecer EH en compara- ción con aquellos pacientes que no la padecen. La
- Ong JP, Aggarwal A, Krieger D, et al. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med 2003; 114: 188-93.
- Yurdaydin C. Blood ammonia determination in cirrhosis: still confusing after all these years? Hepatology 2003; 38: 1307-10.
- Alman RW, Ehrmantraut WR, Fazekas JF, et al. Cerebral meta- bolism in hepatic insufficiency. Am J Med 1956; 21: 843-9. 1 1. Lockwood AH, Yap EW, Wong WH. Cerebral ammonia me- tabolism in patients with severe liver disease and minimal he- patic encephalopathy. J Cereb Blood Flow Metab 1991; 11: 337-41.
- Norenberg MD. The role of astrocytes in hepatic encephalopa- thy. Neurochem Pathol 1987; 6: 13-33. 1 3. Gregorios JB, Mozes LW, Norenberg MD. Morphologic effects of ammonia on primary astrocytes cultures. Electron microscopic studies. J Neuropathol Exp Neurol 1985; 44: 404-14.
- Shawcross D, Deutz NEP, Olde Damink SWN, et al. Hepatic encephalopathy in liver failure. A multiorgan perspective. In: Arroyo V, Forns X, García Pagan JC, Rodés J (eds.). Progress in the treatment of liver diseases; 2005, p. 51-60.
- Romero MG, Bautista JD, Grande L, et al. Nuevos conceptos en la fisiopatología de la encefalopatía hepática y perspectivas terapéuticas. Gastroenterol Hepatol 2004; 27(Suppl. 1): 40-8.
- Wolpert E, Phillips SF, Summerskill WH. Ammonia produc- tion in the human colon. Effects of cleasing, neomycin and acetohydroxamic acid. N Engl J Med 1970; 283: 159-64.
- Olde Dammik SW, Jalan R, Redhead DN, et al. Interorgan am- monia and amino acid metabolism in metabolically stable pa- tients with cirrhosis and TIPS. Hepatology 2002; 36: 1163-71. 1 8. Romero-Gómez M, Grande L, Camacho I, et al. Altered res- ponse to oral glutamine challenge as prognostic factor for overt episodes in patients with minimal hepatic encephalopa- thy. J Hepatol 2002; 37: 781-7. 1 9. Grande L, Ramos Guerrero R, Collantes de Terán L, et al. Actividad glutaminasa mitocondrial del enterocito en la ence- falopatía hepática incipiente. Gastroenterol Hepatol 2003; 26(Suppl. 2): 67. 2 0. Lockwood AH, McDonald JM, Reiman RE, et al. The dyna- mics of ammonia metabolism in man. Effects of liver disease and hyperammonemia. J Clin Invest 1979; 63: 449-60. 2 1. Good DW, DuBose TD Jr. Ammonia transport by early and late proximal convulated tubule of rat. J Clin Invest 1987; 79: 684-91. 2 2. Hamm LL, Simon EE. Ammonia transport in the proximal tu- bule. Miner Electrolyte Metab 1990; 16: 283-90. 2 3. Norenberg MD, Martínez-Hernández A. Fine structural loca- lization of glutamine synthetase in astrocytes of rat brain. Brain Res 1979; 161: 303-10. 2 4. Stewart CA, Cerhan J. Hepatic encephalopathy: a dynamic or static condition. Metab Brain Dis 2005; 20: 193-204. 2 5. Vaquero J, Butterworth RF. The brain glutamate system in li- ver failure. J Neurochem 2006; 98: 661-9.
- Muckart DJ, Bhagwanjee S. Definitions of the systemic inflam- matory response syndrome and allied disorders in relation to critically injured patients. Crit Cara Med 1997; 25: 1789-95. 2 7. Hu S, Sheng WS, Ehrilich LC, et al. Cytokine effect on gluta- mate uptake by human astrocytes. Neuroimmunomodulation 2000; 7: 153-9.
- Bender AS, Rivera IV, Norenberg MD. Tumor necrosis factor induces astrocyte swelling. Trans Am Neurochem 1992; 23: 113. 2 9. Jones EA. Ammonia the GABA neurotransmitter system, and hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2002; 17: 275-81. 3 0. Lambert JJ, Belelli D, Hill-Venning C, et al. Neuroesteroids and GABA A receptor function. Trends Phamacol Sci 1995; 16: 295-303.
3 1. Butterworth RF. Glutamate transporters in hyperammonemia. Neurochem Intern 2002; 41: 81-5. 3 2. Butterworth RF. Neurotransmitter dysfunction in hepatic en- cephalopathy: new approaches and new findings. Metab Bra- in Dis 2001: 16; 55-65. 3 3. Weissenborn K, Ruckert N, Hecker H, et al. The number con- nection test A and B interindividual variability and use for the assessment of early hepatic encephalopathy. J Hepatol 1998; 28: 646-53. 3 4. Conn HO. Trailmaking and number connection tests in the assessment of mental state in portal systemic encephalopathy. Am J Dig Dis 1977; 22: 541-50. 3 5. Weissenborn K, Ennen JC, Rückert N, et al. Neuropsycholo- gical characterization of hepatic encephalopathy. J Hepatol 2001; 34: 768-73. 3 6. Amodio P, Marchett P, del Piccolo F, et al. Study on the Ster- nberg paradigm in cirrhotic patients without hepatic encepha- lopathy. Metab Brain Dis 1998; 13: 159-72.
- Kircheis G, Fleig WE, Gortelmeyer R, et al. Assessment of low grade encephalopathy: a critical analysis. J Hepatol 2007; 47(5): 642-50.
- Kircheis G, Wettstein M, Timmermann L, et al. Critical flic- ker frequency for quantification of low-grade hepatic ence- phalopathy. Hepatology 2002; 35(2): 357-66.
- Niedermeyer E. Metabolic central nervous system disorders. In: Niedermeyer E, Lopes Da Silva F (eds.). Electroencephalogra- phy. Basis Principles, Clinical Applications, and Related Fields. 4th Ed. Baltimore: Williams and Wilkins; 1994, p. 416-31.
- Kullmann F, Hollerbach S, Holstege A, et al. Subclinical he- patic encephalopathy: The diagnostic value of evoked poten- tials. J Hepatol 1995; 22(1): 101-10.
- Amodio P, Marchetti P, DelPiccolo F, et al. Spectral versus visual EEG analysis in mild hepatic encephalopathy. Clin Neurophysiol 1999; 110: 1334-44.
- Amodio P, del Piccolo F, Petteno E, et al. Prevalence and prognostic value of quantified electroencephalogram (EEG) alterations in cirrhotic patients. J Hepatol 2001; 35: 37-45.
- Saxena N, Bathia M, Joshi YK, et al. Auditory P300 event related potentials and number connection test for the diagnosis of subcli- nical hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis of liver. A follow up study. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 322-7.
- Lookwood AH, Weissenborn K, Butterworth RF. An image of the brain in patient with liver disease. Curr Opin Neurol 1997; 10: 525-33.
- Spahr L, Vingerhoets F, Lazayras F, et al. Magnetic resonan- ce imaging and proton spectroscopic alterations correlate with parkinsonian signs in patients with cirrhosis. Gastroenterolo- gy 2000; 119: 774-81.
- Rovira A, Córdoba J, Sanpedro F, et al. Normalization of T signal abnormalities in hemispheric white matter with liver transplant. Neurology 2002; 59: 335-41.
- Seery JP, Taylor-Robinson S. The application of magnetic re- sonance spectroscopy to the study of hepatic encephalopathy. J Hepatol 1996; 25: 988-98.
- Butterworth RF. Pathogenesis of hepatic encephalopathy: new insights from neuroimaging and molecular studies. J Hepatol 2003; 39: 278-85.
- Loockwood AH, Weissenborn K, Bokementer M, et al. Co- rrelation between cerebral glucose metabolism and neuropsy- chological tests performance in non-alcoholic cirrhotics. Metab Brain Dis 2002; 17: 29-40. 5 0. Dam M, Burra P, Tedaschi U, et al. Regional cerebral blood flow changes in patients with cirrhosis assesses with 99m (^) Tc-HM-PAQ single photon emission computed tomo- graphy: effect of liver transplantation. J Hepatol 1998; 29: 78-84.
- Ross BD, Danielsen ER, Blum S. Proton magnetic resonance spec- troscopy: the new gold standard for diagnosis of clinical and subcli- nical hepatic encephalopathy? Dig Dis 1996; 14(Suppl. 1): 30-9.
- Ross BD, Jacobson S, Villamil F, et al. Subclinical hepatic en- cephalopathy: proton MR-spectroscopic abnormalities. Ra- diology 1994; 193: 457-63.
- Mechtcheriakov S, Shocke M, Kugener A, et al. Chemical shoft magnetic resonance spectroscopy of congulate grey ma- tter in patients with minimal hepatic encephalopathy. Neuro- radiology 2005; 47: 27-34.
- Weissenborn K, Heidenreich S, Giewekemeyer K, et al. Me- mory function in early hepatic encephalopathy. J of Hepatol 2003; 39: 320-5.
- Catafau AM, Kuliesevsky J, Berna L, et al. Relationship bet- ween cerebral perfusion in frontal-limbic-basal ganglia circuits and neuropsychologic impairment in patients with subclinical hepatic encephalopathy. J Nucl Med 2000; 41: 405-10.
- Posner MI, Petersen SE. The attention system of the human brain. Ann Rev Neurosci 1990; 13: 25-42.
- Posner MI. Attention in cognitive neuroscience: An overview In: Gazzaniga MS. The cognitive neuroscience. Cambridge Massachusetts; MIT Press; 1995, p. 615-24.
- Trzepacz PT, Tarter RE, Shah A, et al. SPECT scan and cog- nitive findings in subclinical hepatic encephalopathy. J Neu- ropsychiatry Clin Neurosci 1994; 6: 170-5.
- Lockwood AH, Murphy BW, Donnelly KZ, et al. Positron emission tomographic localization of abnormalities of brain metabolism in patients with minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 1993; 18: 1061-8.
- Méndez-Sánchez N, Villa, Chávez-Tapia N, et al. Trends in liver prevalence in Mexico from 2005 to 2050 through mortality data. Annals of Hepatology 2005; 4(1): 52-5. Reimpresos: Dr. Aldo Torre-Delgadillo Departamento de Gastroenterología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Vasco de Quiroga No. 15, Tlalpan Col. Sección XVI, 14080, México, D.F. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 19 de septiembre de 2007. Aceptado el 8 de julio de 2008.
