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TEMA 35. HEPATITIS VÍRICAS (^) Página 1
Tema 35
Hepatitis Víricas
1. PRINCIPALES VIRUS HEPATOTROPOS
Las hepatitis víricas son enfermedades producidas por virus hepatotropos, que tienen un tropismo, una especificidad, por el hígado. El VHA : virus ARN de la familia Picornaviridae, del género hepatovirus. El VHB : virus ADN de la familia Hepadnaviridae, del género hepadnavirus. El VHC : virus ARN de la familia Flaviviridae, del género hepacivirus. El VHD : el virus de la hepatitis Delta, un virus defectivo de ARN, atípico. El VHE : virus ARN de la familia Hepeviridae, del género hepevirus. El VHG : virus ARN de la familia Flaviviridae, del género flavivirus. REGLA: los virus que son vocales, A y E, se transmitirán por vía oral; los consonantes, por vía parenteral. En clase dijeron que nos viéramos las características de los virus como el año pasado, pero no las van a preguntar. VHA VHB VHC VHD VHE VHG Clasificación Picornaviridae Hepatovirus Hepadnaviridae Hepadnavirus Flaviviridae Hepacivirus V. Defectivo atípico Hepeviridae Hepevirus Flaviviridae Flavivirus Material genético ARN ADN ARN ARN ARN ARN Profesor: Dr. Tomás Rodríguez Comisionistas: Virginia Andreu, Francisco José Martínez y Javier Méndez Revisores: Juan Moya y Gonzalo Rubio Coordinadores: Paloma López y Paula Pérez Clase del 13/12/ Clase 13- 12 - 2016
ESQUEMA INICIAL DEL TEMA
**1. Introducción 6. VHC
- VHA 7. VHG
- VHE 8. Tratamiento de las
- VHB hepatitis
- VHD**
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2. VHA: VIRUS DE LA HEPATITIS A
Anteriormente se le consideraba parte de la familia de los enterovirus, pero al estar tan separados filogenéticamente se creó un nuevo género: el hepatovirus , ambos dentro de la familia Picornaviridae. Así, ambos géneros comparten características estructurales: es un virus pequeño, de ARN (“pico-rna- viridae” es lo único que recordaremos para que engañarnos jaja), con cápside icosaédrica (proteínas VP1 a VP4) y sin envoltura. El genoma se compone de ARN (+) monocatenario , con genes estructurales y no estructurales (proteasas, polimerasas, proteínas de regulación de síntesis de ARNv), que codifica una poliproteína que dará lugar a enzimas y proteínas estructurales (tras escisión por proteasas). El VHA realiza su replicación en hepatocitos, a los que se une específicamente. Utiliza el receptor RCVHA- 1 (en inglés HAVCR- 1 ), es endocitado y el genoma se inyecta al citoplasma. Una vez liberado, comienza la síntesis de un ARNm para una poliproteína. Contiene las proteínas estructurales y una polimerasa, que crea plantillas de ARN – a partir del que se generarán nuevas moléculas de ARN + (el de polaridad positiva se podrá traducir mientras que el de polaridad negativa solo sirve de molde ). Estos ARN + se integran con las proteínas estructurales en el ensamblaje y salen de la célula.
2.1. EPIDEMIOLOGÍA
TRANSMISIÓN
- Fecal-oral : agua y alimentos contaminados, como las aguas residuales humanas, que contaminan los alimentos vegetales o los mariscos y crustáceos al verterla al mar.
- Persona-Persona : por higiene deficiente, en instituciones, intrafamiliar, por compartir juguetes o utensilios, y por contacto sexual anal-oral (NO VÍA SEXUAL convencional). Así pues, los homosexuales suponen una población de riesgo Este contagio de siempre ha sido infantil, pero ahora las primoinfecciones suelen ser entorno a los 20 años por mejora de las condiciones higiénicas. Otras vías de transmisión muy excepcionales pero posibles son de forma parenteral, a través de artrópodos o aérea.
GRUPOS O PRÁCTICAS DE RIESGO
- Viajes a zonas endémicas
- Poblaciones reclusas, psiquiátricos, guarderías, campamentos con una higiene deficiente
- Usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP)
- Homosexuales con prácticas sexuales de riesgo
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2.4. DIAGNÓSTICO
Hay un periodo de viremia y de eliminación vírica por heces antes de que empiece la enfermedad clínica. Esto constituye un problema epidemiológico, porque se produce la transmisión y el contagio de manera previa a la aparición de los primeros síntomas, a la detección de la enfermedad.
Diagnóstico Serológico. 1ª elección detección IgM, y la IgG para epidemiología y profilaxis.
El diagnóstico principal, aparte de las transaminasas o la bilirrubina en sangre, se da mediante la detección de IgM específica frente a VHA, que se positiviza pronto, con las primeras manifestaciones clínicas. La IgG aparece después, y se analiza por su interés epidemiológico , para ver la incidencia y el estado inmunitario de la población. También para comprobar la inmunización de personal de riesgo (el personal de urgencias, aquellos que vayan a zonas endémicas, sufran hepatopatías crónicas, VIH+… deben ser vacunados). La IgG también podría ser diagnóstica tras la seroconversión, pero no es lo principal.
Diagnóstico Directo. Tiene poca utilidad, ya que la microscopía electrónica en muestras de heces
es cara y poco sensible ; el cultivo es difícil y poco eficaz ; y la RT-PCR (suero o heces) tampoco se suele hacer. NOTA. Al ser el virus de ARN, querremos detectar este material genético. Para ello no usaremos la PCR convencional, sino la Reverse Transcription PCR (RT-PCR).
2.5. PROFILAXIS
- Promover la educación sanitaria y la higiene. - Inmunoprofilaxis pasiva : utilizar sueros que contienen Ac anti-VHA en contactos de enfermos.
- Vacunación (Inmunoprofilaxis activa): no está en el calendario vacunal (por gran cantidad asintomáticos). Suele darse combinada con VHB. o Vacunas inactivadas , son las que se suelen usar. Solas o combinadas con VHB. o En China han empezado con vacunas atenuadas (vivas). Allí la incidencia es muy grande. o Estará indicada en viajeros a zonas endémicas. En colectividades de alta endemia (guarderías, ejércitos, instituciones mentales…). En hábitos de riesgo como UDVP, homosexuales. En enfermos de VIH o con hepatopatías crónicas (evitar una hepatitis fulminante) y en hemofílicos. Además del personal de urgencias, de depuradoras de agua y de laboratorios que trabajen con el virus.
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3. VHE
Virus ARN (+) monocatenario , muy pequeño y desnudo. No se ha conseguido cultivar. Como el resto, infecta hepatocitos. Hay 4 genotipos. Estructuralmente similar al VHA.
3.1. Epidemiología
- Se transmite por vía feco-oral (entérica) por lo que al eliminarse por las heces contamina agua y alimentos.
- Su reservorio es humano , aunque los genotipos humanos 3 y 4 se encuentran también en cerdos, ciervos y jabalíes.
- Distribución geográfica parecida al VHA: Europa zona de prevalencia intermedia, más alta en Asia, África y América (México destaca).
- Los grupos de riesgo lo constituyen los viajeros a estas zonas endémicas, y, en resumen , similares a los del VHA.
- En España hay una seroprevalencia del 2% en donantes , que son personas sanas.
3.2. Características clínicas
Similares a la hepatitis A. Este virus tampoco cronifica , por eso se dice que es benigna , pero presenta una mortalidad 10 veces superior. Destaca el caso de las embarazadas (10-20% mortalidad), que presentan una mayor proporción de hepatitis fulminantes.
3.3. Diagnóstico
Muy parecido al de VHA.
- SEROLÓGICO: de elección o Ac IgM (VHE-IgM): diagnóstico o Ac IgG o totales: interés epidemiológico
- DIRECTO: La RT-PCR (suero o en heces) poco utilizada como diagnóstico. En investigación se emplea para analizar el genotipo. En la fase aguda la PCR y la IgM pueden ser positivas. El diagnóstico de VHE se pide con bastante poca frecuencia, es poco utilizado, y se realiza en centros de referencia.
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4.3. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS VHB
Pueden ser hepatitis anictéricas o hepatitis agudas ictéricas. SINTOMATOLOGÍA: similar a la de VHA, casi indistinguible o Incubación, 1 a 4 meses. o Periodo preictérico: mismos síntomas que VHA además puede aparecer exantema y haber más fiebre. o Periodo ictérico: 15 días hasta 2 meses aparece ictericia, acolia y coluria. Normalmente aparece prurito característico y dolor en hipocondrio derecho. o Periodo de restablecimiento más largo (> 12 semanas). Pueden aparecer astenia , dispepsia y sobre todo ansiedad (por si la evolución es favorable o cronifica).
4.4. DIAGNÓSTICO
Como en los anteriores, se recurre a los marcadores serológicos fundamentalmente. La PCR también puede aplicarse, pero no es la primera elección, está más orientada para control del tratamiento ( viendo la carga vírica en sangre ), para el genotipado o por si hay alguna duda sobre los marcadores serológicos. Tenemos que tener en cuenta que, según la infección, los perfiles serológicos son variados; porque cunando hacemos un estudio de serología, hacemos solo un corte en la línea temporal, no tenemos una visión general como aparece más adelante en las gráficas.
4.5. PERFIL SEROLÓGICO EVOLUTIVO
Infección aguda que cura
En la serología, el Ag de superficie ( HBsAg ) es lo más precoz , al igual que la PCR da resultados positivos. El HBeAg aparece poco más tarde. A los 3 - 6 meses empiezan a detectarse los anticuerpos IgM e IgG , que se van uniendo a los antígenos. Estas uniones explican el periodo de ventana “ ventana core ” (fase de seroconversión), en el que, más que ventana, muchas veces son positivos los dos anti-HBsAg y HBsAg. Se dice que ventana porque el HBsAg puede quedar oculto por la formación de inmunocomplejos. Este estadío es común entre todas las infecciones. Como está curando la infección, se generan anti-HBeAg con los anti-HBsAg que ya estaban. La aparición de anticuerpos anti-HBsAg indica recuperación y resolución de la infección ( hay más Ac que Ag )
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Infección crónica
Se llama infección crónica cuando HBsAg está presente por más de 6 meses. Puede ser portador si no hay sintomatología y carece de anti-HBsAg totales. Todas estas infecciones crónicas ocurren porque NO se crea anti-HBsAg efectivo. La hepatitis crónica activa o replicativa se da en un 30%, hay daño hepático más grave, hay más replicación. Son positivos el HBsAg y HBeAg porque se producen durante la replicación del virus. La señal de que la infección es activa es el HBsAg , el HBeAg y el anti-HBcAg total * (la IgM anti-HBcAg es el mejor indicador de infección aguda reciente, especialmente durante el periodo ventana). La diferencia entre activa y crónica ( de otro tipo ) es que el virus en activa se está replicando, con HBeAg como indicador en sangre. También se pueden diferenciar clínicamente según daño hepático. La hepatitis crónica persistente o integrada , en un 60%. Parecida a la de portador, pero con sintomatología. Detectaremos HBsAg , anti-HBcAg (al principio IgM, luego IgG) y HBeAg. Luego anti- HBeAg , con desaparicón de HBeAg y queda como portador crónico. Hay seroconversión a la larga. Infección crónica portador asintomático. El resto de las infecciones crónicas. Al principio detectamos HBsAg, HBeAg y anti-core total (con IgM, luego ya no). Después quedamos con 3 marcadores: HBsAg , anti-HBcAg total y anti-HBeAg. HBeAg durará más tiempo que en las agudas porque no son respondedores. *Cuando se dice “anticuerpos totales”, es la suma de anticuerpos, que suelen ser la mayoría IgG. La gráfica que viene a continuación muestra el perfil de una infección que se recupera, y la tabla relaciona los distintos marcadores serológicos con los diferentes perfiles. Ahora bien, ¿hay que sabérselas, solo son postureo, es lectura adicional? Los ha explicado bastante. Demasiado. Pero no estamos en inmuno ni es antiintuitivo jeje.
4. 6 PROFILAXIS
Mediante una vacuna recombinante (realizada por ingeniería genética en levaduras). Obligatoria en el calendario vacunal : a los 2 - 4 - 6 meses. La respuesta de Ac aparece a partir del 1º al 6º mes de edad. Hay personas que no responden a la vacuna y, por tanto, si se infectan desarrollarán una infección crónica.
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6. VHC: VIRUS HEPATITIS C
Pertenece a la familia flaviviridae (género Hepacivirus). Tiene la particularidad de que es un virus que muta mucho (en una infección crónica, desde que se infecta el paciente, hasta 30 años después, el virus puede ser muy distinto al de la primoinfección), por lo que existen muchísimos genotipos distintos. Esto va a generar una gran variabilidad sintomática entre los distintos genotipos. Se trata de un virus envuelto con ARN monocatenario de polaridad positiva. Se va a ligar al receptor de superficie CD81, que se expresa en hepatocitos y linfocitos B.
6.1. PATOGENIA
Presenta 2 mecanismos distintos de lesión: a) Efecto citopático directo: Vamos a poder ver alteraciones histopatológicas específicas y alteraciones de las enzimas hepáticas. En inmunodeprimidos (incluyendo SIDA), el daño y la evolución es mucho más rápida. b) Mecanismos inmunológicos. Por T citotóxicos (probablemente por el ataque a células infectadas). Presenta mecanismos de escape gracias a que el genoma presenta zonas hipervariables (como habíamos dicho, el virus, muta mucho).
6.2. HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN
En un 20% de las infecciones los pacientes se recuperan de manera espontánea y totalmente. En un 80% hay infección crónica y persistente. Es el hepatovirus que más cronifica. Vamos a tener principalmente dos opciones: No daño hepático o hepatitis estable (20%) Daño hepático (60%). En un 40% del total el daño será leve y en el 20 % restante será grave (hepatitis crónica), que puede evolucionar a cirrosis, fibrosis y hepatocarcinoma en 1-5 % (pasando o no por cirrosis). INFECCIÓN VHC Recuperación total (^) Infección persistente Daño hepático Sin daño hepático Daño hepático leve (^) Hepatitis crónica // Cirrosis Carcinoma hepatocelular 20 % (^8) 0 % 6 0 % 20 % 4 0 % (^) 20 % 1 - 5 % 1 0 a 20 años
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6.3. CLÍNICA
Vamos a tener distintas posibilidades:
- Infección asintomática
- Hepatitis aguda
- Hepatitis fulminante: en proporción parecida al del virus de la hepatitis B 4. Hepatitis crónica: proporción mayor que la hepatitis B
- Cirrosis
- Hepatocarcinoma: puede proceder de una cirrosis descompensada o directamente desde una hepatitis crónica.
- Manifestaciones extrahepáticas: por depósito de inmunocomplejos, en articulaciones, glomérulos, etc. Porque es una enfermedad crónica importante.
6.4. DIAGNÓSTICO
El diagnostico se empieza principalmente por medio de pruebas serológicas. En este caso hay veces que la serología se puede complementar con métodos de detección directa de ARN (RT-PCR). Por ejemplo, en donaciones, como método de cribaje, se hacen unos “pools” en el que se mezclan las muestras de 10 - 15 donantes, se van a detectar tanto anticuerpos como ARN. Si alguna de las pruebas da positiva, luego hay que pasar a ver de qué paciente procede esa muestra positiva. El método de cribaje habitual son inmunoensayos (ELISA) quimioluminiscentes, donde se detectan anticuerpos contra varios antígenos. Si nos da positivo hay que realizar una confirmación con un Inmuno-Blot, porque se pueden generar falsos positivos, es una técnica muy sensible. El Inmuno-Blot , que es un Western Blot, consiste en la separación de una serie de antígenos virales para comprobar contra cuáles tiene anticuerpos el paciente. Por otro lado, también tenemos la detección directa de Ags , pero se utiliza poco porque es no es muy rentable, es poco sensible. No obstante, últimamente se está intentando introducir para reducir el coste que supone realizar las RT-PCR. Mediante la RT- PCR también podemos realizar cribaje. Como puede detectar infecciones tempranas, se suele utilizar en donaciones y en recién nacidos de madre infectada. Además, también se utiliza como marcador evolutivo (carga viral) y del control del tratamiento. Y en investigación, para el genotipado del virus.
6.5. PROFILAXIS
No hay vacuna ya que es un virus muy variable y mutante, como sabemos. Lo único que nos queda son medidas de profilaxis de exposición , superponibles a los del virus de la hepatitis B. También hay métodos barrera, porque también se transmite por vía sexual, aunque es menos eficaz que el virus de la hepatitis B.
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RIESGO DE INFECCIÓN
Tomás termina indicándonos por medio de un estudio de la OMS que, de 3 millones de accidentes con derivados biológicos en personal sanitario, solo 1.000 se infectaron por VIH, 16.000 de Hepatitis C y 66.000 Hepatitis B. Esto quiere decir que la hepatitis más contagiosa es la hepatitis B , que requiere menor cantidad de partículas víricas para infectar. Le sigue la hepatitis C y luego el VIH.
