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S76 Jornal de Pediatria - Vol. 74, Supl. 1, 1998
ARTIGO DE REVISÃO
0021-7557/98/74 - Supl.1/S Jornal de Pediatria Copyright © 1998 by Sociedade Brasileira de Pediatria
S
1. Professor Adjunto de Pediatria/Pneumologia Pediátrica da Universida- de Federal de Minas Gerais (UFMG). Coordenador do Centro de Referência para o Diagnóstico e Tratamento de Fibrose Cística do **Hospital das Clínicas da UFMG.
- Professora Assistente do Depto. de Pediatria/Pneumologia Infantil da** Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Coord. da Equipe Multidisciplinar do Centro de Tratamento de Fibrose Cística do Depto. de Pediatria da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.
Introdução
Fibrose cística (FC) é doença autossômica recessiva letal, a mais comum afeta populações caucasóides, cuja incidência varia de um para cada 2000 ou 3000 nascimen- tos em vários países: um indivíduo em cada 25 nestas populações é portador assintomático do gene. É menos freqüente em negros, um para 17.000, e rara em asiáticos, um para 90.000, na população americana1,2.
Seu diagnóstico é sugerido pelas características clíni- cas de doença pulmonar obstrutiva crônica, colonização
pulmonar persistente (particularmente com cepas mucói- des de Pseudomonas), íleo meconial, insuficiência pan- creática com prejuízo do desenvolvimento ou história familiar da doença. Na presença dessas, o diagnóstico é confirmado por concentração de cloro no suor maior que 60 mEq/ L ou pela mutação FC patológica nos cromosso- mos.
Marcos Históricos Deve-se a Landsteiner a primeira descrição anátomo- patológica da FC em recém-nascido falecido no quinto dia de vida por Íleo Meconial, feita em 1905^3. Em 1936, Fanconi descreveu o caso de criança porta- dora de síndrome celíaca com alterações pancreáticas que, em sua opinião, diferia da doença celíaca clássica, pois apresentava sintomas pulmonares e intestinais, em cuja necrópsia, encontraram-se bronquiectasias e fibrose císti- ca do pâncreas^4.
Resumo
Objetivo: Devido aos grandes avanços recentes no tratamento da fibrose cística e à necessidade de maior conhecimento da doença pelos pediatras, os autores se propõem a fazer uma revisão extensa sobre o assunto. Material e Métodos: Foram selecionados os trabalhos científi- cos mais relevantes na literatura médica internacional em relação ao tema, no sentido de se obterem informações completas e atualiza- das sobre o mesmo. Resultados: Foi elaborada uma revisão extensa sobre fibrose cística abordando os seguintes tópicos: introdução, marcos históri- cos, genética, fisiopatogenia, microbiologia das infecções pulmona- res, manifestações clínicas, critérios clínicos e laboratoriais do diagnóstico, diagnóstico diferencial, tratamento e prognóstico.
J. pediatr. (Rio J.). 1998; 74 (Supl.1): S76-S94: fibrose cística, mucoviscidose, diagnóstico, tratamento, prognóstico, fatores de risco.
Abstract Objective: Due to the great advances recently achieved in the treatment of Cystic Fibrosis as well as to the fact that pediatricians need to have a better understanding of this disease, the authors propose an extensive review of the subject. Methods: We selected the most outstanding publications on Cystic Fibrosis in the international literature of the recent years, with the purpose of being up-to-date and at the same time offering a practical synthesis for the readers. Results: We elaborated an extensive review about Cystic Fibrosis covering the following topics: historical remarks, genetics, physiopathogenesis, microbiology of pulmonary infections, clini- cal manifestations, clinical and laboratorial criteria for diagnosis, differential diagnosis, treatment and prognosis.
J. pediatr. (Rio J.). 1998; 74 (Supl.1): S76-S94: cystic fibrosis, mucoviscidosis, diagnosis, treatment, prognosis, risk factors.
Fibrose cística
Cystic fibrosis
Francisco J. C. Reis 1 , Neiva Damaceno 2
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Dois anos depois, Andersen escreveu uma publicação magistral, sistematizando o assunto cuja leitura é, ainda hoje, indispensável a todos que estudam FC.
Fez considerações sobre o caráter familiar e a patoge- nia da afecção, ressaltou a necessidade de diferençar a fibrose do pâncreas da síndrome celíaca, formulou hipó- tese da etiologia da doença e propôs normatização do seu tratamento, tornando-a entidade clínica conhecida nos países de língua inglesa^5.
Em 1944, Farber formulou a hipótese de que o muco espesso resultava de estímulo excessivo parassimpático e que a secreção anômala assim produzida era responsável pelas lesões pulmonares e pancreáticas, designando o termo “mucoviscidose” 6.
Durante o verão intenso de Nova Yorque, em 1951, Di Sant‘Agnese et al. observaram, com perspicácia, que um número significante de pacientes com FC foram interna- dos com prostração térmica, atribuindo tal fato à perda excessiva de sal no suor. Essa observação tornou-se marco no desenvolvimento do teste diagnóstico e orientou o estudo das células secretórias e glândulas exócrinas 7.
Di Sant‘Agnese também estimulou a padronização do teste com coleta do suor estimulado pela iontoforese com pilocarpina, que é, ainda hoje, o padrão ouro no diagnós- tico, padronizado por Gibson e Cooke, em 1958^8.
Merecem, ainda, referência os trabalhos de Schwach- man et al. de 1956, sobre testes de função pancreática, uso de antibióticos e flora bacteriana^9.
Shwachman & Kulczycki, em 1958, elaboraram um sistema de avaliação da gravidade da doença^10.
No Brasil, a primeira publicação sobre FC foi de autoria de Gesteira, que, em 1949, revisou os conhecimen- tos sobre a doença e seus métodos diagnósticos. Ressaltou sua existência em nosso meio e chamou atenção para a ausência de publicações até aquela data^11.
Nas décadas seguintes, foram extensas as publicações sobre o tema na literatura, porém, só nos anos 80 novos conhecimentos trouxeram contribuição para a compreen- são da FC.
Em 1981, Knowles et al. documentaram que indiví- duos FC, durante estresse, apresentavam absorção exces- siva de sódio do lúmen aéreo para as células epiteliais e vasos sanguíneos adjacentes, acarretando, assim, níveis de água precariamente reduzidos nos pulmões. Os íons cloro, nos pacientes FC, não são capazes de atravessar tais células e carrear água para a normalização da composição do muco brônquico. A diferença do potencial elétrico através do epitélio respiratório FC é muito aumentada ( mV), quando comparada com epitélio respiratório normal (20 mV), sendo atribuída ao aumento da taxa de absorção do íon sódio do lúmen aéreo^12.
Em 1982 e 1983, Quinton et al. descobriram o defeito do íon cloro nas células epiteliais dos ductos das glândulas sudoríparas dos pacientes. Os trabalhos sugeriram que a
permeabilidade excessivamente baixa do íon cloro na FC, nos ductos sudoríparos, causava, nestes, baixa reabsorção do cloreto de sódio, produzindo, portanto, suor hipertôni- co. Quinton acreditou que um defeito generalizado na permeabilidade do íon cloro estava intimamente associa- do ao defeito fundamental da doença, desencadeando os problemas característicos do pâncreas, intestino e pul- mões 13,^. Em 1985, o gene da FC foi, finalmente, localizado, no cromossomo 7. Em três artigos publicados na “Science”, em 1989, cientistas de Toronto e Michigan descreveram isolamento, seqüência e mutação mais comuns no “locus” FC 15-^. Tais relatos representaram o ápice de vários anos do trabalho de muitos pesquisadores, em todo o mundo, e iniciaram nova era de esforço multidisciplinar, visando ao tratamento ideal dessa doença limitadora da vida.
Genética O gene foi localizado através de extensa análise gené- tica de famílias FC de muitos países, através de estudos de ligação, que são variações na seqüência do DNA e que podem ser usadas para distinguir uma cópia de DNA de outra. Com o gene delimitado por dois marcadores, Lap-Chee Tsui e Francis Collins et al., em 1989, utilizando técnicas de clonagem posicional e salto cromossômico, isolaram e mapearam o gene FC no braço longo do cromossomo 7q 21-31^18. O gene FC é grande, com cerca de 250 Kb de DNA genômico, 27 exons representando cerca de 5% do DNA genômico; codifica um RNAm transcrito de 6,5 Kb. Esse RNAm é transcrito em uma proteína de 1480 aminoácidos denominada CFTR ( Regulator Transmembrane Condu- tance Cystic Fibrosis ) 19. A expressão do gene FC (CFTR) é restrita a células epiteliais do trato respiratório, em que se transcreve em concentrações relativamente baixas. Os mais altos níveis de RNA são encontrados no pâncreas, nas glândulas salivares, nas glândulas sudoríparas, no intestino e no trato reprodutor 20. Uma deleção de três pares de bases, adenosina-timina- timina (ATT) foi identificada no gene CFTR, exon 10, o que resulta na perda de um único aminoácido, fenilalanina na posição 508 da proteína. Essa mutação é denominada DF508; “D” significa supressão e “F”, abreviação do aminoácido fenilalanina. A mutação DF508 estava presente em cerca de 70% dos cromossomos FC, mas nunca nos normais; estes últimos definidos como cromossomos não FC em pais saudáveis de crianças FC^21. Há grande variação na freqüência relativa da mutação DF508 entre regiões geográficas. No norte da Europa e América do Norte, atinge 70 a 90%, mas é muito menos freqüente na população mediterrânea, em que menos que 50% dos cromossomos FC têm essa mutação^22.
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Por outro lado, cepas não mucóides, freqüentemente, são encontrdas no início da colonização em pacientes FC ou quando ela é, ainda, intermitente. Ao tornar-se crônica, as cepas mucóides as substituem, o que está de acordo com investigações “ in vitro ”, as quais demonstraram que cepas não mucóides aderem, em maior número, às células epite- liais bucais do que as mucóides. Estas últimas estão associadas, entretanto, com resposta pronunciada de anti- corpos, diferentemente do que se dá com as não mucói- des 31. Os altos níveis de anticorpos, vistos em pacientes FC colonizados com PA mucóide não estão associados à eliminação da bactéria, indicando que o anticorpo para o antígeno mucóide, assim como anticorpos para muitos outros antígenos PA, não ajuda os pacientes FC a elimina- rem a bactéria do trato respiratório 32. Pouco se sabe sobre a questão central na FC, isto é, se o defeito no gene CFTR leva à maior predisposição para colonização por PA. Recentemente, Zar et al. estudaram a aderência da PA ao epitélio nasal de pacientes FC, heterozigóticos FC normais e indivíduos normais e concluíram que a bactéria liga-se, significativamente, mais aos epitélios FC homozi- góticos DF508 que aos epitélios FC com outras mutações, portadores heterozigóticos e normais. Atribuíram essa maior aderência ao grande número de receptores asialila- tados que servem como receptores para o “pili” da PA na superfície dessas células 33. Colonização crônica por PA indica prognóstico ruim. Os pacientes podem se infectar, cronicamente, em qual- quer idade, porém, o pior prognóstico está associado à infecção precoce, antes da puberdade 31. Em alguns casos, têm sido detectadas infecções cruza- das, já, em outros, o início da PA crônica permanece obscuro. A duração da infecção crônica por PA pode ser tão curta, quanto nove meses, e tão longa, por mais de 10 anos, com uma média de três a quatro anos antes da morte 31. Em outro estudo, 20% dos doentes, cuja cronificação da PA se estabeleceu, nos primeiros cinco anos de vida, viveram até 16 anos, já, naqueles, cuja cronificação não se deu até cinco anos, sua sobrevida além dos 16 anos foi constatada em 95%. Kerem et al., em 1990, relataram discreta deterioração na função pulmonar após colonização por PA e encontra- ram uma taxa similar de sobrevida de 10 anos, indepen- dente da idade, na ocasião da colonização 27. Hudson et al., em 1992, avaliaram os achados bacte- riológicos precoces em crianças FC cujo diagnóstico foi feito antes de dois anos de vida e concluíram que culturas de orofaringe com PA precoce estavam associadas com significativo aumento da morbidade; e a sua associação com SA e PA, com significativo aumento na mortalidade, durante os primeiros 10 anos depois do diagnóstico^35.
A causa da presença precoce e persistente do Staphylo- coccus aureus (SA) é desconhecida, mas sabe-se que é freqüentemente encontrado, em culturas de orofaringe de crianças saudáveis, especialmente, após doença viral agu- da e terapia antibiótica.
Em crianças FC, SA contribui, possivelmente, para endobronquite precoce, predispondo à colonização sub- seqüente por PA. A relação entre SA e PA não é conhecida completamente, mas sabe-se que infecção prévia por SA pode contribuir para inflamação das vias aéreas, produção alterada de muco ou dano epitelial, facilitando, assim, a ligação ou aderência da PA. SA pode lesar a via aérea por liberar toxinas extracelu- lares ou estimular a resposta inflamatória. PA não adere ao epitélio respiratório normal na ausência de lesão, malnu- trição, infecção prévia, coinfecção viral ou de outras bactérias.
A incidência de PA aumenta, com a idade, e 70 a 90% dos pacientes, serão, eventualmente, infectados. O curso da infecção crônica por PA varia muito em cada paciente. Alguns toleram o patógeno por 15 a 20 anos com pequeno declínio da função pulmonar, já, em outros, a função piora rapidamente. Não se conhece completamente o motivo pelo qual esse fenômeno acontece 27,28. As cepas de PA dos pacientes FC são incomuns em alguns aspectos; uma grande proporção delas é mucóide, isto é, produz um exopolissacáride mucóide (EPM), que é derivado do ácido poliurônico, isolado por Linker e Jones, em 1966 29.
A PA tem, também, freqüentemente um lipopolissacá- ride rugoso (LPS), sendo, geralmente, cepas de muito baixa toxigenicidade, o que, talvez, explique porque atingem uma densidade tão alta no interior da árvore traqueobrônquica FC, sem invadir ou causar toxemia no paciente infectado 30. As cepas mucóides predominam em pacientes FC, em contraste às isoladas em pacientes com outras doenças. Nestes estão, na maioria, associadas com infecções crôni- cas.
Figura 2 - Representação esquemática das anormalidades no processamento da CFTR
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É difícil avaliar a bacteriologia do trato respiratório em lactentes e crianças jovens incapazes de produzir escarro. Entretanto, culturas de orofaringe, freqüentemente, refle- tem a bacteriologia do trato respiratório inferior e culturas de escarro predizem acuradamente a bactéria nos pul- mões 36. Ramsey et al., em 1991, compararam amostras de secreção de orofaringe de pacientes não expectoradores e escarro nos expectoradores com as obtidas por aspirado brônquico e concluíram que culturas de orofaringe positi- vas para PA são fortemente sugestivas do patógeno nas vias aéreas inferiores FC 37.
O valor preditivo de culturas positivas em pacientes não expectoradores foi 83%, e o valor preditivo negativo foi mais baixo, 70%, isto é, culturas negativas não exclu- em a presença de tal patógeno em vias aéreas inferiores. Outras espécies de Pseudomonas , particularmente Burkholderia (B) cepacia , têm aparecido como patógeno nas duas últimas décadas, cuja prevalência se alterou de 10% em 1971 para 18% em 1981. No mesmo período, a prevalência de PA permaneceu inalterada, 70 a 80%.
A infecção por B. cepacia , no “Hospital for Sick Children”, do Canadá, foi associada à maior perda de função pulmonar quando comparada com PA, acarretando uma síndrome clínica caracterizada por febre alta, falên- cia respiratória progressiva, leucocitose e velocidade de hemossedimentação elevada, descrita em oito pacientes, com taxa de mortalidade de 62%. Três modelos clínicos distintos foram observados em pacientes FC infectados por B. cepacia : (I) portadores assintomáticos exclusivos da bactéria ou em associação com PA; (II) deterioração progressiva em meses, com febre recorrente, perda de peso e repetidas admissões hospitalares; e (III) deterioração rápida, comumente fatal, em pacientes moderadamente afetados.
Há temor na comunidade FC, pois essa bactéria é particularmente contagiosa e virulenta. Evidências epidemiológicas indicam que o contato social é importante na disseminação de cepas epidêmicas, dentro e entre clínicas, não apenas confinada à infecção hospitalar. B. cepacia , também, é, raramente, erradicada do trato respiratório FC, mesmo com terapia antimicrobi- ana aparentemente apropriada. A bactéria é resistente a muitos antibióticos.
Em certos centros, doentes infectados com B. cepacia têm apresentado pneumonia necrotizante grave, caracteri- zada por deterioração fulminante da função pulmonar; em outros, a infecção por B. cepacia não tem diferido daque- las, vistas com cepas PA multirresistentes^38.
Fisiopatogenia
A doença pulmonar FC é caracterizada por acúmulo de secreção espessa e purulenta, infecções respiratórias re- correntes, perda progressiva da função pulmonar e clea- rance mucociliar diminuído.
As mutações no gene FC resultam na ausência ou disfunção da proteína CFTR, que funciona como um canal de cloro nas membranas apicais das células epiteliais. Em condições normais, a CFTR parece regular tam- bém a atividade de outros canais iônicos, incluindo a via do sódio. Embora presente nas membranas apicais das células epiteliais, a maior concentração da CFTR é encontrada nos túbulos serosos das glândulas submucosas. A CFTR exerce ainda funções sobre o muco, grânulos secretórios e organelas intracelulares. É provável que a alteração na composição eletrolítica do fluído periciliar tenha papel fundamental na fisiopato- genia da doença. Uma das teorias amplamente divulgada até recente- mente é que a secreção de cloro reduzida da célula para o fluido periciliar e que a absorção do sódio aumentada, o dobro ou triplo do normal, acarretam desidratação do muco, diminuindo o clearence e alterando seu conteúdo iônico. Dilatação dos túbulos e ductos glandulares e obstrução por rolhas de muco já são vistos no recém-nascido. Algumas pesquisas atuais têm sugerido que a compo- sição do fluido periciliar, diferente da hipótese anterior, apresenta altas concentrações de eletrólitos, tendo sido demonstrado que com a diluição in vitro desse fluído ocorre lise da Pseudomonas^39. Outra pesquisa sugeriu que a CFTR pode contribuir para um mecanismo de defesa que é importante para o clearence da bactéria dos pulmões. As células que expres- sam CFTR mutante não conseguem englobar PA, processo que pode ser mecanismo importante na defesa do hospe- deiro 40. Indivíduos com FC sofrem infecções repetidas por bactérias, inicialmente Staphylococcus aureus e Haemo- phylus influenzae e, posteriormente, Pseudomonas aeru- ginosa e, em alguns casos, por Burkholderia cepacia e outras espécies de pseudomonas^41. O organismo responde à infecção crônica aumentando a produção de imunoglobulina G específica que entretanto não elimina a bactéria, combina-se com antígeno bacte- riano formando imunocomplexo que promove reação in- flamatória contínua. A liberação de citocinas e mediadores inflamatórios causam influxo maciço de neutrófilos polimorfonucleares para o local da inflamação que não são efetivos na fagoci- tose e liberam proteases e radicais de oxigênio. A elastase neutrofílica, uma das proteases mais noci- vas, é capaz de destruir todas as macromoléculas que compõem a matriz de tecido conjuntivo pulmonar e as células epiteliais, interfere com as defesas do hospedeiro, reduzindo a freqüência de batimentos ciliares, alterando a secreção de proteínas do muco, clivando imunoglobulinas e complemento, acarretando fagocitose inefetiva 42.
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respiratório. O abdômen é globoso e flácido à palpação. Há hipotrofia muscular generalizada. No recém nascido pode ocorrer íleo meconial (ver abaixo). Outra manifestação precoce no lactente, é o prolapso retal. Ocorre em 20 a 25% dos casos, estando relacionado com diarréia crônica, desnutrição e tosse intensa. Em 8 a 10% dos pacientes com FC pode ocorrer uma manifestação muito grave que é a forma edematosa (hipoproteinêmica). Geralmente ocorre em lactentes, muitas vezes famintos, mas que, pelo fato de apresentarem diarréia crônica, recebem o diagnóstico inicial de alergia ao leite de vaca e, por isso, há introdução de leite de soja na dieta. Isso é suficiente para desencadear uma desnutrição aguda , geralmente acompanhada de anemia intensa. Outros aparelhos: independentemente de apresenta- rem hipoxemia, quase todos os pacientes com FC apresen- tam dedos hipocráticos (em baqueta de tambor). Menos freqüentemente ocorre uma osteo artropatia hipertrófica, provavelmente relacionada com fenômenos imunológicos crônicos no nível de grandes articulações. A esterilidade é outra manifestação marcante nos fibrocísticos: atinge mais de 95% dos homens e pelo menos 60% das mulheres.
As manifestações clínicas podem também ser analisa- das de acordo com a idade de apresentação inicial : Íleo meconial: o íleo meconial é a apresentação mais precoce da FC. O recém nascido apresenta dificuldade de eliminação do mecônio, com sinais de obstrução intesti- nal, abdômen distendido e vômitos biliares ou fecalóides. Quinze a vinte por cento dos pacientes com FC apresentam íleo meconial. Entretanto, nem todos os pacientes (somen- te 15 a 20%) com íleo meconial são fibrocísticos. O diagnóstico pode ser feito ainda dentro do útero por meio de ultra-sonografia, que também já pode definir as compli- cações mais comuns do íleo que são volvo, atresia jejunal ou ileal ou perfuração intestinal com peritonite meconial. O diagnóstico é feito pela radiografia simples de abdômen que mostra distensão abdominal acentuada, sem níveis hidroaéreos e aparência mosqueada, devida à mistura de ar e mecônio desidratado. A confirmação de FC é feita pelo teste de suor, desde que se consiga uma quantidade adequada de suor (> de 100 mg) para a dosagem do cloro, que é difícil de se obter nesta faixa etária.
Icterícia neonatal prolongada: a colestase neonatal é uma forma mais rara de manifestação da FC, mas, em todo recém-nascido com icterícia colestática – obstrutiva – prolongada, deve ser considerada a possibilidade de FC, devendo-se afastar inicialmente a possibilidade de atresia das vias biliares. Tosse e/ou sibilância: tosse persistente ou sibilância que se manifestam já no primeiro mês de vida devem levantar a suspeita de FC, embora se deva considerar as hipóteses de displasia broncopulmonar, bronquiolite viral aguda ou mesmo asma brônquica. Lactente chiador crôni- co ou com bronquiolite de repetição ou com bronquiolopa- tia pós viral ou paciente com asma de difícil controle entram no diagnóstico diferencial de FC.
Diarréia e outras manifestações digestivas: a diarréia é uma das manifestações clínicas mais precoces da FC. A caracterização de diarréia crônica ou de esteatorréia em lactentes é um pouco complicada pelo fato de que o número de dejeções por dia poder variar muito: de nenhu- ma vez a mais de oito vezes ao dia, especialmente quando está sendo amamentado. Crescimento deficiente: um lactente que se alimenta com quantidade adequada ou mesmo exagerada de nutri- entes e que não consegue ganhar peso ou crescer se torna suspeito de ser portador de um problema de má absorção. A hipótese de má absorção de lípides deve ser considerada. O aparecimento de desnutrição protéico calórica, na pre- sença de oferta adequada de alimentos ou de lactente faminto, pode sugerir a presença de FC. A forma edema- tosa com anemia e hipoalbuminemia é a manifestação mais grave nessa faixa etária. Suor salgado: mães mais perspicazes podem observar que o suor de seu filho é muito salgado ou que tem um odor muito forte ou então que se formam cristais de sal no rosto ou na fronte da criança. A perda exagerada de eletrólitos pelo suor em regiões muito quentes pode causar desfaleci- mento ou síncope, podendo chegar a se manifestar com choque hipovolêmico. Pneumonias de repetição: dois episódios de pneumo- nia, confirmados radiologicamente, em período curto de tempo como nos primeiros seis meses de vida, já nos faz suspeitar de pneumopatia crônica, situação em que se deve pensar na possibilidade de FC. Outras manifestações raras e tardias: podem ocorrer ainda cirrose hepática biliar focal, litíase biliar, hiperten- são portal com esplenomegalia e varizes esofageanas, doença celíaca, doença de Crohn, pancreatite crônica e diabetes melito. Equivalente do íleo meconial , que pode aparecer em qualquer época da vida, mas principalmente em crianças maiores de 4 anos de idade e adultos jovens, corresponde a uma obstrução intestinal, acompanhada de cólicas abdominais e constipação intestinal.
Manifestações clínicas atípicas Quase 2% dos pacientes com FC apresentam manifes- tações clínicas (de acordo com o fenótipo) atípicas, que podem consistir do seguinte:
- doença pulmonar crônica, mas com suficiência pan- creática e concentração de cloretos no suor na faixa duvidosa (40 a 60 mmol/L)^47 ou mesmo normal (< mmol/L) 48 ;
- pacientes assintomáticos ou então com manifesta- ções clínicas monossintomáticas, nas quais predomina um único aspecto clínico, assim como distúrbios hidroeletro- líticos^49 , pancreatite crônica 50 , hepatopatia 51 , sinusite 52 , azoospermia obstrutiva^53 ou baixa estatura 54. Nesses ca- sos é importante tentar identificar as mutações genéticas da FC.
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O diagnóstico de fibrose cística pode também ser considerado na ausência de manifestações clínicas. Um indivíduo assintomático, com irmão portador de FC, tem 25% de chance de ter a doença. Esse risco elevado justifica a execução do teste de suor nos irmãos de pacientes com FC, mesmo quando assintomáticos. Em algumas partes do mundo, o diagnóstico de FC é conseguido no período neonatal, com a inclusão da dosagem de tripsina imunor- reativa (TIR) ao teste do pezinho. Nesses programas de triagem neonatal, o diagnóstico de FC é sugerido quando se detecta valor elevado (> de 70 ng/ml) da tripsina imunorreativa no sangue do recém nato. Esse teste deve ser repetido, o que diminui a chance de resultado falso positivo, porém deve ser sempre confirmado posteriomen- te pelo teste de suor ou então, com menor sensibilidade, pela análise das mutações genéticas. O diagnóstico pré- natal pode também ser realizado ainda no útero, através de biópsia de vilosidade coriônica e análise das mutações da FC. O achado de duas mutações de FC é altamente específica nessa situação.
Critérios para diagnóstico de fibrose cística
O diagnóstico de FC deve se basear na presença de uma ou mais manifestações fenotípicas (clínicas) característi- cas:
- doença sinusal ou pulmonar crônica e/ou
- insuficiência exócrina pancreática crônica e/ou
- história familiar de FC (p. ex. em irmão) e/ou
- teste duplamente positivo de triagem neonatal associada(s) à evidência de elevação anormal da concentração de cloro no suor, em duas ocasiões diferen- tes ou, em casos especiais , identificação genética de duas mutações de FC. 1. Teste de Suor É essencial que o teste do suor seja executado por pessoa experiente, utilizando métodos padronizados inter- nacionalmente, em serviços que façam um número razoá- vel de testes de suor diariamente, no sentido de se mante- rem a eficiência do laboratório e o padrão de qualidade do teste. O único procedimento aceitável é a dosagem quan- titativa de cloretos no suor, obtido pelo método da ionto- forese por pilocarpina (método de Gibson e Cooke)^8. Existem outros equipamentos e métodos de coleta e de dosagem de cloro no suor, por exemplo, medida da osmo- laridade, medida da condutividade e os eletrodos de leitura direta de cloro, mas todos devem ser considerados como testes de triagem, por estarem relacionados com o aumento da freqüência de resultados falso positivos ou negativos e nunca deverão ser usados para o diagnóstico definitivo de FC^55. Nesses casos é imprescindível que o resultado seja contra checado em serviço de referência para o diagnóstico de FC. Quando o médico solicitar o teste de suor, é necessário que ele se informe sobre qual a
metodologia usada pelo laboratório, assim como os valo- res de referência do mesmo^56. O resultado de um teste de suor com a concentração de cloro > 60 mmol/L , até prova em contrário, é considerado como diagnóstico de FC, porém esse exame deve ser interpretado adequadamente no contexto da idade do paci- ente, do quadro clínico apresentado pelo paciente e da experiência do médico em diagnosticar FC. Pela gravida- de da doença e pelo prognóstico reservado da mesma, o diagnóstico de FC somente poderá ser confirmado como descrito no quadro acima e somente após ser repetido em ocasiões diferentes. Pelo fato de que a concentração de sódio no suor pode ser encontrada em níveis de até 60 to 80 mmol/L em indivíduos com doenças diferentes da FC, a medida desse eletrólito sozinho não é recomendada. Em casos especiais, principalmente em casos duvidosos quanto à dosagem de cloro no suor, pode ser útil para o diagnóstico fazer-se também a dosagem de sódio no suor. Em pacientes com FC, ambos os eletrólitos – cloro e sódio - estão elevados, sendo que a diferença de um para o outro não pode ultrapassar 20mmol/L e a relação cloro/sódio deve ser sempre > 1 (um). Uma concentração de cloro no suor > 160 mmol/L é fisiologicamente impossível 57 e sugere erro na coleta ou na dosagem. Esses testes duvidosos devem ser sempre repetidos. A concentração de cloro no suor para diagnós- tico de FC em adolescentes e adultos deve ser de 80 mmol/ l ou mais. O teste de suor pode ser falso positivo nas seguintes situações, geralmente doenças endócrinas ou metabólicas, que dificilmente se confundem com a FC em seus aspectos clínicos: insuficiência supra renal não tratada; displasia ectodérmica; hipoparatireoidismo; diabetes insípido ne- frogênico; deficiência de glicose 6-fosfatase; síndrome nefrótica; doença de Von Gierke; fucosidose; colestase familiar; pseudo hipo aldosteronismo; hipotireoidismo e mucopolissacaridose. Existem dados contraditórios na literatura quanto à interpretação da desnutrição protéico calórica como causadora de teste de suor falso positivo. Em pacientes com desnutrição sem edema – tipo maras- mático – a concentração dos eletrólitos no suor está estatisticamente mais elevada do que nos eutróficos, en- tretanto essas diferenças são somente estatísticas e não clínicas, pois os níveis de cloro não atingem a faixa de diagnóstico, sendo inferiores a 60 mmol/L^58.
2. Análise das mutações da FC (Teste de DNA) A identificação do gene da FC, assim como das suas mutações, que se relacionam com as manifestações clíni- cas - relação genótipo-fenótipo -, levantou a possibilidade de se utilizar a análise das mutações (teste de DNA) para substituir com maior precisão o teste de suor em determi- nadas circunstâncias. Inúmeros problemas de interpreta- ção clínica surgiram nos últimos cinco anos em decorrên- cia do grande número de mutações descritas 59. A presença
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albumina não digerida no mecônio, demonstrando insufi- ciência pancreática. Em várias partes do mundo tem-se usado a dosagem quantitativa da tripsina imunoreativa (TIR), que tem sido acrescentada ao teste do pezinho, que é obrigatório no Brasil (teste “ plus ”). Os níveis elevados de TIR no sangue do recém nascido refletiria um certo grau de insuficiência pancreática^64. Alguns países, como a Nova Zelândia, adotaram como rotina a triagem com a TIR. Alguns estados norte americanos também o adota- ram, e assim também, algumas regiões da Itália e da Holanda. Os valores de referência são diferentes, depen- dendo do padrão usado (valor de corte): 70 ng/ml ou 140 ng/ml. A dosagem da TIR é extremamente sensível, ou seja, deixa de selecionar poucos casos: sensibilidade de 99,8%. Entretanto, pode apresentar um número razoável de testes falso positivos (quase 10%). Afim de se evitar esse número elevado de falso positivos, quando a TIR for positiva deve-se repetir o teste em 15 a 30 dias , o que reduz em 90% os resultados falso positivos (em 717.333 testes, 3.230 (0,45%) foram positivos no primeiro teste; 327/ 3.230 (10%) foram positivos no segundo teste; e, destes, 198/327 (60,5%) foram confirmados como portadores de FC pelo teste de suor). Deixaram de ser detectados pela triagem com TIR 31 pacientes com FC^65. A idade média ao diagnóstico de FC, quando se usou a triagem neonatal foi de 9 semanas (2 meses) de idade. Sem usar a triagem neonatal a idade média ao diagnóstico foi de 50 semanas (1 ano) de idade 66. Mesmo com o diagnóstico precoce de FC com a TIR, dois terços desses pacientes já apresenta- vam sintomas à época do diagnóstico e, além disso, não melhoram o prognóstico 67. A instituição da TIR, para triagem neonatal de FC, no Brasil, acarretaria um custo aproximado de quinze mil reais por paciente diagnosticado.
5. Diagnóstico pré-natal O diagnóstico pré-natal de FC pode ser conseguido de duas maneiras: a primeira seria através de biópsia de vilosidade coriônica com subseqüente análise genética do material biopsiado, no feto, aproximadamente pela 12ª semana de gestação. A outra técnica seria para se evitar uma segunda gestação de feto fibrocístico. É feita uma indução de ovulação múltipla, com coleta de vários óvulos para inse- minação artificial extra-uterina. Na fase de mórula, fa- zem-se uma micro punção biópsia celular com aspiração do material genético dessa célula e uma análise para identificar a presença de mutação da FC. Dessa maneira, pode-se selecionar o ovo fecundado, sem a FC, que será reimplantado no útero materno.
Outros testes que contribuem para o diagnóstico
1. Testes de função exócrina pancreática A grande maioria dos pacientes com FC, incluindo aqueles sem esteatorréia óbvia, tem função pancreática
acinar e ductal anormal. Os sinais e sintomas de má digestão alimentar somente se tornarão evidentes após o pâncreas perder 98% de sua capacidade de excretar enzi- mas digestivas 68. São vários os testes diretos e indiretos para se avaliar a função exócrina pancreática. Todos apre- sentam pelo menos um problema. Assim sendo, não existe um exame ideal^68. Os testes diretos são muito específicos, entretanto requerem habilidades especiais para serem exe- cutados e para serem interpretados além de serem de natureza invasiva o que impede que sejam utilizados na prática diária. A dosagem de gordura fecal, usando-se coleta total das fezes de 72 horas, pelo método de Van der Kamer, é o mais amplamente empregado e provavelmente o mais informativo. Para uma ingestão de dieta padroniza- da em 60g de gordura por dia, o valor da excreção de gordura fecal é de até 3,0g/24 horas (< que 5% de excre- ção).
2. Bacteriologia respiratória A determinação ou isolamento das bactérias presentes no escarro ou nas secreções respiratórias de pacientes com manifestações atípicas de FC pode ser útil para o diagnós- tico de FC. A típica predileção da Pseudomonas aerugino- sa em colonizar e infectar as vias respiratórias dos fibro- císticos é muito bem conhecida^69. A cultura positiva para P. aeruginosa do tipo mucóide em escarro, em esfregaço orofaríngeo, em aspirado sinusal ou em lavado bronco alveolar, especialmente se persistente, é muito sugestiva- de FC. Também a colonização persistente por outros organismos tais como Staphylococcus aureus ou Burkhol- deria cepacea sugerem o diagnóstico de FC, embora esses patógenos possam ser encontrados em outras patologias respiratórias 70. 3. Avaliação urogenital Uma das características fenotípicas mais marcantes na FC é a azoospermia obstrutiva, que ocorre em 96 a 98% dos fibrocísticos 71. Na maioria das vezes ela é secundária à síndrome de ausência congênita bilateral dos vasos deferentes (ACBVD) ou quando esses são rudimentares. Por esse motivo, quando as manifestações da FC são atípicas é necessário que se faça uma avaliação cuidadosa da parte urogenital. Indivíduos que se apresentam com ACBVD normal- mente não apresentam manifestações respiratórias, nem insuficiência pancreática e podem, inclusive, ter concen- trações de cloro no suor normais, suspeitos ou elevados 53. Somente se poderia afirmar o diagnóstico de FC em pacientes com ACBVD ou azoospermia obstrutiva, se existir evidência de disfunção da proteína reguladora do transporte iônico através das membranas (CFTR), de- monstrada por concentrações elevadas de cloro no suor, coletado em duas ocasiões diferentes, ou então identifica- ção de duas mutações da FC ou, na ausência delas, pela demonstração, in vivo , do transporte anormal de eletróli- tos através do epitélio nasal. O prognóstico desses pacien-
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tes que são considerados como fibrocísticos, somente nestas circunstâncias, parece ser excelente. O julgamento clínico continua sendo essencial para o diagnóstico, seja naqueles pacientes com manifestações clínicas típicas ou atípicas, mas que não apresentam evi- dências conclusivas de disfunção da CFTR. Eles necessi- tam de acompanhamento clínico freqüente e reavaliações laboratoriais periódicas, quando julgado pertinente
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial deve ser feito com todas as causas de doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite crônica, pólipo nasal, tosse persistente e outras causas de manifestações respiratórias crônicas ou recorrentes. O diagnóstico de RGE é mais freqüente no paciente com FC, devido ao aumento da pressão abdominal, desen- cadeado pela tosse e pelo rebaixamento diafragmático. O diagnóstico de RGE como causa de pneumopatia crônica ou de repetição, principalmente quando associado ao diag- nóstico de déficit de crescimento, pode muitas vezes retardar o diagnóstico de FC.
Asma brônquica: a hiperreatividade brônquica apre- senta-se tanto na asma como na FC. Pode inclusive haver resposta aos broncodilatadores na FC. Chama a atenção para o diagnóstico de FC o fato de que, nessa situação, os sintomas aparecem muito precocemente na vida: por exemplo, tosse e sibilância já nos primeiros meses de vida. Nessa situação, entra também no diagnóstico diferencial a bronquiolite viral aguda, ou asma de difícil controle. A sinusite crônica ocorre tanto associada com a asma brôn- quica (40%) quanto com a FC (90%). Se houver infecção bacteriana secundária, por exemplo, bronquite por S. aureus ou P. aeruginosa , o controle sintomático com bronco dilatadores se torna muito difícil. Bronquiolite viral aguda: a maioria dos lactentes que são infectados, pela primeira vez na vida, pelo vírus respiratório sincicial (VRS) desenvolvem bronquiolite com quadro clássico de infecção das vias aéreas superio- res, com propagação da virose para as vias aéreas inferi- ores e sintomas de coriza, espirros e tosse, seguidos por sibilância e cansaço. Aqueles pacientes com predisposi- ção genética para asma (história familiar de asma) reagem mais intensamente ao VRS, e este poderia se constituir no primeiro estímulo para desencadear o processo de hiper- reatividade da asma. Nos pacientes com FC, a infecção pelo VRS pode iniciar o processo de colonização/infecção bacteriana crônica pelo S. aureus ou pela P. aeruginosa , características da FC. Dessa maneira, bronquiolite recor- rente ou de repetição ou a chamada bronquiolopatia pós- viral podem muito bem mascarar um diagnóstico de FC. Os aspectos radiológicos da bronquiolite viral aguda e da FC são perfeitamente superponíveis.
Refluxo gastroesofágico (RGE): o refluxo gastroeso- fágico pode estar presente em mais de 40% dos lactentes com FC e em até 60% dos pacientes com asma brônquica.
Não existem características clínicas do RGE que nos faça pensar mais em asma do que em FC ou vice-versa. Como esse distúrbio digestivo faz parte do quadro clínico (mani- festação clínica) da FC, é importante fazer o teste de suor nos lactentes com RGE que não respondem ao tratamento adequado. Tuberculose: devido às dificuldades em se fazer o diagnóstico etiológico da tuberculose na infância, ou seja, de se isolar o bacilo de Koch, os achados clínicos e radiológicos da tuberculose se confundem com os da FC. Em ambos pode haver perda de peso, emagrecimento, febrícula, tosse crônica, bronquiectasias e hemoptise. Os dados epidemiológicos são portanto muito importantes na sua diferenciação. O teste tuberculínico pode estar eleva- do pela vacinação prévia com BCG. Além disso, as duas patologias podem coexistir com maior freqüência. Tem sido descrita na literatura a associação de FC com doenças granulomatosas, inclusive a tuberculose. Não é, portanto, de se estranhar que vários pacientes com FC sejam enca- minhados para diagnóstico diferencial de pneumopatia crônica, já tendo sido tratado duas ou três vezes para tuberculose, porém, sem resultados. AIDS (SIDA): a incidência da síndrome da imuno deficiência adquirida tem aumentado de maneira assusta- dora. Pelas características dessa doença, ocorrem infec- ções respiratórias de repetição causadas por agentes opor- tunistas tais como Pneumocystis carinii, M. avium intra- celularis (MAC) , tuberculose, etc., além de uma grande incidência de diarréia crônica. Nesse sentido, é necessário fazer a dupla checagem, tanto para pacientes com suspeita de AIDS, como para pacientes com suspeita de FC. Para se fazer o diagnóstico diferencial de qualquer pneumopatia crônica na infância, é absolutamente neces- sário que se inclua a dosagem quantitativa de cloro no suor
- teste do suor – como propedêutica complementar, para que não se deixe passar o diagnóstico de FC e, assim, se perder a oportunidade de se instituir uma terapêutica adequada e precoce da mesma.
Tratamento A dieta para pacientes FC deve ser livre, sem restrição de gorduras devido ao seu grande valor calórico e com acréscimo de sal. É importante observar que o gasto calórico é elevado mesmo em pacientes FC com doença pulmonar leve. A combinação de 1) demanda calórica basal aumentada; 2) aumento da demanda calórica pela doença pulmonar crônica; 3) dificuldade para manter balanço calórico posi- tivo pela má-absorção nos pacientes insuficientes pancre- áticos; 4) anorexia em pacientes com inflamação ativa pulmonar pode tornar muito difícil a manutenção de peso normal para altura. Se o paciente não consegue ingerir calorias alimenta- res suficientes, devem-se indicar suplementos alimentares orais, e, não havendo resposta favorável, sonda nasogás-
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Outra proposta terapêutica sob triagem clínica em vários centros americanos consiste na inalação de tobra- micina 300 mg, especificamente manipulada sem preser- vativo, 3 doses diárias por 4 semanas e repetidas a inter- valos de 4 semanas, ainda sem a publicação das conclu- sões. Infecções virais em pacientes FC estão associadas com grande declínio da função pulmonar. Imunização antiviral é recomendada em pacientes FC. Imunização contra influ- enza diminui a incidência anual da infecção e subseqüente deterioração.
Tabela 3 - Princípios de quimioterapia para infecção pulmonar em pacientes FC
- Realizar diagnóstico microbiológico baseado nas culturas das secreções do trato respiratório inferior antes de iniciar quimio- terapia.
- Administrar altas doses de antibióticos bactericidas por 14 dias.
- Preferentemente, usar antibióticos para os quais raramente existe resistência ou usar combinações de antibióticos.
- Evitar quimioterapia profilática.
- Ter cuidado com os efeitos colaterais acumulativos resultantes do uso freqüente de antibióticos.
- Ter cuidado com as diferenças farmacocinéticas de alguns antibióticos quando administrados a pacientes com FC, especi- almente, pela excreção renal aumentada.
- Lembrar que inalação de antibióticos pode ser útil para poten- cializar ou substituir a quimioterapia sistêmica.
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Organismos infectantes Antibióticos
Staphylococcus aureus: Oxacilina 200-400 mg/k/dia Alternativas: clindamicina 40mg/k/dia, ou cefalexina 75-100mg /k/dia Resistente: vancomicina 40-60 mg/k/dia
Haemophilus influenzae: Amoxicilina 25-50mg/k/dia Alternativas: amoxicilina + clavulanato, ou cloranfenicol 50-100mg /k/dia
Pseudomonas aeruginosa: *Ceftazidima 150-300 mg/k/dia, ou Aztreonam 150-250 mg/k/dia, ou Tienamicina 75-100 mg/k/dia, + Tobramicina IV. 10 - 20 (30) mg /k/dia Alternativas: Netilmicina 10-20 mg/k/dia, ou Gentamicina 10-20 mg/k/dia, ou Amicacina 30mg/k/dia. ** Ciprofloxacina 20-40 mg/k/dia + Antibióticos aerossolizados: Tobramicina ou Gentamicina ou Amicacina na dose de150-300 mg 2- 4 vezes/dia
*** infecção crônica ** infecção intermitente WHO Bulletin OMS. v.72, 1994**
Tabela 4 - Quimioterapia para infecção pulmonar em pacientes FC
Em nosso meio, não dispomos do antibiótico Colistin (sulfato de colymicin), podendo ser substituído por tobra- micina ou outro aminoglicosídeo em razão do custo, embora com menor eficácia.
Terapia do clearance aéreo Fisioterapia torácica convencional (drenagem postu- ral com percussão do tórax e vibração, manualmente ou com percussor mecânico) é indicada já no diagnóstico e por toda a vida. Técnicas alternativas como drenagem autogênica, ci- clo ativo da respiração, flutter , ventilação torácica de alta freqüência, válvula de pressão expiratória positiva e ven- tilação intrapulmonar percussiva são efetivas. Por exemplo, o flutter , em alguns estudos tem demons- trado aumentar em até 4 vezes a quantidade do muco expectorado quando comparado à fisioterapia tradicional. Os resultados superiores e a independência dessas novas técnicas tornam-as indicadas para pacientes mais velhos. Crianças pequenas, aos 4 ou 5 anos, já podem utilizar muitas dessas técnicas alternativas. A escolha da melhor técnica deve ser individualizada, com ou sem aparelho, mas é importante que seja aceita pelo paciente e seja efetiva 77.
1ª etapa: Isolamento inicial de PA: ciprofloxacina oral (25- 50 mg/k/dia – 2 doses) + colistin 106 UI (diluído em 3 ml de água estéril, via inalatória, 1 vez ao dia) durante 3 semanas.
2ª etapa: PA isolada mais que uma vez: ciprofloxacina oral (mesma dosagem anterior) + colistin 2x 106 IU (diluído em 4 ml de água estéril, via inalatória, 3 vezes ao dia) durante 3 semanas.*
3ª etapa: PA isolada pela terceira vez dentro de seis meses: ciprofloxacina oral e colistin inalatório como na 2ª etapa, porém por 3 meses.
*** A segunda etapa poderá ser repetida quando as culturas mensais forem positivas para PA até 3 vezes dentro de seis meses.**
Tabela 5 - Protocolo em 3 etapas para adiar a infecção crônica por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com FC
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Broncodilatadores Broncodilatadores, comumente ß agonistas ou blo- queadores colinérgicos são administrados por inalações ou inaladores dosimetrados antes da fisioterapia respirató- ria para dilatar as pequenas vias aéreas e facilitar o clearance do muco. De modo geral, os broncodilatadores são benéficos em pacientes com FC, mas, para alguns pacientes individuais, essas drogas podem até ser danosas.
Uso regular de broncodilatadores são indicados para pacientes que têm aumento significativo nas medidas de função pulmonar após inalação dos mesmos. Para pacientes que tem deterioração paradoxal da fun- ção pulmonar após inalação com broncodilatadores, estes agentes são contraindicados. Tal resposta provavelmente ocorre em pacientes que dependem do tônus da muscula- tura lisa para prevenir colapso respiratório 77,^.
Agentes que alteram a propriedade do muco Quando a DNase recombinante humana (Dornase alfa) tornou-se disponível, os estudos em grande número de pacientes demonstraram que a aerossolização de 2,5 mg diários para pacientes maiores de 5 anos, com doença leve ou moderada (CVF> 40% do previsto), elevou o VEF1 em média 5,8% em 2 semanas e essa melhora manteve-se durante a triagem de 24 semanas. O número de tratamentos antibióticos IV também reduziu nos pacientes tratados. Estudos que comprovem a eficácia e segurança em criança menores de 5 anos e em doentes com CVF < 40% do previsto estão sendo realizados.
Outras drogas que atuam no muco como gelsolin e timosina ß4, proteínas que atuam na actina, outro produto das células inflamatórias que contribui para a viscosidade do escarro, estão em estudo 77,78.
Terapias dirigidas para inflamação Infiltração neutrofílica e presença de elastase neutro- fílica ativa parecem ocorrer muito precocemente no curso da doença pulmonar e têm sido detectadas até mesmo em pacientes estáveis com doença pulmonar leve e que não apresentaram surto de exacerbação pulmonar.
Logo, a terapia antiinflamatória pode ser necessária precocemente na vida e continuada indefinidamente para limitar a destruição pulmonar. Alguns agentes têm sido utilizados com esse objetivo 77,^.
Corticosteróides São utilizados para tratar pacientes com FC, com hiperreatividade das vias aéreas “asma” ou ABPA (asper- gilose bronco pulmonar alérgica). Seu uso para tratar a inflamação pulmonar na FC tem sido controverso.
Um extenso estudo com prednisona em dias alternados (multicêntrico, duplo cego, controlado com placebo) du- rante 4 anos confirmou a alta incidência de efeitos colate- rais.
O grupo que recebeu 2mg/kg foi interrompido devido a retardo no crescimento, anormalidades da glicose e cataratas. O grupo que recebeu 1mg/kg também tinha retardo do crescimento linear que foi significante a partir de 24m de terapia, mas os pacientes também tinham melhor VEF 1 e CVF. Os investigadores sugerem uso por tempo inferior a 2 anos, 1mg/kg em dias alternados, em pacientes com doença leve a moderada, com monitoriza- ção assídua para complicações e com resposta clínica evidente com 6 meses de uso. Corticóides inalados podem ter menos riscos, mas em 4 meses de estudo duplo cego, controlado com placebo, em 26 pacientes, nenhum benefício da beclometasona na função pulmonar ou produtos inflamatórios pode ser de- monstrado 77,^. Antiinflamatórios não esteroidais Ibuprofeno em altas concentrações tem atividade espe- cífica contra neutrófilos, incluindo inibição da migração e liberação de enzimas lisossomais. Em um estudo de ibuprofeno (duplo cego, controlada com placebo), em pacientes com FC maiores de 5 anos, com doença pulmonar leve, os pacientes tratados com ibuprofeno tiveram significativo menor declínio na fun- ção pulmonar e escore radiológico de tórax, preservaram peso corpóreo ideal e tenderam a menos hospitalizações. Pacientes que completaram o estudo tinham taxa anual de declínio do percentual (%) previsto de VEF1, 59% mais baixa no grupo tratado. Esse efeito foi mais evidente no grupo mais jovem (5 a 13 anos) nos quais % VEF1 previsto foi 88% mais baixo. O uso de broncodilatadores e antibióticos foi maior no grupo placebo. Não houve diferenças significativas de efeitos adversos entre os dois grupos77,^.
Antiproteases Os níveis de anticorpos endógenos nos pulmões da FC estão aumentados, mas são ainda inadequados. O inibidor a1 - Protease (a1 - PI) é o maior inibidor endógeno de protease no alvéolo. Em teste preliminar com pacientes FC, a1 protease derivada do plasma, liberada por aerossol na dose de 1, a 3,0 mg/kg, 2 vezes/dia por 1 semana, suprimiu a elastase ativa no fluido epitelial e reverteu o efeito inibitório do fluido epitelial na lise das Pseudomonas por neutrófilos. Essa terapêutica não é disponível comercialmente em nosso meio 77,78.
Drogas moduladoras do transporte eletrolítico Algumas drogas como ATP (trisfofato de adenosina) e UTP (trifosfato de uridina) atuam na via aérea humana aumentando a concentração intracelular do cálcio e, dessa forma, ativam a condução do cloro por via alternati- va 77,^. Em acréscimo, uma diferença de potencial basal muito alta nas vias aéreas do FC, pode ser reduzida pela aplica-
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Nutrição A grande melhora na sobrevida na década de 80 coincide com a mudança de conduta em relação à dieta: passou-se a recomendar uma dieta com elevado teor de gordura no lugar de uma dieta com restrição de gorduras. Esse fato tem sido considerado como o principal fator de melhoria no prognóstico na maioria dos centros de trata- mento de FC. Apesar dessa mudança de conduta, uma grande percentagem dos pacientes não consegue se nutrir adequadamente.
Há uma clara associação entre desnutrição e deteriora- ção da função pulmonar. O índice de massa corporal, como medida do estado nutricional, correlaciona-se com a função pulmonar, sugerindo que desnutrição e função pulmonar anormal têm um impacto negativo no prognós- tico. O estado nutricional geralmente declina paralela- mente com a função pulmonar, e essa é um importante fator prognóstico^27. Uma melhor compreensão de como esses dois fatores se correlacionam e de sua influência na sobrevida pode contribuir para uma melhor abordagem desses pacientes 86.
A desnutrição pode ser conseqüência da demanda calórica aumentada, baixa ingestão de calorias e má absorção. A demanda de energia está aumentada, entre outras causas, pelo aumento do trabalho respiratório se- cundário à doença pulmonar crônica.
As deficiências de vitaminas A e E ocorrem freqüen- temente. A deficiência de vitamina K ocorre mais prova- velmente durante a infância ou em associação com doença colestática do fígado. Já a deficiência de vitamina D ocorre mais raramente.
A má absorção de gorduras, secundária à insuficiência pancreática, é a principal anormalidade com repercussões nutricionais. Manifesta-se na infância através de déficit no crescimento e esteatorréia. Apesar dessa má absorção poder ser corrigida pela reposição de enzimas pancreáti- cas, pacientes com FC perdem em torno de 15% das calorias ingeridas diariamente.
Outras duas situações, mais comuns em adolescentes e adultos jovens, interferem com o estado nutricional: dia- betes mellitus e doença colestática do fígado. O diabetes pode aumentar a perda calórica como resultado da glicosú- ria. Doença hepática com cirrose biliar focal pode exacer- bar a gravidade da desnutrição devida à secreção inade- quada de ácidos biliares.
Dessa maneira, é consensual que um adequado suporte nutricional tem uma contribuição fundamental para uma melhoria do prognóstico da FC. A deficiência nutricional entre os pacientes com FC varia desde uma depleção moderada de gordura até uma franca manifestação de sinais e sintomas de desnutrição energético protéica.
Colonização com Pseudomonas aeruginosa Alguns estudos têm procurado correlacionar a coloni- zação por P. aeruginosa e o prognóstico na FC. Cultura
positiva para P. aeruginosa é o principal fator preditivo de sobrevida dentro do período de 5 anos. HOIBY^31 relatou rápida deterioração clínica após a colonização pela P. aeruginosa. Foi relatada uma diferença de 10% na queda do VEF1 naqueles pacientes colonizados por P. aerugino- sa quando comparados com os pacientes não colonizados, em todas as idades. A colonização por P. aeruginosa aumenta o risco de mortalidade quando o VEF1 está abaixo de 40% do valor previsto.
Colonização com Burkholderia cepacea Uma outra bactéria para a qual tem sido atribuído um significado prognóstico é a Burkholderia cepacea. Essa bactéria foi descrita pela primeira vez como um patógeno oportunista na infecção pulmonar de pacientes com FC em
- Sua presença tem sido associada a um aumento na resposta humoral, a uma pior condição clínica e a uma pior sobrevida. A presença de B. cepacea foi associada com aumento da mortalidade em todos os níveis de função pulmonar, sendo que o risco foi maior para pacientes mais jovens.
Antibioticoterapia Há um aumento da suscetibilidade às infecções respi- ratórias nos pacientes com FC. Geralmente a primeira bactéria a colonizar e causar infecção das vias aéreas do fibrocístico é o Staphylococcus aureus. Gradualmente essa bactéria é substituída por colonização e infecção pela P. aeruginosa , que, uma vez presente e isolada na cultura de escarro ou aspirado brônquico, praticamente persistirá para sempre infectando as vias respiratórias. A repetição ou a manutenção dessas infecções contribuem decisiva- mente para a destruição da mucosa e posteriormente das paredes dos brônquios causando bronquiectasias. Sendo a infecção crônica por P. aeruginosa um fator importante de prognóstico, a prevenção dessa cronificação pelo uso de esquemas de antibióticos de maneira intensiva melhoraria a sobrevida. Os fatores apontados para se explicar a grande diferen- ça nas sobrevidas medianas entre três centros norte ame- ricanos foram uso intensivo de antibióticos nas exacerba- ções pulmonares, controles clínicos ambulatoriais mais freqüentes e o número de dias internados no hospital para uso dos antibióticos.
Centros de Tratamento A melhora na sobrevida observada nestas duas últimas décadas tem sido atribuída à criação de centros de trata- mento especializado em FC. A experiência adquirida nesses centros tem como objetivo principal melhorar a qualidade de vida desses pacientes. Pacientes tratados em serviços especializados têm in- fecção pulmonar menos grave e apresentam maior ganho de peso. Centros que introduziram programas coordena- dos de controle e de tratamento padronizado obtiveram um grande aumento na sobrevida de seus pacientes80,81.
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Função Pulmonar A expectativa de vida dos pacientes com FC depende da gravidade e da evolução do comprometimento pulmo- nar associado com a doença. A progressão da doença pulmonar crônica é a causa mais proeminente de morbida- de e morte em pacientes com FC.
Muitos trabalhos relatam que a desnutrição e o declínio da função pulmonar são relacionadas e dependentes, com declínio paralelo de ambos. A ocorrência de desnutrição parece estar associada com pior função pulmonar e menor sobrevida, e, ao contrário, a prevenção da desnutrição parece melhorar a função pulmonar e aumentar a sobrevi- da. As infecções pulmonares induzem à anorexia e aumen- tam o consumo de energia pelo aumento do catabolismo e do trabalho respiratório.
O fator prognóstico que tem sido preditivo de mortali- dade nesses pacientes, dentre as provas de função pulmo- nar, é o volume expiratório forçado no 1º segundo (VEF1). Esse teste avalia a obstrução de vias aéreas. É também o teste que melhor reflete a função pulmonar com a progres- são da doença pulmonar. A taxa de declínio no VEF1, assim como a CVF (capacidade vital forçada) para todos os pacientes com FC, é em torno de 2% ao ano. É evidente que essa taxa varia de acordo com a freqüência e gravidade das exacerbações pulmonares
Alguns autores não conseguiram determinar que as provas de função pulmonar fossem adequados marcadores prognósticos. Entretanto, esses autores acompanharam, por período relativamente pequeno, apenas pacientes mai- ores de 18 anos. Por outro lado, estudo mais recente, com uma metodologia adequada, demonstrou que as provas de função pulmonar são importantes marcadores prognósti- cos 27.
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