ATLAS de HISTOLOG´
IA
VEGETAL y ANIMAL
CITOLOG´
IA
3-Membrana celular
Pilar Molist
Manuel A. Pombal
Manuel Meg´ıas
Depto. de Biolog´ıa Funcional y Ciencias de la Salud
Facultad de Biolog´ıa
Universidad de Vigo
(Versi´on: Mayo 2011)
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Asignatura: Biologia Celular Aplicada, Profesor: marcelino marcelino, Carrera: Biología, Universidad: UAM
Tipo: Apuntes
2013/2014
1 / 28
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ATLAS de HISTOLOG´IA
VEGETAL y ANIMAL
CITOLOG´IA
3-Membrana celular
Pilar Molist Manuel A. Pombal Manuel Meg´ıas
Depto. de Biolog´ıa Funcional y Ciencias de la Salud Facultad de Biolog´ıa Universidad de Vigo (Versi´on: Mayo 2011)
1. INTRODUCCION
Tras dejar el espacio pericelular en nuestro viaje hacia la c´elula tropezamos con la membrana plasm´atica de la c´elula. Esta es una´ estructura vital. La rotura de la membrana plasm´atica durante m´as de unos pocos segundos lleva irremisiblemente a la muerte celular. Es una barrera f´ısica que separa el medio celular interno del externo. En las c´elulas eucariotas, y en algunas procariotas, tambi´en hay membranas intracelulares que delimitan a los org´anulos, separando el medio interno del org´anulo del citosol. Entre las m´ultiples funciones necesarias para la c´elula que realizan las membranas est´an la creaci´on de gradientes i´onicos, los cuales hacen sensible a la c´elula frente a est´ımulos externos, permiten la transmisi´on de informaci´on y la producci´on de ATP, son necesarios para la realizaci´on del transporte selectivo de mol´eculas, etc´etera. Las membranas tambi´en hacen posible la creaci´on de compartimentos intracelulares para realizar funciones imprescindibles o la envuelta nuclear que encierra al ADN. En las membranas se disponen m´ultiples receptores que permiten a la c´elula sentir la informaci´on que viaja en forma de mol´eculas por el medio extracelular, dan a las neuronas sus propiedades y capacidades, tambi´en a las musculares. Poseen enzimas asociadas que realizan numerosas actividades metab´olicas, como la s´ıntesis de celulosa, fosforilaciones, producci´on de energ´ıa, s´ıntesis de l´ıpidos, etc´etera. Como hemos visto en el apartado anterior, la adhesividad celular a la matriz extracelular o a otras c´elulas en los tejidos animales se debe a las mol´eculas presentes en la membrana plasm´atica. Parte de las funciones de las membranas son debidas a sus propiedades f´ısico-qu´ımicas: a) Es una estructura fluida que hace que sus mol´eculas tengan movilidad lateral, como si de una l´amina de l´ıquido viscoso se tratase ; b) Es semipermeable, por lo que puede actuar como una barrera selectiva frente a determinadas mol´eculas; c) Posee la capacidad de ser rota y fusionada de nuevo sin perder su organizaci´on, es una estructura flexible y maleable que se adapta a las necesidades de la c´elula; d) Est´a en permanente renovaci´on, es decir, eliminaci´on y adici´on de mol´eculas que permiten su adaptaci´on a las necesidades fisiol´ogicas de la c´elula. Las membranas celulares est´an formadas por l´ıpidos, prote´ınas y, en menor medida, por gl´ucidos. La estructura y la organizaci´on de las membranas celulares, as´ı como sus propiedades, est´an condicionadas fundamentalmente por los l´ıpidos. Estos son mol´´ eculas anfip´aticas, con una parte hidrof´ılica y otra hidrof´obica, que se disponen formando una bicapa lip´ıdica donde las partes hidrof´obicas se encuentran en el centro de la
Las propiedades fisiol´ogicas y estructurales de las membranas dependen de la proporci´on y del tipo de mol´eculas que las componen: l´ıpidos, prote´ınas y gl´ucidos. As´ı, la membrana de los eritrocitos de rata contiene un 50 % de l´ıpidos, un 40 % de prote´ınas y un 10 % de gl´ucidos. Una proporci´on similar a ´esta es la m´as com´un entre las membranas plasm´aticas de todas las c´elulas animales, con algunas excepciones. Por ejemplo, la mielina formada por las membranas plasm´aticas de las c´elulas de Schwan, que rodean a los axones situados fuera del sistema nervioso central, contienen un 80 % de l´ıpidos y un 20 % de prote´ınas. Las membranas intracelulares suelen contener una mayor proporci´on de prote´ınas que la membrana plasm´atica. La mayor diferencia la encontramos en las mitocondrias donde el porcentaje de prote´ınas de su membrana interna llega hasta el 80 %. Por supuesto, l´ıpidos, prote´ınas y gl´ucidos son grupos heterog´eneos de mol´eculas y tambi´en las membranas celulares se diferencian en la composici´on y en la proporci´on de distintos tipos de l´ıpidos, de prote´ınas y de gl´ucidos. Adem´as, como dijimos anteriormente, las membranas est´an en una constante renovaci´on que permite a la c´elula cambiar su composici´on. En los siguientes apartados veremos los componentes moleculares, para despu´es tratar las propiedades de las membranas celulares y algunas de sus funciones m´as importantes. En cap´ıtulos posteriores veremos que las membranas celulares de los org´anulos participan de forma determinante en sus funciones, en el trasiego de mol´eculas en el interior de la c´elula mediante el denominado tr´afico vesicular, as´ı como en la incorporaci´on y liberaci´on de macromol´eculas entre el interior y el exterior celular en los procesos de endocitosis y exocitosis, respectivamente.
Bibliograf´ıa espec´ıfica
Edidin M. Lipids on the frontier: a century of cell-membrane bilayers. 2003. Nature reviews in molecular and cell biology. 4:414-418.
2. L´IPIDOS
La estructura de la membrana celular est´a determinada por las caracter´ısticas de sus componentes, fundamentalmente por los l´ıpidos. Los otros componentes importantes de la membrana celular son las prote´ınas, principales actores en las funciones celulares asociadas a la membrana, y los gl´ucidos. Sin embargo, la diversidad y su organizaci´on espacial hacen a los l´ıpidos esenciales. As´ı, ellos definen las propiedades f´ısicas de las membranas. La longitud y el grado de saturaci´on de sus ´acidos grasos regulan la fluidez y el grosor de la membrana. Las cargas asociadas a sus partes hidrof´ılicas contribuyen a crear un gradiente el´ectrico entre la cara externa y la interna, y por tanto a modular el potencial el´ectrico de la membrana. Sus interacciones con las prote´ınas asociadas a la membrana modulan la actividad de ´estas. Pero adem´as pueden actuar como segundos mensajeros que abandonan la membrana, viajan a compartimentos intracelulares y desencadenan respuestas celulares. Se ha postulado que las interacciones moleculares entre ciertos l´ıpidos producen la segregaci´on de dominios espaciales y funcionales en ´areas restringidas de la membrana que afectan tambi´en a la localizaci´on de las prote´ınas y a sus funciones. Son las denominadas balsas de l´ıpidos o lipid rafts. Los l´ıpidos constituyen aproximadamente el 50 % del peso de las membranas, con unos 5 millones de mol´eculas por μm2. Las membranas celulares de una c´elula eucariota contienen m´as de mil tipos de l´ıpidos que aparecen en distinta proporci´on seg´un el tipo de membrana que estemos considerando. Se estima que aproximadamente el 5 % de los genes de una c´elula est´an dedicados a producir sus l´ıpidos. Vamos a describir los m´as abundantes.
Fosfoglic´eridos o glicerofosfol´ıpidos
Son los l´ıpidos m´as abundantes de las membranas celulares y estructuralmente constan de tres partes: dos cadenas de ´acidos grasos, glicerol y un ´acido fosf´orico. Las cadenas de ´acidos grasos contienen de 13 a 19 ´atomos de carbono de longitud. La mayor´ıa de los enlaces entre estos carbonos son simples y por tanto se dice que son enlaces saturados. M´as de la mitad de los ´acidos grasos tienen al menos un doble enlace entre dos ´atomos de carbono, hablamos entonces de ´acidos grasos insaturados. Estos dobles enlaces hacen que la cadena de ´acido graso se doble y, aunque restrinja las posibilidades de movimiento de la cadena, un aumento de la
Estos componentes son los que dan nombre a los distintos tipos de glicerofosfol´ıpidos. El tipo fosfatidiletanolamina representa m´as del 50 % de los fosfol´ıpidos en las membranas eucariotas.
Esfingol´ıpidos
Deben su nombre a que poseen una mol´ecula de esfingosina, un alcohol nitrogenado con un cadena carbonada larga, a la cual se le une una cadena de ´acido graso, formando la estructura b´asica denominada ceramida. Por tanto queda una estructura similar a la de los glicerofosfol´ıpidos, dos cadenas hidrof´obicas unidas a una estructura hidrof´ılica. Los esfingol´ıpidos constituyen la mayor´ıa de los denominados glucol´ıpidos de las membranas, es decir, l´ıpidos que poseen uno o m´as az´ucares unidos formando parte de su zona hidrof´ılica. Otro tipo de esfingol´ıpidos son las esfingomielinas que poseen una etanolamina o una colina fosforiladas en sus zonas hidrof´ılicas. Los esfingol´ıpidos son m´as abundantes en las mebranas plasm´aticas que en las de los org´anulos, y se se les propone como lo principales responsables, junto con el colesterol, de la segregaci´on de la membrana en dominios moleculares (balsas de l´ıpidos).
Esteroles
El colesterol es el esterol m´as importante de las c´elulas animales y el tercer tipo de l´ıpido m´as abundante en la membrana plasm´atica, mientras que aparece en peque˜nas proporciones en las membranas de los org´anulos. El colesterol no aparece en las membranas de las plantas, en algunas c´elulas eucariotas, ni en las bacterias, pero estas c´elulas tienen otro tipo de esteroles. El colesterol se localiza entre las cadenas de ´acidos grasos de los otros l´ıpidos. Es importante para la estructura de la membrana puesto que junto con los esfingol´ıpidos parece contribuir a formar heterogeneidades en la distribuci´on molecular y tambi´en participa en ciertos procesos metab´olicos vitales como la s´ıntesis de hormonas esteroideas o de sales biliares, entre otras.
Bibliograf´ıa espec´ıfica
Janmey PA, Kinnunen PKJ. Byophisical properties of lipids and dynamic membranes. 2006. Trends in cell biology. 16:538-546. van Meer G, Voelker DR, Feigenson GW. Membrane lipids: where are they a how they behave. 2008. Nature reviews in molecular cell biology. 9:112-124.
3. PROTE´INAS
Las prote´ınas son las responsables de muchas de las funciones que tienen su base en las membranas celulares. Hay dos grandes grupos de prote´ınas relacionadas con las membranas: las integrales y las perif´ericas.
Prote´ınas integrales o transmembrana
Las prote´ınas integrales son aquellas que tienen tres dominios en sus secuencias de amino´acidos: uno extracelular, uno intracelular y otro integrado en la membrana. Poseen secuencias de amino´acidos con radicales hidrof´obicos que se sit´uan entre las cadenas de ´acidos grasos de los l´ıpidos de la membrana, mientras que los dominios intra y extracelular poseen secuencias de amino´acidos con radicales hidrof´ılicos. Estas prote´ınas son mayoritariamente producidas en el ret´ıculo endoplasm´atico y repartidas por otras membranas de la c´elula principalmente mediante el tr´afico vesicular, como veremos en cap´ıtulos posteriores.
Figura 3: En este esquema se muestran los principales tipos de prote´ınas transmembrana. Las hay con un solo cruce como la glicoforina o con varios como algunos receptores. En ambos casos la secuencia o secuencias de amino´acidos localizadas entre las cadenas de ´acidos grasos adoptan una conformaci´on en alfa h´elice. La aquaporina, un canal que cruza numerosas veces la membrana, posee secuencias de amino´acidos de la zona hidrof´obica que se disponen en hebras beta. (Modificado de Pollard et al., 2007)
Existen prote´ınas transmembrana cuya cadena de amino´acidos cruza una sola vez la membrana mientras que otras pueden hacerlo hasta 7 veces.
Figura 4: Se esquematizan las principales formas de prote´ınas perif´ericas: aquellas asocia- das a la superficie de la membrana y aquellas que se encuentran parcialmente integradas. De izquierda a derecha: prote´ınas que tienen una parte de su secuencia de amino´acidos inserta en una de las monocapas de la membrana; prote´ınas que interact´uan con los do- minios extramembrana de prote´ınas integrales; prote´ınas que interact´uan el´ectricamente con las cabezas de los l´ıpidos; prote´ınas que est´an unidas covalentemente a az´ucares de los glucol´ıpidos y, por ´ultimo, prote´ınas que tienen ´acidos grasos unidos covalente, lo que les permite insertarse en la zona hidr´ofoba de la membrana. (Modificado de Alberts et al.,
4. GL ´UCIDOS
Los gl´ucidos presentes en las membranas no se encuentran libres, como ocurr´ıa con los glucosaminoglucanos en la matriz extracelular, sino que est´an unidos covalentemente a los l´ıpidos formando los glucol´ıpidos y a las prote´ınas formando las glucoprote´ınas de membrana.Por ´ultimo, algunos proteoglucanos insertan sus cadenas de amino´acidos con radicales hidr´ofobos en la membrana, quedando los glucosaminoglucanos hacia el exterior. Aunque existen gl´ucidos en las membranas intracelulares, tanto glucol´ıpidos como glucoprote´ınas son m´as abundantes en la membrana plasm´atica, preferentemente localizados en la monocapa externa. Los gl´ucidos de las membranas se ensamblan principalmente en el aparato de Golgi, aunque tambi´en en el ret´ıculo endoplasm´atica. Hay tres tipos de glucol´ıpidos: los glucoesfingol´ıpidos, que son los m´as abundantes, los gliceroglucol´ıpidos y los glucosilfosfatidilinositoles. Los gliceroglucol´ıpidos son t´ıpicos de las membranas plasm´aticas de las plantas. Sin embargo, la mayor´ıa de los gl´ucidos de membrana se encuentran asociados a las prote´ınas, denominadas glucoprote´ınas. Mientras que pr´acticamente todas las prote´ınas contienen sac´aridos unidos, s´olo un 5 % de los l´ıpidos los poseen. Al conjunto de gl´ucidos localizados en la membrana plasm´atica se les denomina gluc´alix. En algunos tipos celulares la cantidad de gl´ucidos que se encuentran en las superficie celular es tan grande que puede observarse con el microscopio electr´onico. La c´elula queda as´ı recubierta por una envoltura de gl´ucidos que representa entre el 2 y el 10 % del peso de la membrana plasm´atica. El grado de desarrollo del glucoc´alix depende del tipo celular. No se puede considerar a los gl´ucidos como mol´eculas inertes sino que tienen papeles importantes en el funcionamiento celular, fundamentalmente act´uan como lugares de reconocimiento y uni´on. Por ejemplo, los grupos sangu´ıneos vienen determinados por gl´ucidos de la membrana, lo que implica que tienen capacidad de respuesta inmunitaria. Cuando se produce una infecci´on, las c´elulas endoteliales pr´oximas exponen una serie de prote´ınas llamadas selectinas que reconocen y unen sac´aridos de los linfocitos circulantes en el torrente sangu´ıneo y permiten su adhesi´on y el cruce del propio endotelio para dirigirse hacia la zona infectada. El reconocimiento celular mediado por los gl´ucidos es tambi´en muy importante durante el desarrollo embrionario. Son tambi´en unos de los principales lugares de reconocimiento por parte de los pat´ogenos para unirse e infectar a las c´elulas. Los virus como el de la gripe, bacterias como las E. coli pat´ogenas y protozoos pat´ogenos deben adherirse a la superficie
5. PERMEABILIDAD y FLUIDEZ
La composici´on qu´ımica de las membranas hace que posean unas propiedades esenciales para las funciones que desempe˜nan en la c´elula. Podemos agrupar dichas propiedades en cinco: semipermeabilidad, asimetr´ıa, fluidez, reparaci´on y renovaci´on.
Semipermeabilidad
Esta propiedad se debe al ambiente hidr´ofobo interno de la membrana creado por las cadenas de ´acidos grasos de los l´ıpidos, dif´ıcil de cruzar por las mol´eculas con carga el´ectrica neta. Esto permite a las membranas crear compartimentos o mantener separados el medio intracelular del extracelular y, por tanto, impedir la libre difusi´on de numerosas mol´eculas a su trav´es. Sin embargo, la permeabilidad es selectiva. As´ı, mol´eculas peque˜nas sin carga, por ejemplo el CO2, N2, O2, o mol´eculas con alta solubilidad en grasas como el etanol cruzan las membranas pr´acticamente sin oposici´on, por difusi´on pasiva. La permeabilidad de la membrana es menor para aquellas mol´eculas con cargas pero globalmente neutras (el n´umero de cargas negativas iguala al de cargas positivas) como el agua o el glicerol. Se podr´ıa pensar que el agua difunde libremente por las membranas pero no es as´ı y por ello en determinadas membranas existen unas mol´eculas denominadas acuaporinas que facilitan el cruce de la membrana por parte del agua. Es menor a´un la capacidad de atravesar la membrana para mol´eculas grandes neutras pero con cargas, como la glucosa. Sin embargo, es altamente impermeable a los iones y a las mol´eculas que tambi´en carga neta. La desigual distribuci´on de iones y mol´eculas entre ambos lados de la membrana es la base para la creaci´on de los gradientes qu´ımicos y el´ectricos. La medida de esa diferencia de concentraci´on de cargas es lo que se llama potencial de membrana, que se usa para muchas funciones celulares, como por ejemplo la s´ıntesis de ATP o la transmisi´on del impulso nerivioso. La semipermeabilidad de la membrana tambi´en permite el fen´omeno de la ´osmosis, es decir, el flujo de agua hacia donde m´as concentraci´on de solutos haya. Las c´elulas vegetales deben su crecimiento a este proceso. Como veremos m´as adelante, las mol´eculas que no cruzan las membranas libremente son interesantes para las c´elulas puesto que la variaci´on de sus concentraciones a un lado u otro de la membrana puede actuar como se˜nales o como herramientas, por ello se han inventado prote´ınas integrales de membrana que permiten selectivamente el paso de
Figura 6: El cruce de la membrana por parte de las mol´eculas depende de su tama˜no y de sus caracter´ısticas el´ectricas (Modificado de Alberts et al., 2002).
estas sustancias de un lado al otro. Por ejemplo, la contracci´on muscular se debe a una rotura de ese gradiente el´ectrico.
Fluidez
Es la capacidad de una mol´ecula que forma parte de una membrana para desplazarse por ella. Las membranas son fluidas, pr´acticamente son l´aminas de grasa, donde las mol´eculas se encuentran en un estado de l´ıquido viscoso. Esto implica que, en teor´ıa, las mol´eculas podr´ıan difundir y desplazarse por ella sin restricciones. Consideremos un glicerofosfol´ıpido que est´a situado en la membrana plasm´atica en su monocapa externa. Tendr´ıa dos posibilidades de movimiento: uno lateral donde se desplazar´ıa entre las mol´eculas contiguas, y otro en el que saltar´ıa a la monocapa interna, movimiento denominado ”flip-flop”. Los dos tipos de movimientos se han demostrado experimentalmente en membranas artificiales pero uno es m´as frecuente que el otro. Una mol´ecula lip´ıdica puede recorrer 30 micras en unos 20 segundos por difusi´on pasiva lateral, es decir, podr´ıa dar la vuelta a una c´elula de tama˜no medio en aproximadamente un minuto. Sin embargo, los saltos entre monocapas son muy infrecuentes, se estima que la posibilidad de que le ocurra a un l´ıpido es de una vez al mes debido a que las cabezas polares de los l´ıpidos se encuentran con la barrera de las cadenas de ´acidos grasos. El colesterol posee, sin embargo, la capacidad de hacer movimientos flip-flop con relativa facilidad.
Figura 8: Los movimientos de las mol´eculas pueden estar restringidos por las interac- ciones directas con la matriz extracelular, con el citoesqueleto, aunque tambi´en se pueden limitar los movimientos por la inclusi´on en las balsas de l´ıpidos o por la disposici´on del citoesqueleto (imagen de la derecha).
Recientemente se ha postulado una restricci´on adicional al movimiento de las mol´eculas en las membranas de las c´elulas: las interacciones y asociaciones moleculares entre las propias mol´eculas de las membranas. Los esfingol´ıpidos y el colesterol se pueden asociar entre s´ı espont´aneamente haciendo que su movilidad disminuya y por tanto se conviertan en una regi´on membranosa m´as densa que el resto, como si de una balsa en un mar se tratara. Se cree que estas asociaciones, denominadas balsas de l´ıpidos (”lipid rafts”), son muy abundantes y din´amicas y hacen que las membranas celulares sean en realizad un mosaico de dominios m´as densos que viajan entre los glicerofosfol´ıpidos, m´as fluidos. Hay experimentos que apoyan la idea de que ciertas prote´ınas tendr´ıan mayor apetencia por estas balsas y por tanto viajar´ıan en el interior de ellas. Este confinamiento de prote´ınas en dominios celulares es importante puesto que permitir´ıa agrupar o segregar conjuntos de prote´ınas que favorecer´ıan o no el inicio de cascadas de se˜nalizaci´on intracelulares. Adem´as, se postula que la alta concentraci´on de ciertos tipos de l´ıpidos en dichas balsas crea un ambiente qu´ımico propicio para determinadas reacciones qu´ımicas o interacciones moleculares. Por ejemplo, se cree que la infecci´on de los linfocitos por parte del virus del SIDA necesita la existencia de dichas balsas de l´ıpidos. En cualquier caso tales dominios de esfingol´ıpidos y colesterol s´olo se han postulado para la monocapa externa de la membrana plasm´atica, aunque
tambi´en se propone su existencia en las membranas de los org´anulos celulares donde algunas funciones del propio org´anulo estar´ıan segregadas en distintos dominios de sus membranas.
Rotura y fusi´on
Una de las propiedades m´as ´utiles de las membranas para la c´elula es la capacidad de ser rotas y volver a ser fusionadas. Ello permite que los compartimentos intracelulares puedan ser tremendamente pl´asticos, es decir, dividirse, fusionarse, pueden formar ves´ıculas membranosas en un compartimento que viajan a otro con el que se fusionan, etc´etera. Esta es´ la base del transporte de mol´eculas entre compartimentos membranosos que veremos en apartados posterirores, denominado transporte vesicular. Esta caracter´ıstica de las membranas es tambi´en necesaria durante la etapa de la mitosis denominada citocinesis donde la membrana citoplasm´atica debe crecer en superficie, romperse y luego fusionarse para formar dos c´elulas hijas independientes. Realmente estos procesos de rotura y de fusi´on de membranas est´an gobernados por las prote´ınas, entre las que se destacan las SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment receptor), puesto que la bicapa lip´ıdica es muy estable.
Reparaci´on
Numerosos procesos naturales o la manipulaci´on experimental de las c´elulas provocan la rotura de las membranas celulares. Por ejemplo, en los experimentos de clonaci´on se necesita meter una pipeta, la captaci´on de vectores o ADN supone a veces la poraci´on de las membranas celulares, la propia manipulaci´on supone roturas de membrana. Pero tambi´en en los tejidos vivos sometidos a tensiones hay un proceso de rotura de la membrana plasm´atica, como ocurre frecuentemente en las c´elulas musculares. La c´elula cuenta con mecanismos para evitar que su contenido citoplasm´atico salga al exterior y se rompan las diferencias entre el medio interno y externo. Esto es letal para la c´elula si se prolonga m´as de unos cuantos segundos. Hay dos maneras de sellar la membrana seg´un el tipo de da˜no que se produzca. Cuando los da˜nos son peque˜nos (normalmente menores a 0. μm) las propiedades de los l´ıpidos de la membrana son suficientes para repararlos. Ello es debido a que los l´ıpidos en el borde de la membrana adoptan una disposici´on inestable que fuerza a dichos bordes a encontrarse y a sellarse. La rapidez con que este proceso ocurre depende de la tensi´on de la membrana, que depende a su vez de los puntos de anclaje, bien al citoesqueleto o a la matriz extracelular. Cuando se produce una rotura entra calcio a favor de gradiente de concentraci´on que hace que el
Figura 9: Cuando las roturas de la membrana son peque˜nas, menores a unas 0.2 micras, las propiedades moleculares de los l´ıpidos son suficientes para cerrar el hueco (Modificado de McNeil, 2003).
citoesqueleto se desorganice parcialmente en la zona da˜nada y su efecto sobre la membrana disminuye, se rebaja as´ı la tensi´on y aumenta la velocidad de resellado. Cuando los da˜nos son grandes (m´as de 0.2-0.5 μm) los bordes rotos libres de la membrana est´an demasiado lejos para se que puedan autosellar y se pone en funcionamiento un mecanismo de exocitosis masiva, es decir, fusi´on de ves´ıculas con la membrana plasm´atica, aunque en este caso tambi´en incluye grandes compartimentos membranosos. El proceso ser´ıa el siguiente: la amplia rotura produce una gran entrada de calcio, ´este provoca la fusi´on de compartimentos membranosos pr´oximos al lugar de la rotura cre´andose un macrocompartimento, el cual terminar´ıa por fusionarse con los bordes de la membrana plasm´atica. Entre los compartimentos implicados en la fusi´on estar´ıan los endosomas, los lisosomas, ves´ıculas pr´oximas y otros compartimentos especializados de distintos tipos celulares. Los lisosomas parecen especialmente importantes en este proceso. Las c´elulas y los tejidos tienen mecanismos para adaptarse a las tensiones mec´anicas repetitivas: la matriz extracelular se especializa, aumentan los complejos de uni´on, aumentan los filamentos intermedios del citoesqueleto, aumenta las dimensiones y el n´umero de compartimentos membranosos celulares, etc´etera. En los cultivos celulares se pueden estudiar las respuestas de las c´elulas a las tensiones mec´anicas. Se ha comprobado que ante un estiramiento del 10-15 % las c´elulas aumentan su superficie de membrana por fusi´on de compartimentos internos. Esto