¡Descarga El Sistema del Complement: Componentes, Vías de Activación y Funciones y más Apuntes en PDF de Medicina solo en Docsity!
TEMA 20. EL SISTEMA DEL COMPLEMENT
20.1 Components del complement 20.2 Vies d’activació del complement a) Via clàssica b) Via de les lectines c) Via alternativa 20.3 Regulació de les vies del complement 20.4 Funcions del complement
El sistema del complement es troba en el líquid humoral i provoca la lisi de patògens, contribuint així a la resposta inflamatòria.
Els investigadors de fa un segle van descobrir que els bacteris en presència de sèrum morien per lisi. Quan van escalfar el sèrum a 56 graus (temperatura en la qual els anticossos són actius) van veure que no hi havia lisi dels bacteris. Per això, Jules Bordet i Paul Ehrlich van deduir que hi havia algun component en el sèrum que no eren els anticossos i que s’encarregava d’induir la resposta humoral. S’anomenen així perquè complementen la funció dels anticossos.
El sistema de complement és un conjunt de proteïnes inactives que s’activen per un mecanisme de cascada, en la qual cada enzim catalitza la reacció següent. L’activació i la regulació del sistema del complement és extraordinàriament complexa per evitar que hi hagi respostes contra cèl·lules pròpies.
Les vies d’activació són les següents:
- Via clàssica (Immunitat adaptativa)
- Via alternativa (Immunitat innata)
- Via de les lectines (Immunitat innata)
L’activitat biològica del sistema del complement afecta a ambdues immunitats. A la via clàssica es necessitarà la presència d’anticossos per activar-se. En canvi, les altres dues són independents del patogen que infecta, no hi ha especificitat.
20.1 COMPONENTS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENT
Les proteïnes del sistema del complement formen un grup de proteïnes sèriques, moltes de les quals es troben en formes de funcionament inactives (proenzims) fins que s’activin per una ruptura proteolítica que elimina un fragment inhibidor i l’exposa al centre actiu.
- Productes de l’activació del complement
20.2 VIES D’ACTIVACIÓ DEL COMPLEMENT
El sistema del complement pot activar-se per tres vies, totes les quals desencadenen la síntesis de C3b. La C3b inicia els passos finals en l’activació del complement, que culminen en la producció de pèptids que estimulen la inflamació i la polimerització d’un complex que formarà forats a les membranes plasmàtiques de les cèl·lules diana (bacteris, virus...). A més, de la lisi de la cèl·lula, el complement n’afavoreix la resposta inflamatòria, l’opsonització i la mobilització dels complexos essencials per a la resposta inflamatòria.
Les 3 vies activaran el C3 i, a partir d’aquest, activarem una única via que acabarà formant un complex que atacarà la membrana del patogen.
a) Via clàssica
La C1 és una proteïna del complement formada per 3 unitats: q, r, s. Cada una d’aquestes parts està formada a la vegada per subunitats (per exemple, la C1q està formada per 5 subunitats). Cada unitat tindrà una funció concreta:
- C1q : uneix la Fc dels anticossos units a l’antigen (únicament aquelles Ig que s’han unit a l’antigen).
- C1r : és una serina proteasa que trenca la subunitat C1s per activar- la.
- C1s : és una serina proteasa activada gràcies a C1r. La seva funció és la d’hidrolitzar C2 i C per activar-les
L’activació del complement per la via clàssica s’inicia quan l’anticòs s’uneix a l’antigen. Llavors les molècules del complement identifiquen la regió constant de les Ig a través de la unitat C1q. A partir d’aquí, es dóna
quan ja té unit els dos fragments, i té com a substrat el C3, el qual hidrolitzarà.
Un a ve ga da le s proteïnes C3 s’hagin hidrolitzat, els fragments petits C3a iniciaran respostes inflamatòries i molts dels fragments grans de les C3 (C3b) quedaran units a la membrana del patogen, amplificant el senyal del complement.
Els organismes han desenvolupat mecanismes, com inactivar els C3b que hagin anat més lluny de 50 nm del lloc d’activació o, en el cas de les cèl·lules dels mamífers, hi ha elevades concentracions d’àcid siàlic que inactiva les molècules C3b quan s’uneixen a les seves membranes. Si no tinguéssim mecanismes de regulació per a proteïnes del complement seríem molt susceptibles a respostes autoimmunes. Una part dels fragments C3b anirà a la membrana, però també hi ha una proporció que s’unirà a la C3 convertasa, formant el complex C5 convertasa.
El component C3b de la C5 convertasa unirà el C permetent que el trenqui en dos fragments: C5b i C5a (fragment petit encarregat en la resposta inflamatòria). A partir d’aquí es donen una sèrie d’unions que formen el complex MAC. Aquest complex es forma quan a C5b se li uneixen els
segments sèrics C6 i C7, creant el complex C567. Després, quan se li uneixin els complexos C8 i C9, s’inserta a la membrana del patogen i provoca la polimerització de C9. Aquests polímers seran com uns porus que permetran la difusió d’ions i aigua, i que acabaran saturant la cèl·lula ( shock osmòtic ).
Els porus poden tenir fins a un diàmetre de 100 Armstrong, cosa que dificulta que una cèl·lula sobrevisqui al seu pas per aquest canal.
b) Via de les lectines
L’activació d’aquesta via es dóna gràcies a la unió de les lectines MBL a residus de manosa presents a la superfície de patògens. Les MBL són produïdes principalment pel fetge, encara que alguns macròfags i cèl·lules endotelials també les sintetitzin.
Els components de la via de les lectines són:
Les MASP-1 i MASP-2 són serina proteases associades a MBL, equivalents a les subunitats C1r i C1s que trobàvem a la via clàssica. Aquestes dues serina proteases hidrolitzaran C2 i C4 (C3 no s’hidrolitzarà, sinó que formarà part d’aquesta via).
En aquesta imatge podem veure les 3 vies d’activació del complement. Les 3 tenen la característica que activen C3 i, posteriorment, C5 per a què es pugui formar el complex que ataqui la membrana dels patògens (el MAC). Si ens fixem en la imatge, a través de les 3 vies obtenim dos C3 convertases que hidrolitzaran C produint una amplificació de la resposta del complement. Les MBL, com en la via clàssica, proteolitzaran les C4 i C2 per formar el complex C3 convertasa.
El sistema del complemento, a més de formar els complexos MAC, té altres funcions claus com l’opsonització. Alguns fagòcits tenen receptors C3b.
20.3 REGULACIÓ DE LES VIES DEL COMPLEMENT
Un sistema tant potent com el sistema del complement necessita grans sistemes de regulació en cadascun dels processos. Realment, necessita diversos sistema per a cada procés, per si en falla algun d’ells.
Els encarregats de la regulació són els RCA ( regulators of complement activation ). Són enzims que contenen unes seqüències repetides d’uns 60 residus ( short consensus repeats ).
- Regulació de la formació del MAC
El MAC es forma de la següent manera:
- Unió seqüencial dels components C6, C7, C8 i C9. No es produeix cap proteòlisi.
- Formació d’un canal a través de la membrana de la cèl·lula diana, que permet la difusió lliure d’ions i petites molècules a través de la membrana. Això provoca una pèrdua d’estabilitat osmòtica, que acaba portant a la mort cel·lular.
La proteïna S , que s’uneix al complex C5b67, evita la inserció del complement del MAC a la membrana. Les molècules HRF i MIRL s’uneixen a les C5b678 i bloquegen l’acoblament de polimerització de C9, impedint la formació del MAC. Aquestes molècules HRF i MIRC no seran eficients en cèl·lules transplantades d’altres espècies, com el cas de transplants de cors de porcs en humans, i per tant, no s’inhibirà l’activació del complement (tindrem problemes de rebuig). Aquests dos mecanismes eviten la lisi no específica de les cèl·lules pròpies i són els responsables de la restricció homòloga.
20.4 FUNCIONS DEL COMPLEMENT
Hi ha alguns bacteris i virus que han buscat i trobat mecanismes per evitar l’activació del sistema del complement (com es el cas de la gonorrea o la salmonera).
A continuació veurem més funcions del sistema del complement:
- Lisi mediada pel complement : És la seva funció principal, ja comentada.
- Opsonització i fagocitosi : Els components de la proteòlisi dels complements sèrics del sistema del complement (SC) proporcionen, a part d’elements com MAC, altres elements solubles que tindran una funció en la resposta inflamatòria. Són capaces d’atraure neutròfils i altres cèl·lules. A part dels components de membrana que formen els “convertors”, també poden ser reconeguts per receptors presents en cèl·lules fagocítiques com els macròfags, por exemple, C3b. Així C3b, en el cas que no formi MAC, pot ser reconegut por aquests receptors i induir la fagocitosi. En el cas dels virus tenim que el complement mitjançant C3b afavoreix la
l’alliberament d’histamina (més permeabilitat endotelial, vasodilatació…), prostaglandines, factors quimiotàctics per atraure més leucòcits, etc. En conjunt són estímuls que incrementen la resposta inflamatòria. A part d’aquest fucnió inflamatòria també és un fort senyalitzador. A més d’aquests elements solubles tenen més funcions.
Igual d’importants són els elements que formen el complement com els receptors capaços de detectar-los. Tenim:
- CR1: Receptor de C3b, que recordem que és la molècula ampliadora de la resposta del sistema del complement, C3b també afavoreix la fagocitosi mitjançant el seu receptor. CR1 es troba en molts tipus cel·lulars, especialment en els eritròcits.
- CR2: Forma part dels correceptors dels LB, és a dir, equival a CD i així és capaç de rebre elements del complement.
- CR3 : Compost per CD11b+CD18.
Finalment, la imatge resum de totes les funcions que té el sistema del complement. Si es produeix una deficiència en el sistema del complement, tindrem infeccions recurrents perquè el SC té un paper important en la immunitat innata.
