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Estabilidade de Medicamentos
Me. Lyghia Meirelles
Estabilidade Farmacêutica
Por que assegurar a estabilidade de
medicamentos?
Segurança do paciente
Requisitos legais
Motivação econômica
Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Estabilidade Farmacêutica
Capacidade de uma formulação manter-se dentro dos
limites especificados durante todo o seu prazo de
validade, com as mesmas características que possuía no
momento da sua fabricação.
Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Regulamentação
RE n° 01 / 2005 Resolução em vigor que trata do
Guia para Realização de Estudos de Estabilidade
O que é um medicamento estável?
Sem alterações organolépticas Não possua teor inferior a 95% do valor rotulado Isento de produtos de degradação tóxicos
Dificuldades
Zonas climáticas: I – clima temperado; II – clima mediterrâneo; III – clima quente e seco; IV – clima quente e úmido
Objetivos
Fornecer evidências de como a qualidade de um
fármaco ou produto farmacêutico varia ao longo do
tempo;
Determinar condições ideais de acondicionamento e
estocagem;
Estabelecer prazos de validade.
Garantir a QUALIDADE dos Medicamentos! Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Aplicabilidade
A resolução é destinada à indústria farmacêutica.
Dificuldade para determinar “o prazo de validade” em
preparações magistrais
Diversidade de formulações Fatores econômicos Critérios racionais e científicos, geralmente vinculado à duração do tratamento Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Quando fazer?
Produtos novos;
Alterações quanti ou qualitativas na fórmula
mestre;
Alterações críticas no processo, equipamentos;
Mudança do fabricante do ativo, se necessário;
Mudança do material de acondicionamento.
Hidrólise
Processo mais frequente de degradação de fármacos.
Molécula em meio aquoso sofre ruptura de ligações e
ocasionam degradação.
Grupos funcionais suscetíveis:
Éster Amida Imida Éster cíclico Amida cíclica Carbamato Tioéster Sulfamato Acetal
Hidrólise- Grupos químicos
N HN H 3 C (^) S NH OCH 3 O NH Cl Cl O O COOH N O O NH O O Albendazol éster/amida Aceclofenaco éster Talidomida imida O O HO OH HC CH 2 OH OH Ácido ascórbico lactona N HHS O NH O CH 3 CH 3 COOH NH 2 Ampicilina lactama N O NH 2 Carbamazepina carbamato Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Hidrólise
Glucovanilina / aroma de baunilha Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Desidratação
Remoção de água de uma molécula do fármaco ou do medicamento Resultado da exposição a condições de stress Pode ser de dois tipos: Por dessolvatação Por remoção de próton e hidroxila (decomposição química)
Fotólise
Geralmente induzida entre 290 e 320 nm Absorção da radiação eletromagnética, podendo decompor ou re- arranjar uma entidade química nova Luz direta ou artificial
Isomerização
Ocorre em substâncias que possuem isômeros ópticos ou geométricos Isômeros de potência ou ação diversa Mistura racêmica – Racemização Epimerização Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Polimerização
Junção de uma ou mais moléculas do fármaco, formando um complexo. Soluções concentradas estocadas Antigênicos Lactamas Ex: penicilinas e cefalosporinas N S O HH NH O CH 3 CH 3 COOH NH 2 N S O HH NH O CH 3 CH 3 COOH NH 2 Amoxicilina Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Fatores Interferentes
Interferentes
Intrínsecos Extrínsecos
Luz
Decomposição após exposição à luz
Figura : Cromatograma de uma solução metanólica da ß-Lapachona (MP) após 15 dias de exposição à luz fluorescente - Lapachona Degradação
Umidade
Maior suscetibilidade à contaminação microbiológica. Favorece a hidrólise: Catalisada por H+^ ou OH- Soluções Controlar a UR do ambiente, Optar por suspensões, Utilizar dessecantes em embalagens de formas farmacêuticas sólidas. Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Ar atmosférico
Exposição ao ar atmosférico - oxidação
Indícios:
alteração na cor do produto, ou ainda precipitação e mudança do odor.
Soluções:
Reduzir o headspace Preenchimento deste espaço com um gás inerte (N 2 ); Evitar íon metálicos (catalizadores); Adição de antioxidantes. Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Ar atmosférico
Processo oxidativo São mais suscetíveis à oxidação fenóis, aminas aromáticas, aldeídos, éteres e compostos alifáticos não saturados.
Fatores Intrínsecos
Excipientes Adequados
Seleção de excipientes compatíveis – inertes entre si Afetam as propriedades físico-químicas e organolépticas do produto final. Geralmente induzem a alterações físicas visuais. Ex.: captopril + estearato de magnésio dissulfeto de captopril Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Solvente e pH
Solventes aquosos aceleram a velocidade de degradação. Solventes menos polares: glicerina, propilenoglicol, etanol. pH inadequado pode tornar o meio favorável a reações oxidativas, hidrólise, etc. Cada fármaco tem sua peculiaridade. Adjuvantes: alcalinizantes, acidificantes, tampões. Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos Definição Capacidade de uma substância existir em duas ou mais fases cristalinas com diferentes arranjos na estrutura do cristal. Formas cristalinas diferentes da mesma substância pura, com propriedades físico-químicas diferentes. Diferença de biodisponibilidade – atividade farmacológica
Polimorfismo
Formas Farmacêuticas
Comprimidos Friabilidade Lascas ou rachaduras Intumescimento Aparecimento de cristais Endurecimento/amolecimento
Formas Farmacêuticas
Suspensões Caking / Ressuspendibilidade Presença de partículas heterogêneas Crescimento microbiano Soluções Precipitação Desenvolvimento microbiano (turvação e formação de gases) Mudança de coloração Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Formas Farmacêuticas
Emulsões Floculação Creaming Coalescência Separação de fases Crescimento microbiano Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Formas Farmacêuticas
Formas semi-sólidas Consistência Textura Separação de fases Retração/encolhimento Contaminação microbiana
Estudo de Estabilidade
Estudo de Estabilidade Acelerada; Estudo de Estabilidade de Longa Duração; Estudo de Estabilidade de Acompanhamento. Registro do produto farmacêutico! (ANVISA, Resolução – RE nº 1, 29 de julho de 2005) Prazo de Validade do produto farmacêutico! Forma Farmacêutica (^) armazenamentoCondição^ de Embalagem (^) UmidadeTemperatura Acelerado^ e umidade LongaTemperatura^ e Duração Sólido 15 °C - 30 °C Semi-permeável (^75) %40ºC UR (^) +/+/-- 2ºC 5 % UR 75% UR 30ºC +/+/-- 2ºC 5 % UR Sólido 15 °C - 30 °C Impermeável 40ºC +/- 2ºC 30ºC +/- 2ºC Semi-sólido 15 °C^ -^30 °C^ Semi-permeável^75 % UR40ºC^ +/+/--^ 2ºC 5 % UR 75% UR^ 30ºC^ +/+/--^ 2ºC 5 % UR Semi-sólido 15 °C - 30 °C Impermeável 40ºC +/- 2ºC 30ºC +/- 2ºC Líquidos 15 °C - 30 °C Semi-permeável 75 % UR^ 40ºC^ +/+/-- 2ºC 5 % UR 75 % UR^ 30ºC^ +/+/-- 5 2ºC% UR Líquidos 15 °C - 30 °C Impermeável 40ºC +/- 2ºC 30ºC +/- 2ºC Gases 15 °C - 30 °C Impermeável 40ºC +/- 2ºC 30ºC +/- 2ºC Todas farmacêuticas as formas 2 °C - 8 °C Impermeável 25ºC +/- 2ºC 5ºC +/- 3ºC Todas farmacêuticas as formas 2 °C - 8 °C Semi-permeável 60 25ºC% UR +/ +/- (^) - 2ºC 5 % UR / 5ºC +/- 3ºC Todas farmacêuticas as formas - 20 °C Todas - 20ºC +/- 5ºC - 20ºC +/- 5ºC Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Freqüência dos Testes
Estudo de Estabilidade Acelerada: 0 , 3 e 6 meses.
Previsão do prazo de validade
Estudo de Estabilidade de Longa duração: 0 , 3 , 6 ,
9 , 12 , 18 e 24 meses.
Confirmação do prazo de validade
Estudo de Estabilidade de Acompanhamento: a
cada 12 meses.
Atestar manutenção das características do produto. Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Parâmetros avaliados
Todas as formas farmacêuticas:
Doseamento Quantificação de produtos de degradação Limites microbianos Sólidos Líquidos e Semi-sólidos Dissolução pH Sedimentação pós agitação (suspensões) Perda de peso (produtos com base aquosa) Dureza Separação de fases (emulsões e cremes) Claridade (soluções)
Etapas do Estudo de
Estabilidade
Planejamento
Métodos
Amostragem (3 lotes)
Experimental
Documental
Protocolo
Relatório
Relatório de Estabilidade
Identificação da empresa e do produto Objetivo Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária Número do lote para cada lote envolvido no estudo Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma. Data de início do estudo Laudos analíticos Estudo de Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
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Validação de Metodologia Analítica
Revisão / Dúvidas
