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Medicamentos estéreis
Tecnologia Farmacêutica de
Medicamentos e Cosméticos
Profa. Leda Robusti
Ausência total de formas viáveis capazes de reprodução. Microscópicas e macroscópicas. Prática inicial parenterais. Posteriormente oftálmicos e produtos de irrigação (uso cirúrgico ou pós-cirúrgico). Esterilidade absoluta 100 % do lote.
Introdução - Esterilidade
Tentativa de assegurar carga microbiana
( bioburden) nula.
Microrganismos mortos não há turbidez ou formação de colônias. Resultado para bactérias e fungos extrapolado para vírus.
Esterilidade
Limpeza: remoção de sujidades e detritos para manter em estado de asseio, reduzindo a população microbiana. Deve preceder todos os procedimentos de desinfecção e esterilização, pois reduz a carga microbiana através da remoção da matéria orgânica presente. Desinfecção: redução do número de microrganismos, pela ação de agentes químicos ou físicos. Não inclui a destruição de esporos.
Conceitos
Anti-sepsia: eliminação ou redução do número de microrganismos da pele, mucosa, tecidos, ou fluidos através de agentes químicos. Assepsia: conjunto de meios usados para impedir a penetração de microrganismos em local que não os contenha. Técnica asséptica: método pelo qual a contaminação por microrganismos é preventiva.
Conceitos
É o conjunto de operações que objetiva
destruir e/ou remover todas as formas possíveis de multiplicação e propagação: (a) microrganismos (incluindo esporos bacterianos), com capacidade de desenvolvimento durante os estágios de conservação e de utilização do produto; (b) toxinas que causam infecção ou intoxicação se consumidos ou em contato com regiões “estéreis” e irrigadas do paciente; (c) outros organismos.
Esterilização
Depende:
- Grau de aquecimento;
- Tempo de exposição;
- Presença de água (pode reduzir T). Seco: oxidação dos componentes celulares. 180 a 300 °C / tempo variável ( 2 H a 180 ou 45 ’ a 260 °C). Bacillus subtilis niger ATCC 9372. Úmido: coagulação e desnaturação de proteínas. 121 °C / 15 ’. Bacillus stearothermophillus ATCC
Baixas temperaturas.
Particulada: raios alfa, beta, prótons e
nêutrons.
Eletromagnética: raios X, gama e luz UV.
Por irradiação
Óxido de etileno gás altamente tóxico facilmente inflamável e explosivo. Cuidados: instalações da área de esterilização, do estoque dos cilindros, da integridade dos funcionários e da remoção do gás dos produtos e artigos esterilizados.
Alquilação das cadeias protéicas microbianas,
impedindo a multiplicação celular. Bacillus subtilis ATCC 9372.
Por gás
Filtração remove fisicamente os
microrganismos, sem inativá-los.
Exclusão por tamanho ou adsorção.
Não libera fibras ou material indesejável.
0 , 22 m de diâmetro.
Brevundimonas diminuta ATCC 19146.
Testes com o filtro: integridade e
incubação.
Filtração
Soluções; Suspensões; Emulsões; Pós ou liofilizados para reconstituição; Líquidos concentrados para diluição.
Requerem esterilidade
Via parenteral (^) Via ocular Soluções; Pomadas; Suspensões; Produtos para irrigação Cumprimento das BPF’s. Limpeza / desinfecção de áreas e equipamentos. Treinamento dos colaboradores.
Esterilização / validação dos métodos.
Avaliação das MP’s. Controle em processo. Salas limpas.
Obtenção de estéreis
Classificação das áreas limpas
de acordo com a produção Tecnologia das áreas limpas –
Filtros de ar
Permitir baixa concentração de partículas com 0 , 5 m além da ausência de 5 m. HEPA (alta eficiência para partículas do ar ou filtro absoluto) = eficiência mínima de 99,97%); ULPA (Filtros de ar ultra baixo particulados) = 99,99996%. Direção dos contaminantes para regiões menos críticas.
- Introdução de grande quantidade de ar a baixa velocidade na área crítica;
- Movimento unidirecional do ar antes da exaustão.
- Trocas de ar / hora. Fluxo laminar regiões confinadas. Salas convencionais zonas com fluxo turbulento e zonas mortas. Nível de contaminação grau de atividade. Elevada vazão de ar ar retorna por bocas distribuídas perto do piso. 20 trocas/hora. Layout das linhas de produção é simples. Várias áreas com mesmo sistema. Serviço freqüente de limpeza.
Fluxo de ar NÃO UNIDIRECIONAL
Fluxo de ar NÃO UNIDIRECIONAL
1=ar insuflado 2= filtro HEPA 3= luminária 4= área limpa 5= ar extraído Salas unidirecionais filtros absolutos colocados na superfície do forro. Movimentação vertical do ar até as grades do piso. Ação da gravidade, precipitação e eliminação das partículas maiores. Maior quantidade de colaboradores. Dificuldades de construção. Preço.
Fluxo de ar UNIDIRECIONAL
Fluxo de ar UNIDIRECIONAL
1= ar insuflado 2= filtro HEPA 3= caixa de pressão 4= área limpa 5= ar extraído (chão perfurado)
Fluxo de ar UNIDIRECIONAL
Fluxo vertical: as partículas geradas por pessoas ou objetos percorrem uma distância menor antes da saída sendo portanto retiradas mais rápido. Fluxo horizontal: a distância é maior, existindo diferença no nível de contaminação á medida que o ar é insuflado se afasta dos filtros absolutos até a outra extremidade da saída.
Monitoração do ambiente
Realizado com contador de partículas óptico. Processo de conversão luminosa em energia elétrica proporcional ao número e tamanho de partículas interceptadas pelo feixe de luz. Detecção, contagem e determinação do diâmetro a partir da intensidade da luz, refletida. Vazão de ar = 1 pé^3 /minuto que corresponde a 28 , 3 L/minutos.
Monitoração do ambiente
Monitoração Microbiológica Amostragem Passiva
- Exposição de Placas ( Settling Plates) Amostragem Ativa
- Impactação Direta
- Impactação Centrífuga
Produtos estéreis – 3 categorias
Primeira: quando o produto é envasado e fechado em seu recipiente primário e em seguida esterilizado. Segunda: quando o produto é esterilizado através de filtração e envasado em recipientes previamente esterilizados. Terceira: quando o produto não pode ser esterilizado por filtração ou outro processo final e tenha que ser produzido a partir de matérias- primas estéreis e envasado de forma asséptica em recipientes previamente esterilizados.
RDC 210 - Produtos estéreis
“A produção de estéreis deve ser feita em áreas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita através de câmaras de passagem. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza apropriados e devem conter sistema de ventilação que utilize filtros de eficiência comprovada. As diversas operações envolvidas no preparo de materiais, na produção, no envase e na esterilização devem ser realizadas em áreas separadas dentro da área limpa”.
Instalações – sanitização Aspecto particularmente importante. Essas áreas devem ser sanitizadas freqüentemente, de acordo com um programa específico aprovado pela Garantia da Qualidade.
RDC 210 - Produtos estéreis
Instalações – sanitização Quando forem utilizados desinfetantes, deve ser empregado mais de um tipo, realizando trocas freqüentes. Estes devem ser monitorados, de forma a comprovar que não está havendo desenvolvimento de microrganismos resistentes.
RDC 210 - Produtos estéreis
Instalações – sanitização e controle ambiental As condições das áreas limpas devem ser monitoradas a intervalos pré- estabelecidos durante as operações de produção, através da contagem de partículas viáveis no ar e nas superfícies (microbiológico). A qualidade do ar em relação ao número de partículas também deve ser regularmente avaliada.
RDC 210 - Produtos estéreis
Instalações – controle de tráfego A excelência do controle ambiental seria fácil de atingir se não fosse a necessidade do pessoal e dos materiais se moverem de uma área para a outra. Deste modo, uma disposição cuidadosamente planejada para minimizar o tráfego, particularmente para dentro e para fora de áreas assépticas, é essencial.
RDC 210 - Produtos estéreis
Instalações – pessoal É fundamental que o mínimo de pessoal necessário permaneça nas áreas limpas. Se possível, as inspeções e os controles devem ser realizados, do lado de fora dessas áreas. Todos os empregados devem estar com boa saúde e devem ser sujeitos a exames físicos periódicos.
RDC 210 - Produtos estéreis
Instalações – pessoal As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para dentro das áreas limpas. Relógios de pulso e as jóias não devem ser usados nas áreas limpas, bem como, produtos cosméticos.
RDC 210 - Produtos estéreis
Instalações – pessoal As roupas utilizadas devem ser apropriadas à classificação da área limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado:
RDC 210 - Produtos estéreis
Grau D O cabelo e barba devem ser cortados. Devem ser usadas vestimentas protetoras e sapatos próprios para a área ou protetores de calçados. Medidas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminação proveniente das áreas externas. Grau C O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas apropriadas, amarradas no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além disso, devem ser usados sapatos próprios para a área ou protetores de calçados. Grau A/B Deve ser usado capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba, a borda inferior do mesmo deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser usada máscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas, sem talco, além de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas para dentro das botas, assim como, as mangas colocadas para dentro das luvas. As roupa protetora não deve soltar nenhuma fibra ou partícula e deve reter as partículas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando. Instalações – pessoal
RDC 210 - Produtos estéreis
Produtos com esterilização final: Em geral, as soluções devem ser preparadas em áreas de grau C. Posteriormente, ocorre a filtração e esterilização imediata. As soluções podem tb ser preparadas em ambientes de grau D. Porém, devem ser utilizados recipientes fechados (minimizar a contaminação). RDC 210 – Fabricação de produtos estéreis Produtos com esterilização final: As soluções parenterais devem ser envasadas sob fluxo laminar de ar (grau A), instalado em área de grau C. Outros produtos estéreis, como pomadas, emulsões, suspensões devem ser preparados e envasados em ambiente de grau C, antes da esterilização final. RDC 210 – Fabricação de produtos estéreis Produtos esterilizados por filtração: O manuseio das m.p. e preparo de soluções devem ser feitos em áreas de grau C ou grau D (desde que tomadas as medidas citadas anteriormente). Após a filtração estéril, o produto deve ser manuseado em área de grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente. RDC 210 – Fabricação de produtos estéreis Produtos estéreis preparados a partir de m.p. estéreis sob condições assépticas: O manuseio e o processamento de m.p. devem ser feitos em áreas com grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente.
RDC 210 – Fabricação de produtos estéreis
Esterilização por calor seco Geralmente empregada para materiais que não são esterilizados com eficiência por calor úmido: *óleos fixos, glicerina, vaselina, vaselina líquida e parafina; *pós estáveis ao calor: óxido de zinco. Esterilização de objetos: ** vidro. Esterilização por filtração Implica na remoção física de microrganismos por adsorção no meio filtrante ou por mecanismo de tamisação. É usada para esterilizar soluções sensíveis ao calor. As preparações esterilizadas por esse método devem ser validadas e monitoradas, rigorosamente. Esterilização por filtração Filtros: várias especificações de tamanho de poros. Filtros Millipore: são membranas finas de plástico de ésteres de celulose com milhões de poros por polegada quadrada. Exibem características para efetuar filtração de quase todo líquido ou sistema gasoso. O tamanho do filtro e do suporte deve ser escolhido de acordo com o volume de líquido a ser esterilizado. Esterilização por filtração *Os poros devem apresentar tamanho uniforme e ocupar cerca de 80% do volume da membrana filtrante (20% restantes – filtro sólido). Tamanhos de poros disponíveis: 14-0,025m. *Analogia de tamanhos de partículas: *partícula visível a olho nu: ~ 40m; *menor bactéria: 0,2m; *vírus: ~ 0,025m Esterilização por filtração Outros fatores importantes para remoção dos microrganismos: *Carga elétrica do filtro e do microorganismo; *Temperatura, pressão ou vácuo aplicados ao sistema. Esterilização por filtração Filtro Durapore® 0,22m (hidrofílicos):
- Filtros esterilizadores de fluoreto de polivinilideno (PVDF)
- Rede carregada positivamente
- Remoção de endotoxinas (carregadas negativamente) de sistema aquosos. Fonte: www.millipore.com
Esterilização por filtração Filtro Milidisk®: *Poros de 0,1m, 0,22m (membrana hidrofílica e hidrofóbica) 0,45m e O,55m; *Remoção de microrganismos e partículas de líquidos e gases. Fonte: www.millipore.com Esterilização por filtração Vantagens: Rapidez na filtração de pequenas quantidades de solução; Habilidade para esterilizar materiais termolábeis; Equipamento relativamente barato; Remoção completa de microrganismos vivos e mortos. Esterilização por filtração Desvantagens: Possibilidade de falha na construção do filtro; Filtração de grandes volumes de líquidos exige mais tempo do que a esterilização a vapor.
Esterilização por gás
Materiais sensíveis ao calor e à umidade podem ser esterilizados por exposição ao óxido de etileno ou gás de óxido de propileno. *Estes gases são inflamáveis quando em contato com o ar; *Empregados com segurança diluídos com gás inerte (CO 2 e hidrocarboneto fluorado) – disponíveis comercialmente; Realizado em esterilizadores a óxido de etileno. Acredita-se que interfira no metabolismo das bactérias.
Esterilização por gás:
Esterilizador a óxido de etileno Esterilização por gás
Este método exige maiores precauções: tempo, temperatura, concentração de gás e umidade não são quantificadas claramente, como na esterilização a vapor e calor seco. Tempo pode ser reduzido e a esterilização aumentada com o aumento da umidade relativa do sistema (~60%) e a temperatura de exposição (~50-60ºC). Tempo estimado: de 4 a 16h de exposição.
Produção:
Máquina de envase para sólidos Ref.: LACHMAN, L. et al. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica, v.2, 2001.
Produção:
Máquina de envase para sólidos Ref.: LACHMAN, L. et al. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica, v.2, 2001.
Produção:
Selagem de ampolas por fusão Ref.: LACHMAN, L. et al. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica, v.2, 2001.
Produção:
Máquina de envase e selagem para sólidos Ref.: LACHMAN, L. et al. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica, v.2, 2001.
