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Me. Lyghia Meirelles
Estabilidade de Medicamentos
Estabilidade Farmacêutica
Por que assegurar a estabilidade de medicamentos?
Estabilidade Farmacêutica
Capacidade de uma formulação manter-se dentro dos limites especificados durante
todo o seu prazo de validade, com as mesmas características que possuía no momento
da sua fabricação.
Regulamentação
RE n° 01/2005 Resolução em vigor que trata do Guia para Realização de Estudos
de Estabilidade
O que é um medicamento estável?
Dificuldades
Objetivos
Fornecer evidências de como a qualidade de um fármaco ou produto farmacêutico
varia ao longo do tempo;
Determinar condições ideais de acondicionamento e estocagem;
Estabelecer prazos de validade.
Aplicabilidade
A resolução é destinada à indústria farmacêutica.
Dificuldade para determinar “o prazo de validade” em preparações magistrais
Diversidade de formulações
Fatores econômicos
Quando fazer?
Produtos novos;
Alterações quanti ou qualitativas na fórmula mestre;
Alterações críticas no processo, equipamentos;
Mudança do fabricante do ativo, se necessário;
Mudança do material de acondicionamento.
Tipos de Estabilidade
Mecanismos de degradação química
Oxidação
Hidrólise
Redução
Fotólise
Isomerização
Oxidação
Perda de elétron de um átomo ou molécula
Compostos orgânicos –perda de um H
Instabilidade requer [O] e condições favoráveis (catalisadores)
Ex: morfina, dopamina, vitaminas, óleos...
Oxidação
Autoxidação
Radical livre (induzidos por contaminantes –Cl-)
Inibida através do ajuste do pH da formulação
Adjuvantes
Hidrólise
Processo mais frequente de degradação de fármacos.
Molécula em meio aquoso sofre ruptura de ligações e ocasionam degradação.
Grupos funcionais suscetíveis:
Hidrólise
Desidratação
Remoção de água de uma molécula do fármaco ou do medicamento
Resultado da exposição a condições de stress
Pode ser de dois tipos:
Por dessolvatação
Por remoção de próton e hidroxila (decomposição química)
Fotólise
Geralmente induzida entre 290 e 320 nm
Absorção da radiação eletromagnética, podendo decompor ou re-arranjar uma
entidade química nova
Luz direta ou artificial
Isomerização
Ocorre em substâncias que possuem isômeros ópticos ou geométricos
Isômeros de potência ou ação diversa
Mistura racêmica –Racemização
Epimerização
Polimerização
Junção de uma ou mais moléculas do fármaco, formando um complexo.
Soluções concentradas estocadas
Antigênicos
Lactamas
Ex: penicilinas e cefalosporinas
Fatores Interferentes
Fatores Interferentes
Fatores Extrínsecos
Temperatura
Luz
Luz
Umidade
Ar atmosférico
Ar atmosférico
Fatores Intrínsecos
Excipientes Adequados
Seleção de excipientes compatíveis –inertes entre si
Afetam as propriedades físico-químicas e organolépticas do produto final.
Geralmente induzem a alterações físicas visuais.
Ex.: captopril + estearato de magnésio dissulfeto de captopril
Solvente e pH
Solventes aquosos aceleram a velocidade de degradação.
Solventes menos polares: glicerina, propilenoglicol, etanol.
pH inadequado pode tornar o meio favorável a reações oxidativas, hidrólise, etc.
Cada fármaco tem sua peculiaridade.
Adjuvantes: alcalinizantes, acidificantes, tampões.
Polimorfismo
Polimorfismo
Polimorfismo
Material de Acondicionamento
Formas Farmacêuticas
Pós e granulados
Aglutinação (massa dura) ou descoloração
Cápsulas
Alteração do aspecto físico
Ex.: endurecimento ou amolecimento do invólucro; agregação.
Formas Farmacêuticas
Comprimidos
Friabilidade
Lascas ou rachaduras
Intumescimento
Aparecimento de cristais
Endurecimento/amolecimento
Formas Farmacêuticas
Suspensões
Caking
/ Ressuspendibilidade
Presença de partículas heterogêneas
Crescimento microbiano
Soluções
Precipitação
Desenvolvimento microbiano (turvação e formação de gases)
Mudança de coloração
Formas Farmacêuticas
Emulsões
Floculação
Creaming
Coalescência
Separação de fases
Crescimento microbiano
Formas Farmacêuticas
Formas semi-sólidas
Consistência
Textura
Separação de fases
Retração/encolhimento
Contaminação microbiana
Estudo de Estabilidade
Estudo de Estabilidade Acelerada;
Estudo de Estabilidade de Longa Duração;
Estudo de Estabilidade de Acompanhamento.
Freqüência dos Testes
Estudo de Estabilidade Acelerada: 0, 3 e 6 meses.
Previsão do prazo de validade
Estudo de Estabilidade de Longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses.
Confirmação do prazo de validade
Estudo de Estabilidade de Acompanhamento: a cada 12 meses.
Atestar manutenção das características do produto.
Parâmetros avaliados
Todas as formas farmacêuticas:
Doseamento
Quantificação de produtos de degradação
Limites microbianos
Condições de Stress
Umidade
Temperatura
Hidrólise Ácida / Básica
Oxidação
Fotodegradação*
Produtos de Degradação
Prazo de Validade
O prazo de validade é o prazo limite para se utilizar determinado produto
farmacêutico.
É determinado por um estudo de estabilidade de longa duração.
Provisório (24 meses):
Estudo de estabilidade acelerado + 6 meses do Estudo de longa duração
12 meses do Estudo de longa duração
Definitivo:
Estudo de estabilidade de longa duração concluído.
Prazo de Validade
Obs! Variações de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de
estabilidade acelerado, o prazo de validade provisório será de 12 meses.
Período de utilização
Prorrogação do prazo de validade pós-registro
Etapas do Estudo de Estabilidade
Planejamento
Métodos
Amostragem (3 lotes)
Experimental
Documental
Protocolo
Relatório
Relatório de Estabilidade
Identificação da empresa e do produto
Objetivo
Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária
Número do lote para cada lote envolvido no estudo
Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma.
Data de início do estudo
Laudos analíticos
Próxima aula...
Validação de Metodologia Analítica
Revisão / Dúvidas
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