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Introducción
La farmacocinética es el paso de los fármacos a través de membranas. Estudia los diversos pasos (ADME):
• A bsorción.
• D istribución.
• Existen uniones a proteínas plasmáticas y barreras biológicas especiales.
• M etabolismo.
• E xcreción.
Estos cuatro procesos, ADME, son los que determinan la concentración de fármaco en el tejido diana. Estos procesos suceden a la vez en un periodo de tiempo.
En otras palabras la farmacocinética estudia lo que hace el organismo con el fármaco, es decir, lo que le pasa al fármaco en el interior del organismo.
Algunos fármacos son eliminados por la vía respiratoria, como el alcohol.
La aproximación cuantitativa es un parámetro matemático que relaciona el régimen de dosificación y las concentraciones plasmáticas de fármaco en sangre.
Proceso ADME
Primero de todo se administra el fármaco. En caso de ser vía oral, el fármaco será absorbido, es decir, pasara al torrente sanguíneo (circulación general) a través del duodeno. Una parte del fármaco libre interactuará con las proteínas del plasma, de manera que, una parte se quedará como fármaco unido con las proteínas. Solo la fracción libre ( fármaco libre ) será capaz de ser distribuida, es decir, el fármaco pasará de la circulación general a los otros tejidos del organismo.
Una parte del fármaco libre que pasa a los tejidos se dirigirá a la biofase, que es lugar donde tendrá que actuar ( órgano diana ), la otra parte se distribuirá por todo el organismo. Por este motivo existen los efectos adversos y también, puede producir un depósito tisular , que es un cumulo de fármaco en un sitio concreto del organismo. En la biofase también se pueden formar depósitos tisulares.
El fármaco libre podrá ser excretado y metabolizado. Los metabolitos, que son los residuos del metabolismo, serán excretados, también.
Traslado de fármacos
El traslado de fármacos puede ser de larga distancia, es decir, por el torrente sanguíneo, o de corta distancia, es decir, difusión a través de membranas y espacios intercelulares.
Para que el fármaco pueda travesar del torrente sanguíneo a las membranas es necesario un endotelio vascular , es un tipo de epitelio simple que se encuentran tapizando el interior de los vasos sanguíneos y que, en los capilares, constituye por sí solo la pared de estos vasos. Esto permite la difusión de las moléculas. El endotelio vascular es complejo y de características variables.
• El SNC i la placenta tienen uniones muy estrechas de manera que dificultan la llegada de los
fármacos, por lo tanto, tendrán más dificultad de acción.
• Los riñones y el hígado tienen uniones más laxas que permiten, de manera más fácil, el paso de
las moléculas de los fármacos. Esto es debido a que son órganos de destoxificación y de eliminación de sustancias de rechazo.
Como más lipófilo sea el fármaco más facilidad tendrá para travesar el endotelio vascular.
Como más local sea el fármaco menos efectos secundarios tendrá porque habrá menos interacciones, ya que no, habrá tanta distribución por el resto del organismo.
Con las analíticas se mira de forma indirecta la cantidad de medicamento que hay en sangre, ya que, una analítica es algo sistemático, y no especifico del sitio donde está haciendo la acción el fármaco.
En la administración intravenosa, debido a que se inyecta directamente en sangre el fármaco, no hay proceso de absorción.
La membrana celular está hecha, básicamente, de lípidos, pero también hay proteínas. El 90% son lípidos que son de naturaleza hidrófoba y tienen función estructural. El 10% son proteínas que pueden ser funcionales, de canal o transportadoras. El paso de los fármacos se hace a través de estas membranas ya que son moléculas pequeñas. La difusión puede ser:
• Difusión pasiva a través de lípidos.
• Difusión a través de proteínas de canal (poros).
• Difusión facilitada por proteínas transportadoras.
• Transporte activo.
• Es la única difusión que gasta ATP.
J. Rico – Farmacología 3 y 4. Ciclo de los fármacos en el
organismo
• Eliminación presistémica.
• Por todas las vías de administración, a excepción de la parenteral intravenosa, puede
haber una absorción incompleta por eliminación presistémica, al ser destruido o eliminado parte del fármaco antes de llegar a la circulación sistémica.
• Cuando se administra un fármaco por vía oral puede ser eliminado al interactuar con
otro fármaco que le impida su absorción.
• Existe la posibilidad de eliminación debido al degradado por el pH del estómago, o que
la acción de las enzimas digestivas de la luz intestinal lo degraden antes de que se produzca la absorción, o bien puede ser eliminado por el metabolismo pulmonar antes de alcanzar la circulación sanguínea.
Debido a que el hígado tiene la función de destoxificación, puede ser que el fármaco no llegue al órgano diana porque al pasar por el hígado, este lo elimina.
Existen ciertos factores de los que depende la absorción:
• Fisiológicos.
• Presencia o ausencia de alimentos.
• Carácter graso de los alimentos.
• Fisiopatológicos.
• Presencia de vómitos y/o diarrea.
• Iatrogénicos.
• Interacciones con otros fármacos que pueden condicionar el proceso de absorción.
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organismo
Distribución
La distribución es el paso del fármaco desde la sangre hasta los tejidos, órganos y fluidos del organismo. Viene dada por la capacidad que tenga el fármaco de pasar del plasma a otros lugares. Es un proceso dinámico.
Los fármacos que están unidos a las proteínas, y que, por lo tanto, no se pueden distribuir, pueden desunirse ya que es un proceso dinámico.
Una vez el fármaco se absorbe o pasa por vía parenteral, puede ser distribuido por los líquidos intersticial y celular. Los órganos más vascularizados (corazón, hígado, riñones, encéfalo) reciben gran parte del fármaco en los primeros minutos tras la absorción. La llegada del fármaco a los músculos, la piel y la grasa es más lenta, por lo que necesita el transcurso de minutos u horas para alcanzar el equilibrio en los tejidos.
Hay factores que afectan o modifican la distribución :
• Las características fisicoquímicas del fármaco.
• La unión a proteínas del plasma y tejidos.
• La distribución también se puede resentir por la unión del fármaco a proteínas
plasmáticas, en particular la albúmina, en el caso de los fármacos ácidos y la glucoproteína α1-ácida en los medicamentos básicos
• El flujo sanguíneo.
• La velocidad de acceso a los órganos depende de su grado de irrigación
A igual liposolubilidad, la velocidad variará:
■ Órganos muy irrigados: cerebro, corazón, hígado y riñones.
■ Órganos menos irrigados: musculo.
■ Órganos poco irrigados: tejido adiposo.
• Barreras naturales.
• Velocidad de distribución.
• La difusión en el compartimento intersticial es rápida, debido a la permeabilidad de las
membranas capilar y endotelial. Excepto en el encéfalo.
• Liposolubilidad.
• Los fármacos no liposolubles penetran poco por las membranas y presentan carencias
en su distribución y, como consecuencia, llegan en poco volumen a sus zonas de acción.
• pH.
• Barreres naturals
El litio se une un 0% a proteínas al contrario que el diazepam que se uno un 99%. Independiente de la cantidad que quede en el organismo, la unión siempre se mantendrá constante.
Existen barreras biológicas especiales que afectan a la distribución del fármaco:
• Barrera hematoencefálica.
• Principalmente en el hígado. Esto es gracias al sistema porta ya que, para evitar la entrada de
sustancias tóxicas al torrente sanguíneo, el hígado a través de la vena porta que proviene del intestino, hace una destoxificación y posteriormente, envía la sangre al resto de organismo.
• Riñones.
• Tracto gastrointestinal.
• Piel.
• Pulmones.
• La mayoría de tejidos ya que prácticamente todas las células tienen alguna enzima capaz de
realizar la biotransformación de los fármacos.
Existen diferentes tipos de reacciones en el proceso del metabolismo de los fármacos:
• Fase I: funcionalización.
• Consiste en la funcionalización de la molécula, formándose una molécula más polar,
que se puede eliminar, o en su preparación para la fase II.
• Se cambia una parte de la molécula para incrementar la polaridad y, así, facilitar la
eliminación a través de la orina.
• Incremento en polaridad.
■ Sustancia activa inactiva.
■ Sustancia activa activa.
■ Sustancia inactiva activa.
• Tipos de reacciones fase I:
■ Oxidación (ceder e-).
• Son las más habituales.
■ Reducción (aceptar e-^ ).
■ Hidrolisis (rotura de los enlaces de una molécula).
• Pueden ser reacciones espontáneas o mediadas por las hidrolasas que
se encuentran distribuidas por plasma y tejidos.
• Rompen los enlaces de los fármacos. Estas reacciones son rápidas y
llevan a la inactivación de los compuestos poco tiempo después de la administración.
• Etanol.
• Fase II: reacciones de biosíntesis.
• El fármaco o el producto derivado de la fase I se une con otro compuesto. Al unirse,
como las moléculas añadidas son polares, se aumenta la polaridad.
• Es la formación de un enlace covalente entre el fármaco y un compuesto endógeno.
• Al añadir otro compuesto se genera una nueva molécula.
• Tienen la finalidad disminuir la liposolubilidad y, por lo tanto, aumentar la polaridad, e
inactivar el fármaco.
• Tipos de reacciones fase II:
■ Glucuronidación.
• Añadir una molécula de ácido glucuronico para aumentar bastante la
polaridad.
■ Acetilación.
• Incorporar un grupo acetil.
■ Conjugación con sulfatos.
Reacción de fase I.
Las más frecuentes son las oxidaciones catalizadas por un sistema enzimático complejo conocido como sistema de monooxigenasas de función mixta, cuyo sistema enzimático más importante es el sistema del citocromo P-450 (CYP).
Una gran familia de enzimas son las encargadas de las oxidaciones, es decir, son un conjunto de gran variedad de enzimas. Los citocromos P-450 (CYP) son el conjunto de enzimas que catalizan estas reacciones.
Los citocromos P-450 (CYP) son un grupo de proteínas que forman una superfamilia de enzimas relacionadas pero diferentes. Se nombran por su familia de genes, su subfamilia y su isoenzima, estos tres apartados son los que los diferencian los unos de los otros.
La parte isoenzima que es la forma individual presenta polimorfismos genéricos (variaciones) entre los humanos. De manera que la eficacia de los fármacos no será la misma entre personas.
• Es diferente entre las personas asiáticas y las africanas.
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organismo
• Desanimación oxidativa se caracteriza por la ruptura de un grupo amino.
• Entre otras.
También hay reacciones no controladas por CYP como la que se produce con el alcohol y/o el aldehído deshidrogenasas (enzimas que catalizan alcoholes de cadena simple).
• Cuando el etanol se oxida se produce un aldehído que será transformado en ácido acético
(vinagre) pero entre medio, se produce el ácido aldehído que es el responsable del malestar después de beber porque es toxico para el cerebro. Esto es así porque debido a que la transformación final a ácido acético es lenta, de manera que los ácidos aldehídos se acumulan y al ser tóxicos, provoca el malestar.
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Reacción de fase II
Es la conjugación de los fármacos con otras moléculas: sulfato, Glucurónido y Acetilo.
Un ejemplo es la morfina.
• Sin presentar reacciones en fase I, experimenta una reacción de fase II. De manera de que de
morfina se pasa a morfina-6-glucuronico, es decir, se le añade un glucuronico para intentar eliminar la morfina (hacerla polar). Aunque el glucuronico es polar, la molécula de morfina-6- glucuronico sigue teniendo efecto analgésico, pero ya es posible eliminarla por la orina.
Biotransformación
La biotransformación es el proceso mediante el cual un organismo vivo modifica una sustancia química transformándola en otra diferente.
• Biotransformación del diazepam.
El fármaco original sufre una reacción de fase I, una desmetilación, es decir, una eliminación de un grupo metilo (-CH 3 ). Esto produce una pequeña modificación, pero el fármaco sigue teniendo producto activo.
• Finalmente se produce una reacción de fase II donde se añade un ácido glucuronico que
hace que el fármaco se inactive.
• Todos los productos generados se van eliminado poco a poco. En caso de hacer un
análisis de orina, se podría encontrar los cuatro tipos de moléculas. Como menos polar será más difícil de excretar y, por lo tanto, en la orina, se encontrará en menos cantidad la molécula de diazepam que la de glucurónido de oxazepam.
• Se usa para la detección de drogas de abuso, metales y tóxicos en el tejido.
• Sobre todo, se usa en medicina forense.
• Detección de cocaína, cannabis, heroína...
• Pulmones.
IPA!
• ¿Qué es la farmacocinética? estudio de cómo llega el fármaco al órgano diana, es decir, como
traspasa las membranas hasta el órgano.
• El SNC i la placenta tienen uniones muy estrechas de manera que dificultan la llegada de los
fármacos.
• En la administración intravenosa, debido a que se inyecta directamente en sangre el fármaco, no
hay proceso de absorción.
• ¿Qué forma del fármaco se podrá distribuir, la que está unida o la que esta libre? La que está
libre.
• La molécula ionizada no traviesa la membrana.
• De más velocidad de absorción a menos.
• Disolución suspensión cápsulas comprimidos formas de liberación modificadas.
• Consecuencias de la biotransformación:
• Fármaco activo metabolito inactivo.
• Fármaco activo metabolito activo.
• Fármaco activo metabolito tóxico.
• Fármaco inactivo (profármaco) fármaco activo.
• El único CYP que no puede ser inducido es el CYP2D6 y, además, es muy importante en la
degradación de los fármacos.
• El CYP2D6 i el CYP3A degradan la mayoría de los fármacos.
• Factores que modifican la biotransformación:
• Polimorfismo genético
• Patológicos
• Farmacológicos
Apuntes de interés
• El esmalte negro de los dientes es debido a cúmulos tisulares por culpa del ATB, ya que el
fármaco hace una unión irreversible debido a que se forman enlaces covalentes.
• Si un fármaco tiene un grado alto de unión y se administra con otro que también tiene un alto
grado, el segundo provoca que el primero tenga más fármaco libre, y por lo tanto, hay más riesgo de padecer una intoxicación.
J. Rico – Farmacología 3 y 4. Ciclo de los fármacos en el
organismo
