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ENCEFALOPATIA HEPATICA
Podemos decir que la encefalopatía hepática (EH) es un síndrome que incluye un
espectro amplio de manifestaciones neurológicas y psiquiátricas, secundarias al efecto tóxico sobre el sistema nervioso de sustancias que en condiciones
normales son eliminadas por el hígado. Aunque este principio fisiopatológico es sencillo, en él intervienen muchos elementos que afectan el metabolismo de las
toxinas, la entrada de estas en el sistema nervioso central o su propio mecanismo lesivo que pueden llegar a producir manifestaciones en las áreas cognitiva, emocional, de la personalidad, de la actividad motora, de la memoria y de la conciencia, pudiendo llegar al coma y la muerte. Aparece de manera episódica o continuada y se considera reversible, al menos en la mayoría de sus manifestaciones. La causa central se encuentra en la afectación cerebral por productos de origen proteico, en su mayor parte procedentes de la digestión intestinal.
Los síntomas conforman un cuadro característico, aunque no patognomónico pero que a través de una correcta historia clínica se puede llegar a diagnosticarla, es una de las complicaciones mayores de la cirrosis hepática e insuficiencia hepatica y su aparición supone la consideración de llevar a cabo un trasplante hepático.
La única alteración anatomopatológica reconocida es el aumento del número de los astrocitos tipo II de Alzheimer en distintas áreas cerebrales.
EPIDEMIOLOGIA
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 46% de las enfermedades y 59% de la mortalidad se deben a enfermedades crónicas. Alrededor de 28% de los pacientes con insuficiencia hepática crónica o cirrosis desarrolla EH durante el transcurso de su enfermedad y se identifican alteraciones neuropsiquiátricas subclínicas hasta en 84%.
Luego del primer episodio de encefalopatía hepática debida a cirrosis la supervivencia es de 42% a un año y de 23% a tres años, por lo cual se debe considerar el trasplante hepático.
En México, un análisis sobre la tendencia de las enfermedades hepáticas ha previsto que hacia el año 2020 existirán 1.5 millones de casos de hepatopatía crónica que serán susceptibles a padecer EH. El conocimiento preciso de los fundamentos fisiopatológicos de la encefalopatía hepática permitirá mejores abordajes preventivos y terapéutica.
PRESENTACION CLINICA
La presentación clínica de la EH es diversa e incluye principalmente alteraciones a nivel de la conciencia, comportamiento, funciones cognoscitivas y de coordinación neuromuscular; que pueden tener un curso oscilante con exacerbaciones y remisiones de rápida evolución. Existen cambios sutiles en la personalidad, comportamiento inusual, inversión del ciclo sueño-vigilia, disfunción en la memoria, desorientación y confusión, llegando hasta letargia, estupor y coma. Los cambios en la personalidad pueden ser tenues y sólo evidentes a los familiares o amigos del paciente. En lo referente al deterioro neuromuscular, lo más característico es un temblor en aleteo también conocido como asterixis y también pueden ocurrir alteraciones en los reflejos de estiramiento muscular y manifestaciones compatibles con daño a la vía extrapiramidal o parkinsonianos.
CLASIFICACION
La revista de Gastroenterología de México en su volumen 76 publicada en el 2011 presenta la clasificaciones propuesta en el congreso mundial de Gastroenterologia de 1998 de la EH, esta se encuentra basada en las características y duración de las manifestaciones neurológicas, así: es de tipo A cuando ocurre en pacientes con falla hepática aguda; de tipo B en pacientes con derivación portosistémica sin enfermedad hepatocelular intrínseca; y de tipo C en pacientes con cirrosis que además presentan hipertensión portal o derivación portosistémica. En la EH de la enfermedad hepática crónica, se definieron las subcategorías episódica y persistente dependiendo de la duración y características de las manifestaciones neurológicas.
Clasificacion Descripcion A Cuando sucede en pacientes con insuficiencia
hepática aguda.
Episodica
B Cuando aparece en pacientes con comunicaciones
(bypass) porto-sistémicas y sin enfermedad
hepática.
Persistente
C Cuando la EH ocurre en pacientes con cirrosis
hepática, independientemente de la presencia
de alguna derivación porto-sistémica
Minima
El sistema de graduación clínica más utilizado para la EH es el de West Haven, el cual gradúa a la misma en cuatro grados que se apoyan de la escala de coma de Glasgow.
de la colocación de shunt protosistémico intrahepático transyugular (TIPS); y
también en el caso de una masiva destrucción del parénquima hepático (fallo hepático agudo de cualquier etiología), sin circulación colateral. Se han
diferenciado tres tipos de EH: a) relacionada con fallo hepático agudo ; b) en pacientes con conexiones portosistémicas sin alteraciones hepáticas y c) cuando
aparece en cirrosis con o sin conexiones porto cava.
FISIOPATOLOGIA
AMONIO
Es la neurotoxina mejor caracterizada que puede llevar a EH. Tradicionalmente se conoce que el amonio es producido en el tracto gastrointestinal por degradación bacteriana de aminas, aminoácidos, purinas y úrea, y que es metabolizado en el hígado, pero evidencia experimental apoya la noción de que casi todos los órganos están involucrados en el metabolismo de amonio. Normalmente el amonio es detoxificado en el hígado por conversión a úrea mediante el ciclo de Krebs y en glutamina. En la enfermedad hepática o en presencia de comunicaciones portosistémicas, el amonio sérico no es eficientemente metabolizado, incrementándose así sus niveles en sangre.
El tejido muscular también participa en el metabolismo del amonio como uno de los principales órganos que sintetizan glutamina a través de la glutamina- sintetasa. El amonio puede ser captado o liberado del músculo. El incremento del nivel de amonio en sangre ha sido observado durante el ejercicio, probablemente relacionado a la activación del ciclo nucleótido purina, y también en pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada con poca masa muscular asociado a una menor síntesis de glutamina.
El riñón posee, al igual que el intestino, actividad glutaminasa, por lo que produce amonio derivado de la deaminación de la glutamina. En condiciones normales un tercio de este amonio es eliminado por la orina, mientras que los restantes dos tercios pasan a la circulación sistémica. En situaciones de hiperamonemia el cociente se invierte. La amoniagénesis renal producida básicamente por la deaminación de la glutamina en el túbulo proximal, depende de la actividad de glutaminasa, de la concentración de glutamina en el túbulo proximal y del flujo luminal. Así también, el metabolismo del amonio y la glutamina a nivel renal parece estar regulado por el equilibrio ácido-base, flujo renal y niveles plasmáticos de angiotensina II, de manera que las alteraciones hemodinámicas del síndrome de hipertensión portal están implicadas en la amoniagénesis renal y por ello en la EH. A nivel cerebral la principal ruta de detoxificación del amonio es mediante la incorporación de glutamato para formar glutamina, reacción catalizada por la glutamina sintetasa, localizada exclusivamente en los astrocitos,23 mientras que un pequeño porcentaje de amonio es metabolizado por vía de la aminación reductiva del 2-oxoglutarato a glutamato. La acumulación de amonio en el cerebro
provoca una serie de cambios neuroquímicos que son responsables, al menos en
parte, de las alteraciones neuropsiquiátricas presentes en la EH.
La lesión anatomopatológica asociada a EH es la presencia de alteraciones de los astrocitos, consistente básicamente en edema celular, resultado de la captación de amoniaco como mecanismo defensivo, que posteriormente eliminará mediante la
formación de glutamina a partir de glutamato, por la acción de la glutaminasintetasa. Este mecanismo produce depleción de glutamato , el principal
neurotransmisor excitador, lo que puede explicar algunos síntomas de la EH. La relación entre amoniaco y edema cerebral se ha comprobado mediante estudios
con resonancia magnética espectroscópica.
La modificación de las funciones de los astrocitos puede explicar un buen número de las alteraciones que se han encontrado en la EH. La capacidad de aporte energético al cerebro desde su cercanía a los vasos sanguíneos y a las neuronas, su papel en la regulación del flujo sanguíneo, de líquidos y de iones, su influencia
en la transmisión sináptica y en la regulación de ácido gamma aminobutírico (GABA), glutamato y glicina sugiere que la alteración de esta célula puede tener
influencia en la disfunción energética del sistema nervioso central, el edema cerebral y el balance entre neurotransmisión excitatoria e inhibidora. Los astrocitos
también regulan las propiedades de la llamada barrera hematoencefálica, que controla la entrada en el cerebro de moléculas dependiendo de su tamaño y
polaridad y cuyos principales componentes son las células endoteliales de los capilares del cerebro, los pericitos que los rodean y los propios astrocitos8. La
alteración de esta barrera ha sido igualmente implicada en el desarrollo de EH. Además, la flora bacteriana intestinal genera otras sustancias neurotóxicas (marcaptanos, fenoles, ácidos grasos de cadena corta) que potencian el efecto del amoniaco.
Actualmente se sugiere que la EH se podría producir por una disfunción primaria
de estas células con una alteración neuronal secundaria.
A pesar de la fuerte evidencia que implica al amonio como el factor más importante
para que se produzca la EH, los mecanismos celulares precisos no son bien conocidos. Se postulan múltiples efectos neurotóxicos, que incluyen alteraciones
en el transporte de aminoácidos, agua y electrolitos a través de la membrana neuronal, deterioro de la comunicación neuronal-glial e inhibición de la generación
de potenciales postsinápticos inhibitorios y excitatorios. Los argumentos contra la hipótesis del amonio incluyen las observaciones de que proximadamente 10% de
pacientes con EH tiene niveles normales de amonio sérico; que muchos pacientes tienen elevados niveles de amonio sin evidencia de EH y además que el amonio
cuando es administrado a pacientes cirróticos no induce los cambios clásicos electroencefalográficos asociados con EH.
A favor de su protagonismo se encuentran algunos hechos clínicos bien
establecidos (el aumento de contenido proteico en el intestino por sobrecarga alimentaria o por hemorragia digestiva, así como el estreñimiento, incrementan la
Manganeso
El manganeso es un elemento cuyos niveles se incrementan en pacientes con
cirrosis y derivación portosistémica y está involucrado en la fisiopatología de la EH. Su depósito en los ganglios basales se ha asociado al desarrollo de signos
extrapiramidales en pacientes con cirrosis hepática.
Se sabe que el manganeso afecta la neurotransmisión al generar alteraciones en
el transporte neuronal de glutamato y menor remoción por los astrocitos, por lo que, dada su neurotoxicidad, parece ser también responsable de una parte de las
de manifestaciones clínicas en la EH.
Zinc
El zinc es un elemento esencial y funciona como antioxidante. Bajas
concentraciones de zinc han sido reportadas en pacientes con cirrosis y particularmente en aquellos con EH. Pacientes con falla hepática aguda y
subaguda han mostrado tener bajos niveles séricos de zinc y en animales experimentales los suplementos de zinc han llevado a reducción del amonio
sérico. El déficit de zinc llevaría a alteración de neurotransmisores parecidos a GABA y norepinefrina. El rol de zinc en la patogénesis de la EH aún requiere
mayores estudios.
Glutamato
Es el más importante neurotransmisor excitatorio del cerebro de los mamíferos.
Como otros neurotransmisores, el glutamato está presente en varios compartimentos. Solo el glutamato del compartimento neuronal es biológicamente
activo; el glutamato en el compartimento glial es un importante metabolito y está involucrado en la fijación de amonio en el cerebro. Estudios en animales con EH muestran disminución en el número y afinidad de receptores de glutamato en el cerebro, llevando a alteraciones en la neurotransmisión glutaminérgica. Estos hallazgos juntos con los cambios en la neurotransmisión GABAérgica producen alteraciones en la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria en la EH. NEUROTRANSMISORES
Aproximadamen en el año de 1971 se describió la modificación del patrón de aminoácidos plasmáticos, con predominio de los aromáticos sobre los ramificados, como consecuencia de las alteraciones metabólicas que tienen lugar en los pacientes cirróticos. Esta alteración determinaría la llegada preferente de los primeros al cerebro, en competencia con los ramificados, dando lugar a la formación de falsos neurotransmisores que sustituirían a dopamina y norepinefrina, causando la alteración neurológica. Aunque esta hipótesis no ha sido comprobada, ha dado lugar a una pauta de tratamiento con administración de mezclas de aminoácidos con predominio de ramificados que sigue siendo una de las medidas terapéuticas en la EH.
El GABA procedente también de la digestión proteica es el principal
neurotransmisor inhibitorio, llega al cerebro y se une a un receptor sináptico que comparte con las benzodiazepinas.
Investigaciones recientes sustentan la idea de que la activación en el sistema nervioso central de receptores benzodiacepínicos de tipo periférico contribuye a la
patogénesis de las manifestaciones clínicas de la EH, esto se ha demostrado por los hallazgos en tejidos cerebrales obtenidos en autopsias de pacientes con EH,
en los que hay un incremento de los sitios de unión de los receptores benzodiacepinicos tipo periferico. La activación de los los receptores
benzodiacepinicos tipo periferico genera un incremento de la captación de colesterol, lo que a su vez aumenta la síntesis de neuroesteroides cerebrales que
tienen propiedades moduladoras alostéricas positivas en el sistema inhibitorio GABA.
Diferentes estudios han descrito la presencia de sustancias similares a las benzodiacepinas en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EH y en modelos
animales de esta enfermedad. Dichas sustancias podrían contribuir al desarrollo de los problemas neurológicos asociados a la EH modulando los receptores GABA
a través del sitio de unión de las benzodiacepinas. Entre estas sustancias, se han caracterizado algunos metabolitos de la hemoglobina como la hemina y la protoporfirina que pueden aumentar en la EH y acumularse en el sistema nervioso central donde producirían efectos GABAérgicos.
Respuesta inflamatoria sistémica (RIS)
La existencia de respuesta inflamatoria sistémica provoca un empeoramiento de la EH. La RIS se caracteriza por la presencia de al menos dos de los siguientes parámetros:26 fiebre (> 38 ºC) o hipotermia (< 36 ºC), taquicardia (> 90 rcm), taquipnea (> 20 rpm), hipocapnia (< 32 mmHg) o leucocitosis (> 12,000). Las citocinas liberadas pueden alcanzar el cerebro e interactuar con sus receptores en las células endoteliales o generarse en el propio astrocito. La interleucina 1, secretada por los astrocitos, provoca un aumento en la liberación de óxido nítrico, radicales libres y de prostaglandinas, que son elementos que favorecen la neurotoxicidad por amonio. Estas citocinas modulan también la neurotransmisión glutaminérgica, inhibiendo la recaptura astrocítica de glutamato, impidiendo la detoxificación de amonio. Por su parte, el FNT (factor de necrosis tumoral) modifica el flujo sanguíneo cerebral y, a su vez, puede inducir edema astrocitario.
MECANISMO
La EH sucede como consecuencia de la exposición del cerebro a sustancias tóxicas por un fracaso en su eliminación hepática. Esto puede ocurrir por lesión del parénquima hepático o por la existencia de derivaciones portosistémicas. En ambos casos, múltiples sustancias del territorio venoso portal alcanzan la circulación sistémica. De todas ellas, se cree que el amoniaco es la más importante. El amoniaco procede mayoritariamente del intestino, en donde se
similares o identificar factores precipitantes, entre ellos: hemorragias digestivas,
infecciones, uso de sedantes, desequilibrio hidroelectrolítico, hematomas intracraneales, disfunción tiroidea, hipoglucemia, hipoxia, hipercapnia e
intoxicaciones. El diagnóstico de la EH mínima es más complicado porque la evaluación neurológica es normal y los defectos cognitivos solo se pueden
detectar mediante pruebas psicométricas como la de corrección de números, partes A y B, la del diseño de bloques y la de los símbolos digitales. Sin embargo,
la mayoríade estas pruebas tienen derechos de autor que impiden su fácil acceso y hacerlas requiere mucho tiempo y la colaboración del paciente, además de disponer de personal entrenado para su interpretación. Por todo ello su disponibilidad es limitada. Otros estudios que pueden ser útiles para el diagnóstico de EH incluyen los potenciales evocados auditivos P300 y el electroencefalograma; no obstante, su alto costo los hace poco asequibles en la práctica clínica. La resonancia magnética (RM) cerebral también podría ser útil en el diagnóstico de la EH. En diferentes estudios se ha hallado que es posible observar mediante este examen una zona hiperintensa en los ganglios basales de pacientes con cirrosis, probablemente por depósito de manganeso. Este hallazgo, además, se correlaciona con el grado de derivación portosistémica que tenga el paciente, por lo cual se plantea que sería de gran utilidad para el diagnóstico de la EH de tipo B.
En los casos de EH por falla hepática aguda, la medición del nivel arterial de amonio puede ser útil para el pronóstico, porque cuando está por encima de 150 mg/dL se asocian con un riesgo alto de complicaciones y de herniación cerebelosa. A pesar de esto, los resultados de las mediciones del nivel de amonio son de poca utilidad para el diagnóstico de la EH en la enfermedad hepática crónica, pues no siempre se correlacionan.
Pruebas de laboratorio
El incremento del amonio arterial se puede encontrar en cerca del 90% de
pacientes con EH , sin embargo también puede estar aumentado en pacientes con cirrosis hepática sin signos de EH y sus mediciones no ayudan a evaluar la
evolución de la EH ni la respuesta a la terapia. Ninguna prueba de laboratorio por sí sola hace el diagnóstico de EH. El valor principal de las pruebas de laboratorio
es su utilidad para el diagnóstico diferencial de otras encefalopatías metabólicas o la detección de causas precipitantes de la EH.
Pruebas neurosicológicas
Para medir las anormalidades cognitivas en pacientes sin evidencia clínica de EH , se utilizan un gran número de pruebas neuropsicológicas que tienen como función identificar selectivamente anormalidades en áreas tales como la atención y la función motora fina que son característicos de la EH mínima. Entre las pruebas más comúnmente utilizadas tenemos a la prueba de conexión numérica, la prueba de símbolos digitales, la prueba del diseño de bloques, la prueba de Posner y paradigma de Sternber.
Pruebas neurofisiológicas
En el electroencefalograma (EEG) y en los potenciales evocados los hallazgos son
inespecíficos y no hacen el diagnóstico de EH. Los cambios clásicos en el EEG asociados a la EH que son las ondas de baja frecuencia y alta amplitud y las
ondas trifásicas, también están presentes en otras encefalopatías. La respuesta visual evocada también demuestra un patrón clásico asociado con la EH. Sin embargo estas pruebas no son de utilidad clínica común.
Tomografía computarizada
Evalua síntomas neurológicos agudos, y descarta otras enfermedades asociadas a confusión y coma tales como el hematoma subdural, absceso cerebral o tumores. La tomografía también puede demostrar edema cerebral.
Resonancia magnética nuclear
Pacientes con cirrosis sin evidencia clínica de EH, exhiben anormalidades de alta
señal, simétricas en el globus pallidum en las imágenes T1. La inspección profunda de las señales T1 indican un incremento en la sustancia blanca y
estructuras extrapiramidales. Estas anormalidades se hacen más evidentes cuando la disfunción hepática aumenta. La acumulación de manganeso puede
explicar también los hallazgos en T112.
Resonancia magnética nuclear con espectroscopia
Esta prueba con apropiado control de calidad y estandarización puede ayudar a
cuantificar sustancias químicas en el cerebro. Se ha demostrado un incremento de la glutamina y disminución de la concentración del mio-inositol y colina en la EH13.
Tomografía con emisión de positrones
Esta técnica provee imágenes del cerebro que reflejan un específico proceso fisiológico o bioquímico. Ofrece la posibilidad de investigar el flujo sanguíneo cerebral, consumo de glucosa y oxígeno, disponibilidad neuro-receptora y utilización neurotransmisora.
TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATIA HEPATICA
El tratamiento de la EH se dirige a una serie de dianas que determinan la concentración plasmática de las sustancias que tienen un efecto tóxico en el sistema nervioso central. La mayoría de tratamientos se han diseñado para disminuir la concentración plasmática de amoniaco. Además de los fármacos que se emplean para la EH, se deben establecer una serie de medidas generales (nutrición,hidratación, aspiración de secreciones, protección de la vía aérea, tratamiento de infecciones, etc.), cuyo beneficio proviene de la experiencia clínica. En muchos casos no existe una explicación de los mecanismos de acción de estas medidas o son independientes de la acción sobre los potenciales tóxicos. Por
Existen dos preparados: lactulosa (ß-galactosido-fructosa) y lactitol (ß-galactosido-
sorbitol). Ambos tienen el mismo mecanismo de acción, que consiste en aumentar la incorporación de productos nitrogenados presentes en la luz intestinal a la flora
bacteriana. Su acción se asocia a la consecución de un pH ácido, que se consigue por la generación durante su metabolismo bacteriano de ácidos grasos de cadena
corta. Esta acidez desplaza el equilibrio del amoniaco hacia una mayor proporción de ión amonio, al cual resultan impermeables las mucosas. Ello tiene un efecto de
atrapamiento que disminuye el paso de amoniaco al compartimento intravascular. Combinado con un efecto catártico, los disacáridos no absorbibles favorecen la expulsión de la flora que ha incorporado productos nitrogenados y se produce un efecto de salida del amoniaco. Además, al promover la flora sacarolítica sobre la proteolítica disminuye la proporción de bacterias que contienen ureasa y la formación de amoniaco a partir de urea presente en luz colónica. La consecuencia neta de la administración de disacáridos no absorbibles es una disminución de la concentración de amoniaco plasmático. Este mecanismo de acción es compatible con el empleo de fármacos que actúan a otro nivel, como podrían ser los que inhibiesen la acción de la glutaminasa intestinal o favoreciesen la eliminación de amoniaco en forma de urea por la orina. La administración de antibióticos puede eliminar la flora intestinal, que es precisa para que se metabolicen los disacáridos, lo que podría explicar los efectos negativos de la combinación con neomicina observados en un estudio. Una manera de comprobar si tiene lugar la metabolización de los disacáridos y por tanto si estos resultan eficaces cuando se combinan con antibióticos, es determinar el pH de las heces, que debe ser próximo a 5. En la práctica no es necesaria la monitorización del pH cuando se administran solos, debido a que este pH se asocia al incremento en el número de deposiciones. La eficacia clínica de lactulosa y de lactitol es la misma, sin embargo lactitol parece ser tolerado mejor, debido a un mejor sabor y a que produce menos meteorismo. Existen pocos estudios que comparen los disacáridos no absorbibles con placebo. El análisis combinado muestra que mejora la evolución de la EH. Sin embargo, los resultados no fueron homogéneos y el análisis de los ensayos clínicos de mayor calidad que compararon disacáridos con placebo no encontraron diferencias a favor del grupo de tratamiento. Aunque se ha cuestionado el empleo de disacáridos no absorbibles, cabe destacar que el número de pacientes incluido en estos estudios es muy pequeño (44 pacientes) y que fueron realizados hace más de treinta años. Diversos autores han mostrado su apoyo al uso de disacáridos no absorbibles, que se basa en una larga experiencia de uso y en la demostración experimental de sus efectos sobre el amoniaco. Estudios recientes realizados en la India, que son posteriores, incluyen un número importante de pacientes han mostrado efectos beneficiosos de lactulosa en la encefalopatía hepática mínima. Los disacáridos no absorbibles son fármacos con los que existe una gran experiencia clínica, son bien tolerados y seguros, motivos por los que a pesar de una escasa documentación de su eficacia, siguen considerándose el tratamiento de elección. Se pueden administrar por vía oral (40-90 g/día) en 2 ó 3 tomas al día. La dosis se ajusta hasta conseguir 2-3 deposiciones blandas al día. También pueden usarse en enemas, mezclados con agua. Con el tiempo puede ser necesario aumentar la dosis para mantener el mismo efecto. Pueden producir diarrea por su efecto catártico. Un error, que no es infrecuente en pacientes
hospitalizados, es incrementar la dosis de forma excesiva en pacientes que no
mejoran, lo cual puede provocar de forma paradójica un empeoramiento de la EH, debido a deshidratación.
Antibióticos
La introducción de antibióticos en el tratamiento de la EH se basa en los efectos de estos sobre la flora intestinal. Inicialmente se planteó que la principal fuente de amoniaco fuese la producción bacteriana, pero esto se rebatió con la demostración de que la ausencia de flora intestinal no prevenía el incremento de amoniaco causado por la insuficiencia hepática.
Actualmente se considera que existe una contribución de la flora intestinal en determinar la concentración de amoniaco plasmático, pero que esta es menos importante de lo que se había creído. Se ha propuesto que los efectos beneficiosos de los antibióticos no se deban a que eliminen la flora intestinal que produce amoniaco. La neomicina reduce la producción intestinal de amoniaco inhibiendo la actividad de la glutaminasa, una enzima cuya actividad está incrementada en los pacientes con cirrosis hepática, lo que podría explicar en parte el incremento de amoniaco plasmático y la aparición de EH en estos pacientes. Otro posible mecanismo de acción de los antibióticos en la EH podría ser disminuyendo la traslocación bacteriana, la presencia de productos bacterianos en plasma y la respuesta inflamatoria a estos. Diversos datos sugieren que los mediadores de la inflamación pueden afectar la función mental y potenciar los efectos del amoniaco en el sistema nervioso central.
El primer antibiótico que se introdujo en la terapéutica fue la neomicina oral, un aminoglucósido que al no ser absorbible obviaba la toxicidad renal o auditiva de este grupo de fármacos. Se realizaron diversos estudios que avalaron su eficacia. Estos resultados han sidoreafirmados por un meta-análisis, que muestra una leve superioridad frente a los disacáridos no absorbibles. Además de la neomicina se han propuesto otros antibióticos que podrían ser mas potentes, como el metronidazol o la vancomicina. Si bien la experiencia de uso es más limitada, existe una preocupación por su potencial efecto tóxico. Estas prevenciones se extienden a la neomicina , en especial con su uso prolongado. Por ello la mayoría de autores recomiendan evitar estos compuestos por periodos superiores a seis meses. Un antibiótico que tiene buenas expectativas es la rifaximina , un forma no absorbible de la rifamicina. Este fármaco tiene actividad in vitro frente a organismos gram-negativos y anaerobios, y ocasiona una disminución importante de la flora bacteriana pocos días después de iniciado su uso. Su tolerancia es excelente y se ha empleado con éxito en diversos trastornos intestinales, como la diarrea del viajero o la diverticulitis aguda. Al igual que con la neomicina, se ha documentado bien su eficacia en el tratamiento de la EH aguda. Se está estudiando su empleo en la prevención de la recidiva y su seguridad a largo plazo. Hasta la actualidad no se ha identificado el desarrollo de mutantes resistentes, como ocurre con la rifampicina, un fármaco de la misma familia.
Medidas dietéticas
En la mayoría de los casos de EH aguda y en algunos casos de EH crónica
recurrente subyace un factor precipitante. Inicialmente puede ser difícil de objetivar por lo que se ha de realizar una búsqueda sistemática de los mismos. Se han de
buscar procesos infecciosos intercurrentes, incluida la peritonitis bacteriana espontánea y la bacteriemia espontánea del paciente cirrótico y ante la mínima
sospecha se ha de iniciar tratamiento antibiótico empírico. Asimismo se han de buscar alteraciones hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido base. Estos son muy
importantes puesto que la alcalosis favorece el paso del amoniaco a través de la barrera hematoencefálica y la hipopotasemia aumenta la producción renal de amoniaco. Asimismo, la deshidratación dificulta la excreción renal de productos nitrogenados por lo que debe ser tratada y prevenirse. La hemorragia digestiva, el estreñimiento y la dieta hiperproteica son otros factores que cabe identificar y tratar.
Flumazenilo
El flumazenilo es un antagonista del receptor de las benzodiazepinas en el sistema
de neurotransmisión mediado por GABA. Su empleo en la EH proviene de la observación de que algunos pacientes presentan en plasma sustancias que
reaccionan con este receptor. Estas sustancias pueden corresponder al empleo subrepticio de benzodiazepinas farmacológicas, a las que los pacientes muestran
mayor susceptibilidad o benzodiazepinas de origen endógeno, cuya naturaleza no está aclarada todavía. Se han realizado diversos estudios que muestran mejoría inmediata de la EH en algunos pacientes. Un metaanálisis que incluye 6 estudios y 641 pacientes demostró una mejoría en el grupo de tratamiento pero el efecto fue transitorio y en un subgrupo de pacientes con buen pronóstico. No se pudo demostrar beneficio en la mejoría global ni en la supervivencia. Actualmente se reserva el uso de flumazenilo para los pacientes con EH relacionada con el consumo de benzodiazepinas y para enfermos en coma, en los que podría evitar la necesidad de proteger la vía aérea. Se ensaya una dosis y en caso de respuesta, que ha de ser inmediata, se puede repetir o administrar dosis de mantenimiento.
Oclusión de colaterales portosistémicas
La relación entre colaterales porto-sistémicas y el desarrollo de EH es bien conocido. La oclusión de las mismas podría ser una buena opción terapéutica en pacientes adecuadamente seleccionados. Los mejores candidatos son pacientes con EH recurrente, con función hepática relativamente preservada y bajo riesgo de hemorragia por hipertensión portal, La técnica de elección en pacientes con cirrosis es por radiología intervencionista, por ser más segura y presentar menos complicaciones que la cirugía. En el caso de las colaterales portosistémicas congénitas debe descartarse previamente la presencia de hipoplasia severa de la vena porta puesto que la oclusión de la colateral podría desencadenar hemorragia digestiva por hipertensión portal. La derivación portosistemia intrahepatica es un recurso terapéutico en pacientes con ascitis refractaria o hemorragia digestiva por varices. Uno de los principales efectos adversos de esta técnica es la aparición de encefalopatía. Suele aparecer en los primeros meses tras el procedimiento en una
tercera parte de los pacientes. Los factores de riesgo asociados a la aparición de
la misma son: episodios previos de encefalopatía, edad avanzada (> 65 años) y una mala función hepática previa (Child-Pugh C). Se ha propuesto el uso
profiláctico de disacáridos no absorbibles o antibióticos sin embargo no se pudo demostrar que su uso disminuya la incidencia de encefalopatía en estos
pacientes). Por ello no se recomienda el uso de tratamiento preventivo. En casos de episodios de encefalopatía hepática grave tras la colocación de Derivacion
portosistema intrahepatica se debe plantear la colocación de una prótesis de menor calibre valorando el riesgo de hemorragia por hipertensión portal secundario a dicha manipulación
Terapias futuras
Moduladores del metabolismo del amoniaco
Existe una serie de fármacos que están siendo investigados para reducir el amoniaco plasmático a través de diferentes mecanismos. Algunos de ellos han sido empleados con éxito en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, otros se han desarrollado específicamente para el tratamiento de la EH en pacientes con cirrosis hepática. L-Ornitina L-aspartato (LOLA) es un fármaco con el que existe experiencia en Asia y Latinoamérica, que está disponible en Alemania y Austria. Es una sal que se emplea por vía endovenosa, constituida por dos aminoácidos naturales, que constituyen un sustrato en el catabolismo del amoniaco. Inducen un aumento del metabolismo hepático y muscular del amoniaco a urea y glutamina. Se ha promovido como factor nutricional. Precisaría nuevos estudios que confirmasen su eficacia en la EH. L-Ornitina fenilacetato es un nuevo fármaco con un doble mecanismo de acción. L-Ornitina estimula la síntesis de glutamina en el músculo a expensas de amoniaco. El fenilacetato excreta la glutamina dependiente de la L-Ornitina por la orina. Es un fármaco en fase experimental con resultados positivos en modelos animales. Los probióticos se han empleado en estudios piloto en los que han demostrado una mejoría de la EH.
El mecanismo de acción parece que relaciona la disminución de amoniaco plasmática con la colonización de bacterias no productoras de ureasa ácido- resistentes. Sin embargo su uso no se ha generalizado y su papel en la práctica clínica aun está por definir.
Terapias de detoxificación
La diálisis con albúmina se ha propuesto como un sistema sustitutivo de detoxificación en situaciones de insuficiencia hepática aguda grave y en situaciones de hepatopatía crónica con un deterioro agudo grave. Los trabajos publicados tienen muchas limitaciones de diseño (estudios no controlados) sin embargo esta técnica parece ofrecer resultados positivos en cuanto a que mejora la situación hemodinámica, la sintomatología derivada de la hiperbilirrubinemia y la EH. Estos resultados parecen alentar su uso en pacientes viables y como terapia de soporte en pacientes pendientes de trasplante hepático. Se ha realizado un ensayo clínico en pacientes con EH en situación de insuficiencia hepática grave, en el que ha mostrado que es superior al tratamiento estándar. La mejoría sobre la
